Apati vid Parkinsons sjukdom

Datum: april 2019
Förberedd av SIC-medlem: Jau-Shin Lou, läkare, doktor, MBA
författare: Javier Pagonabarraga, MD, PhD; Tanya Harlow, MD; Jau-Shin Lou, MD, PhD, MBA
Redaktör: Stella M. Papa, läkare

Apati är ett vanligt icke-motoriskt symptom vid Parkinsons sjukdom (PS), men är ofta underuppmärkt. Apati definieras som en brist på motivation som kännetecknas av minskat känslomässigt uttryck och minskat målinriktat beteende. Förekomsten av apati skiljer sig kraftigt mellan studier, troligen på grund av olika populationsegenskaper och de instrument som används för att bedöma apati. Apati har negativa konsekvenser för patienters livskvalitet och det långsiktiga resultatet. Dessutom bidrar apati avsevärt till vårdgivarbördan. Därför är igenkänning och förståelse av apati avgörande för behandling och vård av patienter med PD. I den här blogginlägget har vi bjudit in Dr. Javier Pagonabarraga och Dr. Tanya Harlow för att diskutera viktiga kliniska aspekter av presentation och behandling av apati vid PD.

Vad är sambandet mellan apati och depression vid Parkinsons sjukdom?

Dr. Pagonabarraga

Det utökade limbiska systemet, inklusive hippocampus och parahippocampus, och de exekutiva områdena i den laterala prefrontala cortex, hjälper till att lagra och manipulera upplevda känslor, vilket genererar mer komplexa känslor och humörtillstånd som påverkar nya inkommande stimuli och upplevelser. Genom olika regioner i den främre cingulära cortexen (ACC) överförs det konstanta flödet av tidigare och inkommande information inom amygdala och ventrala striatum (nucleus accumbens och anteromediala striatala territorier) till den mediala och laterala prefrontala cortex, och slutligen till motoriska förberedande områden (SMA, PMC). Med tanke på alla dessa invecklade komplexa funktionella kretsar kan apati, definierad som ett tillstånd av minskat målinriktat beteende, vara en konsekvens av antingen exekutiv dysfunktion, depressivt humörtillstånd eller belöningsbristsyndrom.

Hos patienter med depression har känslor av sorg, hopplöshet eller ökad förekomst av negativa grubblerier, negativa automatiska tankar eller återkommande negativa känslor kopplats direkt till ökad aktivitet i det subgenuella ACC (sgACC) och minskad aktivitet i laterala prefrontala regioner. Hos dessa patienter är den frekventa samtidigheten av apatiska beteenden mer associerad med minskad aktivitet i mediala prefrontala regioner och minskad excitabilitet i nucleus accumbens (NAcc) och andra regioner i det limbiska systemet. Denna funktionella dissociation är mycket mer tydlig vid vissa neurodegenerativa sjukdomar såsom Parkinsons sjukdom (PD), progressiv supranukleär pares (PSP), Huntingtons sjukdom (HD) eller frontotemporal demens (FTD). När symtom relaterade till sorg och hopplöshet utforskas tillsammans med symtom på minskad motivation eller belöningsinducerad upplevelse är det möjligt att diagnostisera patienter med depression och associerade apatiska symtom, eller patienter med isolerad apati och inga depressiva känslor eller tankar.

Isolerad apati utan depression är vanligt vid Parkinsons sjukdom, och det är den vanligaste affektiva störningen hos patienter med PSP, HD och FTD. Den kliniska differentieringen mellan dessa två nosologiska enheter är avgörande eftersom potentiella behandlingar skiljer sig åt. Medan serotonin- och/eller noradrenalinåterupptagshämmare förbättrar depression, är de inte effektiva hos patienter med isolerad apati, och selektiva serotoninåterupptagshämmare kan till och med förvärra den. Omvänt kan isolerad apati (eller till och med apatiska symtom hos patienter med depression) förbättras med psykostimulantia som metylfenidat eller dopaminagonister, även om formella studier behövs för att mäta den kliniska effekten av dessa läkemedel hos patienter med neurodegenerativa sjukdomar.

Hur skiljer man apati från depression vid Parkinsons sjukdom?

Dr. Pagonabarraga

Differentieringen av apati från depression baseras huvudsakligen på en välstrukturerad klinisk intervju. Diagnosen depression baseras på förekomsten av kognitiva och emotionella symtom på depression, medan diagnosen apati (associerad med eller oberoende av depression) baseras på förekomsten av minskade aktiviteter, intressen och känslor. Medan de emotionella symtomen på depression kännetecknas av förstärkning av negativa tankar, övertygelser och känslor, hänvisar apati till ett tillstånd av minskade självgenererade aktiviteter som en följd av minskade givande upplevelser, vilket verbalt förklaras som en spontan minskning av intressen. Det är anmärkningsvärt att medan patienter med depression kan förklara sorg som källan till sin inaktivitet, kan apatiska patienter inte längre förstå vad som är ursprunget till den progressiva utvecklingen av minskat intresse för världen omkring dem.

Apatiska symtom att beakta i den kliniska intervjun inkluderar minskad initiativförmåga, minskat deltagande i externa aktiviteter (såvida de inte engageras av en annan person), förlust av intresse för sociala händelser eller vardagliga aktiviteter, minskat intresse för att påbörja nya aktiviteter, emotionell likgiltighet, minskad emotionell reaktivitet, mindre tillgivenhet än vanligt eller brist på omsorg om andras känslor eller intressen. De emotionella och kognitiva symtomen på depression inkluderar en ökning eller förstärkning av sorg, skuldkänslor, återkommande (och till och med ofrivilligt intrång av) negativa tankar och/eller känslor, hjälplöshet, hopplöshet, pessimism, självkritik, ångest och till och med självmordstankar. Om patienten uppvisar apatiska symtom men depressiva symtom saknas kan diagnosen isolerad apati (associerad med belöningsbristsyndrom) ställas.

Ett mer praktiskt tillvägagångssätt är att använda validerade skalor för depression eller apati. Inom området neurodegenerativa sjukdomar har det varit användbart att välja skalor där antalet punkter som bedömer somatiska symtom är mindre viktigt. Starkstein Apathy Scale (SAS) och Lille Apathy Rating Scale (LARS) är användbara för både screening och bedömning av apatins svårighetsgrad vid neurologiska sjukdomar. Depression kan screenas och mätas noggrant med Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, Geriatric Depression Scale och Hospital Anxiety and Depression Scale, även om andra skalor, såsom Hamilton Depression Scale och Beck Depression Inventory, också har validerats för olika neurologiska sjukdomar.

Referensprojekt

Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Antonio P Strafella AP, Krack P. Apati vid Parkinsons sjukdom: kliniska egenskaper, neurala substrat, diagnos och behandling. Lancet Neurol 2015;14:518–31.

Starkstein SE, Brockman S. Den neuroavbildande grunden för apati: Empiriska fynd och konceptuella utmaningar. Neuropsychologia. 2018;118:48-53.

Dujardin K, Sockeel P, Devos D, Delliaux M, Krystkowiak P, Destée A, Defebvre L. Egenskaper för apati vid Parkinsons sjukdom. Mov Disord. 2007;22(6):778-84.

Påverkar apati kognitiv funktion vid Parkinsons sjukdom?

Dr. Lou

Det är utmanande att studera den oberoende effekten av apati på kognitiv funktion eftersom apati ofta samexisterar med kognitiv dysfunktion (såsom demens) och depression. Apati är vanligare hos Parkinsons sjukdomspatienter med depression eller kognitiv funktionsnedsättning. För Parkinsons sjukdomspopulationen i allmänhet förekommer apati hos cirka 40 % av patienterna. Apati förekommer dock endast hos cirka 22 % av patienterna som inte har samtidig depression eller kognitiv funktionsnedsättning. Apati är associerad med lägre MMSE-poäng (den Brok et al., 2015).

En metaanalytisk studie (D'Iorio et al, 2018) visade att det fanns ett starkt samband mellan "ren apati" (PD-patienter med apati men utan depression eller demens) och kognitiva dysfunktioner, särskilt minnesbrister och exekutiva funktioner. För att minimera de störande effekterna av depression eller demens på kognitiv status använde denna metaanalys endast åtta studier som exkluderade PD-patienter med depression eller demens. Studien undersökte de kognitiva korrelaten till ren apati, vilka inkluderade följande utfall: global kognitiv funktion, minne, exekutiva funktioner, bearbetningshastighet/uppmärksamhet/arbetsminne, visuospatiala förmågor och språk. Resultaten visade ett starkt samband mellan "ren apati" och kognitiv dysfunktion, särskilt avseende minnesbrist och exekutiva funktioner, vilka är relaterade till förändrade prefronto-subkortikala kretsar. Tyvärr tog författarna inte upp om PD-patienter med mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) inkluderades i de åtta studier som användes i metaanalysen.

Apati i sig, utan närvaro av MCI, påverkar inte kognitiv prestation. Costa et al. (2018) visade att i en PD-grupp utan MCI påverkade inte svårighetsgraden av apatin den kognitiva prestationen. Däremot korrelerade AES-poängen (Apathy Evaluation Scale) i en PD-grupp med MCI med poängen på exekutiva tester, särskilt i relation till planering och abstrakt resonemang. Dessa fynd tyder på att det finns ett specifikt samband mellan apatins svårighetsgrad och minskad effektivitet i de exekutiva funktionen hos individer med PD och MCI. Författarna tog inte upp om studiedeltagarna hade samtidig depression.

Referensprojekt

D'Iorio A, Maggi G, Vitale C, Trojano L, Santangelo G. ”Ren apati” och kognitiva dysfunktioner vid Parkinsons sjukdom: En metaanalytisk studie. Neurosci Biobehav Rev. 2018;94:1-10.

den Brok MG, van Dalen JW, van Gool WA, Moll van Charante EP, de Bie RM, Richard E. Apathy in Parkinsons disease: A systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2015;30(6):759-69.

Costa A, Peppe A, Zabberoni S et al. Apati hos individer med Parkinsons sjukdom i samband med mild kognitiv funktionsnedsättning. En neuropsykologisk undersökning. Neuropsychologia 2018; 118: 4–11.

Hur kan vi behandla apati?

Dr. Harlow

För närvarande finns det inga godkända behandlingar för apati. Apati har traditionellt varit mycket svårbehandlat hos patienter med Parkinsons sjukdom (PS). Apati var dock en av de fyra viktigaste bestämningsfaktorerna för hälsorelaterad livskvalitet i en nyligen genomförd studie av Skorvanek et al. Det har också visat sig att det orsakar större försämring av patientens förmåga att utföra dagliga aktiviteter och större vårdbörda (se Leiknes et al., 2010, och Leroi et al., 2012). Detta indikerar att behandling för apati kan leda till förbättrad livskvalitet för både patienten och vårdgivaren.

Randomiserade kliniska studier (RCT) visar att dopaminerga medel och kolinesterashämmare kan förbättra apati vid Parkinsons sjukdom. I flera RCT-studier förbättrade dopaminagonisten rotigotin apati, piribedil, en D2- och D3-receptoragonist, förbättrade apatin som utvecklades efter djup hjärnstimulering, och metylfenidat, en dopamin- och noradrenalinåterupptagshämmare, förbättrade även apati. Rivastigmin, en acetylkolinesterashämmare, som också testades i RCT-studier förbättrade apati vid Parkinsons sjukdom (Liu et al., 2019). 

Behandling av patienter med apati och samexisterande depression kräver särskild hänsyn. Apati kan vara associerad med depression, och behandling av det associerade tillståndet kan ibland bidra till att förbättra apatin. Det finns vissa bevis som tyder på att patienter kan uppleva mer apati när depression behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) (Zahondne et al., 2012), vilket möjligen indikerar att behandling med ett mer aktiverande antidepressivt medel såsom venlafaxin eller bupropion kan ge större nytta. 

Det har också funnits en viss övervägande om att behandlingen kan variera beroende på subtyperna av apati. Tre subtyper av apati har föreslagits: emotionell-affektiv (motivation), kognitiv (planering) och autoaktivering (initiering) (se Levy och Dubois). För patienter med både den emotionell-affektiva och autoaktiveringssubtypen kan behandling med dopaminerga medel ge större nytta. För den kognitiva subtypen kan acetylkolinesterashämmare ge större nytta (Pagonabarraga et al., 2015). 

En bättre design av kliniska prövningar med en gemensam, validerad skala för apati är nödvändig för att utvärdera apatibehandlingar i framtiden. Ett av de största problemen i tidigare RCT-studier var att olika skalor användes för att mäta apati (Liu et al., 2019). Även om ytterligare studier behövs, kan man säkert överväga att behandla apati vid Parkinsons sjukdom med ett dopaminergt medel eller en acetylkolinesterashämmare i lämpliga kliniska miljöer. Hos patienter med depression som tar SSRI-preparat kan ett byte till en annan klass av antidepressiva medel vara motiverat.

Referensprojekt

M. Skorvanek, P. Martinez-Martin, N. Kovacs. I. Zezula, M. Rodrigues-Violante, JC Corvol, et al., Sambandet mellan MDA-UPDS och livskvalitet: en stor multicenterstudie med 3206 patienter, Park. Relat. Disord. 2018;52: 83-89.

Leiknes I, Tysnes OB, Aarsland D, Larsen JP. Vårdgivarbekymmer i samband med neuropsykiatriska problem hos patienter med tidig Parkinsons sjukdom: den norska ParkWest-studien, Acta Neurol. Scan. 2010; 122 (6): 418-424.

I. Leroi, V. Harbishettar, M. Andrews, K. McDonald, EJ Byrne, A. Burns, Vårdbörda vid apati och impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom, Int. J. Geriatr. Psychiatr. 2012;27(2):160-166

J. Liu, CA Cooper, D. Weintraub, N. Dahodwala, Farmakologisk behandling av apati vid Lewykroppssjukdomar: En systematisk granskning, Park. Relat. Disord. 2019;60 (mars):14-24

LB Zahondne, O. Bernal-Pacheco, D. Bowers, H. Ward, G. Oyama, N. Limotai m.fl., Är selektiva serotoninåterupptagshämmare associerade med större apati vid Parkinsons sjukdom? J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2012;24 (3):326-330

R. Levy, B. Dubois, Apati och den funktionella anatomin hos prefrontala cortex-basala ganglier-kretsarna, Cerebr. Cortex 2006;16 (7): 916-928

J. Pagonabarraga, J. Kulisevsky, AP Strafella, P. Krack, Apati vid Parkinsons sjukdom: kliniska egenskaper, neurala substrat, diagnos och behandling, Lancet Neurol. 2015;14 (5):518-531