Artificiell intelligens inom läkemedelsutveckling

Datum: juni 2020
Förberedd av SIC-medlem: Lorraine V. Kalia, läkare, PhD
författare: Igor Jurisica, PhD, DSc; Alix Lacoste, PhD
Redaktör: Un Jung Kang, MD

Artificiell intelligens (AI) omfattar teorin om, utvecklingen och tillämpningen av datorsystem som kan lära sig, förbättra prestanda och utföra uppgifter som är associerade med mänsklig intelligens, såsom att spela schack eller Go, känna igen komplexa mönster i olika data inklusive bilder och sekvenser av strängar, känna igen tal och språk och stödja komplexa beslutsprocesser. Detta människoliknande beslutsfattande av datorer börjar redan förändra hur vi diagnostiserar mänskliga sjukdomar (t.ex. 1,2). Lika (eller mer) spännande är potentialen i att tillämpa AI med "big data" inom läkemedelsutveckling, särskilt för neurologiska sjukdomar utan sjukdomsmodifierande behandlingar såsom Parkinsons sjukdom. Här bad vi två experter inom AI, en från den akademiska världen (Dr. Jurisica) och en från industrin (Dr. Lacoste), att diskutera den roll de ser för AI i läkemedelsutveckling.   

Hur kan AI tillämpas på läkemedelsutveckling?

Dr. Jurisica

Det är viktigt att inse att den övergripande framgången för tillämpningen av AI beror på algoritmen, data och processen – att underskatta någon av dessa tre komponenter skulle i bästa fall resultera i en suboptimal lösning och i värsta fall ett fullständigt misslyckande. Läkemedelsutveckling använder olika data, robotscreening, omfattande mönsterupptäckt, processoptimering och mångfacetterat beslutsfattande, organiserat i omfattande arbetsflöden och pipelines. Det finns många möjligheter för olika AI-algoritmer att hjälpa till och förbättra många av dessa steg.

Läkemedelsutvecklingsprocessen börjar med att identifiera möjliga intressanta måltavlor genom att analysera rika, multiomiska datamängder och hitta användbara icke-triviala mönster – biomarkörer och möjliga läkemedelsmål. I takt med att antalet tillgångar minskar och kostnaderna ökar, omfattar processen högkapacitetsscreening för möjliga molekyler, identifiering och optimering av potentiella läkemedel, preklinisk testning, kliniska prövningar och FDA-godkännande (Figur 1). AI och integrativa beräkningsbiologiska analyser har tillämpats på praktiskt taget alla dessa steg – från att identifiera diagnostiska/prognostiska/prediktiva biomarkörer och möjliga läkemedelsmål, via automatisering av screening och optimering av molekyler, till att vägleda kliniska prövningar och patienturval, och till och med hjälpa till att skriva patent för framgångsrika läkemedel. Övervakad och oövervakad maskininlärning, text- och bildbehandling, textsyntes och robotautomation med beräkningsmässig bildkarakterisering utgör den rika "AI-verktygslådan" av algoritmer för läkemedelsutvecklingsprocessen.

Alltmer omfattande biomedicinska data och analyser och modellering kommer närmare att uppnå verklig precision eller personlig medicin. Vi har en successivt förbättrad förståelse för hur mutationer påverkar proteininteraktioner (3). Denna information gör det i sin tur möjligt för oss att förutsäga hur interaktomen är omkopplad hos enskilda patienter, och hur detta påverkar läkemedels verkningsmekanism och därmed patientens svar på behandling (4). Förbättrad bildanalys möjliggör icke-invasiv övervakning av patientens svar på behandling och förbättrar därmed data från kliniska prövningar.

Figur 1. Hög avgångsfrekvens och ökande kostnader för varje steg är de största utmaningarna i den traditionella läkemedelsutvecklingsprocessen.

Dr. Lacoste

AI kan förbättra experters kunskap och förmåga att hitta insikter i läkemedelsutveckling på flera sätt. Ett är att intelligent bearbeta och sammanfatta den stora mängd vetenskaplig information som publiceras. Tekniker som naturlig språkbehandling och textutvinning kan identifiera biomedicinska termer och samband mellan dessa termer, såsom gener som är inblandade i en sjukdom, genom att skanna och tolka den vetenskapliga litteraturen. Information som extraheras från text kan kombineras med databasinformation för att låta forskare utöka sin kunskap kring ett läkemedel, en gen eller en sjukdom. Förutom att ge experter direkt stöd kan aggregerad information användas av algoritmer för att föreslå nya forskningsområden. Till exempel använder målidentifieringsalgoritmer känd information för att föreslå nya mål eller vägar för en sjukdom av intresse. Dessa algoritmer finns i olika former. Forskare kan använda regler i ett kunskapsnätverk för att identifiera gener som kan vara nära besläktade med en sjukdom av intresse genom gemensamma mekanismer med andra gener till exempel. I andra varianter kan experter lära systemet att lära sig självt, vanligtvis baserat på kända exempel, och genom maskininlärningsmetoder. AI tillämpas också i allt högre grad på personlig medicin: att identifiera patientgrupper som kan svara bäst på en specifik behandling. I det här fallet fungerar AI på liknande sätt genom att analysera stora mängder data, ofta både genetisk och klinisk, för att föreslå patientgrupper och behandlingar. Slutligen tillämpas AI för att designa bättre substanser mer effektivt. AI kan designa substanser baserade på multiparametriska optimeringar som tar hänsyn till egenskaper som kemister försöker optimera för en molekyl, till exempel stabilitet och bindningsaffinitet. 

Vilka är de nuvarande fördelarna och begränsningarna med AI inom läkemedelsutveckling?

Dr. Jurisica

AI erbjuder flera betydande fördelar jämfört med den traditionella läkemedelsutvecklingsprocessen; till exempel att hitta lösningar som vi annars skulle missa, ge mer omfattande annoteringar och hitta fler lösningar snabbare och därmed billigare jämfört med traditionella strategier. Det finns många framgångsrika akademiska exempel på användning av AI inom läkemedelsutveckling, och hundratals AI-företag arbetar inom detta område. År 2019 sammanställde Deep Knowledge Analytics en lista över de 100 främsta akademiska och industriella ledarna inom AI inom läkemedelsutveckling och avancerad hälsovård (5).

För att maximera fördelarna med AI-algoritmer är det bra att överväga hela arbetsflödet för läkemedelsutveckling. AI ensamt skulle inte ta oss långt – medan AI-verktygslådan inkluderar användbara metoder inom maskininlärning, datautvinning och kunskapsrepresentation, behöver vi högkvalitativa data, rika ontologier och annoteringar, och många icke-AI-baserade metoder, såsom grafteori (6). Under årens lopp har noggrannheten och hastigheten hos AI-algoritmer förbättrats enormt, ofta tack vare framsteg inom datorplattformar. Ett sådant exempel inkluderar en nyligen framgångsrik tillämpning av faltningsneuronnätverk med GPU-acceleration (7), vilket inkluderar bildanalys samt bioaktivitetsprediktion inom strukturbaserad läkemedelsutveckling (8).

Även om framsteg har gjorts, inkluderar den största utmaningen för många nuvarande tillämpningar begränsad överföringsinlärning (dvs. att flytta från en applikationsdomän till en annan utan omträning), och ett systems (o)förmåga att förklara lösningen. Förklarbar AI diskuteras, men många system fungerar som "svarta lådor" – de tillhandahåller en lösning, men förklarar inte "varför" och "hur" den nåddes. Det finns många exempel som visar hur vissa system fattar ett ganska korrekt beslut eller tillhandahåller en rimlig lösning, men av fel skäl. Att noggrant kontrollera egenskaper och begränsa bias i träningsdata, och att beakta vilka funktioner som extraheras och används under inlärningen är av största vikt. Särskilt inom det medicinska området behöver vi full transparens i resonemanget och fullständig kontroll över tränings- och valideringsprocesserna. Systemet måste också känna till sina begränsningar och ge ett "jag vet inte"-svar snarare än en sannolik lösning som är felaktig. Att säkerställa att vi kan uppskatta tillförlitligheten på en given förutsägelse, snarare än bara en kohortbaserad uppskattning, behövs för individualiserad medicin.

Även om vi har stora mängder molekylär data om patienter med specifika sjukdomar, har vi fortfarande mycket begränsad information om patienterna själva. Att förbättra hastigheten och noggrannheten vid detektion av icke-invasiva biomarkörer, mäta mikrobiom och dess förändringar, beakta dygnsrytmen och dess effekt på behandling, mäta information om livsstil, sömn etc. från bärbara enheter kommer att ge den ytterligare information som behövs för att förbättra vår förståelse av varför och hur patienter svarar på behandling (9). Samspelet mellan immunförsvar, fysisk aktivitet, hormoner och läkemedel måste beaktas tillsammans för att driva behandlingen till en ny nivå av personalisering. Att förstå hur vi åldras, hur dessa processer relaterar till sjukdomar och hur vi kan kontrollera dem kommer att ge nya mål för läkemedelsutveckling (10). AI utgör en viktig komponent för alla dessa olika uppgifter. 

Dr. Lacoste

AI begränsas ofta av datakvaliteten, kvantiteten och tillgängligheten. Ett av AI:s viktigaste verktyg, maskininlärning, kräver idealiskt sett många träningsexempel, både positiva och negativa, för att fungera bra. Faktum är att maskininlärningsområdet upplevde en stor återupplivning och förbättring av tekniken efter lanseringen av en träningsuppsättning bestående av handritade siffror (MNIST). Maskininlärningsalgoritmer lär sig genom att identifiera mönster i de positiva och negativa exemplen. Forskare letar dock vanligtvis efter läkemedel där det finns få eller inga som för närvarande är effektiva. Till exempel, när jag och mina kollegor söker efter läkemedel som kan återanvändas för L-dopa-inducerad dyskinesi (LID), använde de en lista över läkemedel som har visat en minskning av LID i djurmodeller som en representation av vad vi letade efter: effekt hos människor (11). Negativa exempel är ännu svårare att hitta eftersom avsaknaden av positiva resultat i ett experiment inte faktiskt betyder att det testade objektet är negativt; det kan vara så att experimentet inte fungerade eller inte är väl lämpat. Förutom problem med träningsalgoritmer gör bristen på positiva och negativa exempel det svårt att utvärdera om en algoritm förutsäger värdefulla data utan att köra långa och kostsamma experiment. Denna databegränsning är en som AI möter särskilt inom "upptäckt"-områden, mycket mer än inom andra områden där AI vanligtvis tillämpas, såsom rekommendationssystem eller bildigenkänning.

Trots några av dessa utmaningar är möjligheterna stora. I takt med att området växer kommer vi att utveckla fler riktmärkesdataset som möjliggör större språng. Vi har redan sett några tidiga framgångar där AI kan påskynda upptäckter inom målidentifiering eller kemisk optimering, och ännu mer imponerande, kan rekommendera nya forskningsvägar som experter inte skulle ha prioriterat på egen hand. Jag är övertygad om att AI inom läkemedelsutveckling kräver att biomedicinska experter är medutvecklare av teknikerna för att bli framgångsrika (12).

Sammanfattning:

Farmakologisk behandling av de flesta rörelsestörningar är fortfarande en enorm utmaning och därför fortsätter det att finnas ett stort behov av nya terapier. Som beskrivits ovan har tillämpningen av AI potential att påskynda den traditionella läkemedelsutvecklingsprocessen, avslöja nya läkemedelsbara mål och vägar, och så småningom underlätta leverans av verklig precisionsmedicin. Exempel på tidigt arbete med AI för läkemedelsutveckling vid rörelsestörningar inkluderar läkemedelsscreeningskampanjer för att identifiera läkemedel som kan minska levodopa-inducerad dyskinesi (11) eller hämma alfa-synukleinoligomerer (13). Arbetet hittills är i ett inledande skede, men det förväntas att AI kommer att bidra till att förändra behandlingslandskapet för rörelsestörningar. Liksom inom alla områden av vetenskaplig upptäckt gäller talesättet "skräp in, skräp ut" för AI-driven forskning. För att göra AI till ett effektivt verktyg för läkemedelsutveckling vid rörelsestörningar måste vi därför fortsätta att stödja och samarbeta för att både samla in och dela högkvalitativa data.     

Referenser:

1) Esteva A et al. Klassificering av hudcancer med djupa neurala nätverk på dermatologisk nivå. Nature 2017;542:115-118.
2) Hollon TC et al. Diagnos av hjärntumörer i nära realtid under operation med hjälp av stimulerad Raman-histologi och djupa neurala nätverk. Nat Med 2020;26:52-58.
3) IMEx Consortium Curators et al. Att fånga variationers inverkan på molekylära interaktioner i IMEx Consortiums mutationsdataset. Nat Commun 2019;10:10.
4) Mandilaras V et al. TP53-mutationer vid höggradig serös äggstockscancer och deras inverkan på kliniska resultat: en jämförelse av nästa generations sekvensering och bioinformatiska analyser. Int J Gynecol Cancer 2019 pii: ijgc-2018-000087.
5) www.ai-pharma.dka.global/ai-leaders/
6) Huang LC et al. Grafteori och nätverkstopologiska mätvärden kan vara potentiella biomarkörer vid Parkinsons sjukdom. J Clin Neurosci 2019;68:235-242.
7) www.nvidia.com/en-us/deep-learning-ai/solutions/data-science/
8) www.atomwise.com/
9) Holzinger A et al. Varför enbart bilddata inte räcker: AI-baserad integration av bild-, omik- och kliniska data. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2019;46:2722-2730.
10) www.bioagelabs.com
11) Johnston TH et al. Återanvändning av läkemedel för behandling av l-DOPA-inducerad dyskinesi vid Parkinsons sjukdom. Neuropharmacology 2019;147:11-27.
12) www.statnews.com/2019/11/01/ai-revolutionize-drug-discovery-experts-involved/
13) Maclagan LC et al. Identifiering av läkemedel med sjukdomsmodifierande potential vid Parkinsons sjukdom med hjälp av artificiell intelligens och farmakoepidemiologi. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 maj 14. doi: 10.1002/pds.5015