VOLYM 29, NUMMER 4 • DECEMBER 2025.
2025 Rörelse störningar Årets recensionsartikel
Utforskning av neurodegenerativa sjukdomar med hjälp av långtidssekvensering och optisk genomkartläggningsteknik
Vi är mycket glada över att ha blivit utsedda till "Årets recensionsartikel 2025" av Rörelse störningar tidskrift. Efter att ha skickats till Rörelse störningar en artikel som beskriver två syskon med en fenotyp kompatibel med PRKN-associerad Parkinsons sjukdom (PD) löst genom long-read-sekvensering (LRS), bad chefredaktören oss vänligen att skriva en recension med fokus på nya tekniker för en icke-genetikerpublik.
Vi ansåg att denna översikt kom lägligt av två skäl. För det första använde fler människor LRS i samband med neurodegenerativa sjukdomar, och en växande mängd bevis från litteraturen bevisade dess förmåga att lösa fall som inte kan förklaras med hjälp av short-read-sekvensering av hela exomet eller hela genomet. För det andra publicerades den senaste översikten 2021 av Su et al. i Neurology, därför verkade en uppdatering nödvändig. Vi var glada att ta emot texten och syftade till att erbjuda ett brett perspektiv på de senaste framstegen inom både LRS och optisk genommappning (OGM), samt deras begränsningar, utmaningar och möjligheter för framtiden.
Det finns tre huvudtyper av genetiska variationer som påverkar mänskliga egenskaper: små varianter (varianter som inkluderar färre än 50 baspar, även kallade enstaka nukleotidvarianter och insertioner/deletioner), korta tandemupprepningar (även kända som upprepade expansioner, RE) och strukturella varianter (SV, deletioner, insertioner, duplikationer, inversioner, translokationer). Många sannolika monogena sjukdomar saknar fortfarande korrekt molekylär diagnos, främst för att konventionella sekvenseringsmetoder inte är effektiva för att detektera SV och RE, vilka båda är kausala i många neurogenetiska sjukdomar. Därför syftar flera initiativ till att använda LRS och/eller OGM för att dechiffrera de genetiska grunderna för neurodegenerativa sjukdomar. Vi gav flera omfattande exempel i översikten för att ge läsaren en förståelse för vad LRS och OGM har uppnått. Vi diskuterar hur LRS gjorde det möjligt för oss att avslöja varianter som inte kallas genom kortläsningssekvensering vid kända neurodegenerativa sjukdomar (t.ex. PRKN, SPG4) och upptäcka nya kausala gener (t.ex. neuronal intranukleär inklusionssjukdom och NOTCH2NLC 5'UTR-expansion, spinocerebellär ataxi typ 4 och ZFHX3). Vi illustrerar också LRS förmåga att karakterisera storleken och motivet hos upprepningar, vilket påverkar debutålder, penetrans, nedärvning och kliniska fenotyper (CANVAS och RFC1, FXTAS och FMR1, SCA27B och FGF14). Vi beskriver också möjligheten att fasa varianter med hjälp av LRS och skilja varianter i gener från de i deras pseudogen (GBA1, SORD2), samt möjligheten att identifiera nya transkript. Vi betonar också för- och nackdelarna med optisk genomkartläggning vid identifiering av SV och RE. Även om dessa tekniker mestadels används i forskningssammanhang för närvarande, förväntar vi oss en bredare implementering i kliniska laboratorier i framtiden. Vi hoppas att denna översikt är till hjälp för yrkesverksamma att förstå deras användbarhet och begränsningar och att använda dem klokt, antingen i samband med diagnos eller forskning!
Lyssna på en podcastintervju om den här artikeln:
Lyssna nu
Läs mer Flytta med: