β2-adrenoreceptoragonister och antagonister och Parkinsons sjukdom

Datum: januari 2019
Förberedd av SIC-medlem: Connie Marras, läkare
författare:  Lorraine V. Kalia, läkare, PhD, FRCPC; Raymond Y. Lo, läkare, PhD
Redaktör: Stella Papa, läkare

År 2017 föreslog en studie av Scherzer och kollegor att β2-adrenoreceptoragonister hade förmågan att minska alfa-synukleinnivåer och skydda mot MPTP-toxicitet. Dessa fynd åtföljdes av epidemiologiska data som fann ett omvänt samband mellan β2-adrenoreceptoragonister och PD-risk. Dessutom tydde andra epidemiologiska studier och grundläggande vetenskapliga data på att beta-antagonister kan ha motsatta effekter. Emellertid rapporterade ett antal på varandra följande studier som utvärderade dessa klasser av medel varierande resultat. Vi bad Dr. Lorraine Kalia, en neurolog med specialisering på rörelsestörningar och grundforskare, och Raymond Lo, en neurolog med specialisering på rörelsestörningar och epidemiolog, att diskutera dessa studier och deras kliniska implikationer ur två olika perspektiv.  

Sammanfattning av grundläggande vetenskapliga data

Fokus på β2-adrenoreceptoragonister som potentiella sjukdomsmodifierande medel vid Parkinsons sjukdom började med en intressant studie av Scherzer och kollegor. De testade hypotesen att kemiska föreningar som kan minska alfa-synukleinnivåerna har potential att vara sjukdomsmodifierande terapier för Parkinsons sjukdom. För att börja testa denna hypotes screenade de ett bibliotek med >1000 föreningar och gjorde den nya upptäckten att β2-adrenoreceptoragonister – specifikt metaproterenol, clenbuterol och salbutamol – kan minska endogena alfa-synuklein mRNA- och proteinnivåer i en mänsklig cellinje. Vidare visade de att behandling med β2-adrenoreceptoragonister minskade alfa-synuklein mRNA- och proteinnivåerna i iPSC-deriverade neuronala prekursorceller från Parkinsons patienter med SNCA-locus triplikation, i odlade primära kortikala neuroner från råtta och i substantia nigra hos vildtypsmöss. En epigenetisk mekanism kan vara det sätt på vilket stimulering av β2-adrenoreceptorer reglerar alfa-synukleinuttryck eftersom repression av SNCA-transkription var associerad med en minskning av histon 3-lysin 27-acetylering (H3K27ac). Scherzer och kollegor testade den sjukdomsmodifierande potentialen hos clenbuterol i en mus-MPTP-modell, och dessa inledande prekliniska studier visade att kombinerad pre- och post-MPTP-behandling med clenbuterol förhindrade förlust av dopaminerga neuroner i substantia nigra, förmodligen på grund av minskade alfa-synukleinnivåer. Dessa data presenterar ett övertygande argument för att undersöka denna klass av medel vid Parkinsons sjukdom, men flera viktiga frågor måste besvaras först. Dessa inkluderar huruvida β2-adrenoreceptoragonister kan förhindra förlust av dopaminerga neuroner i olika modeller av dopaminerg cellförlust som kan uppvisa olika nivåer av stabilitet, och när den neurodegenerativa processen redan har initierats. Det kan således vara användbart att testa effekten av clenbuterolbehandling efter MPTP-lesion. Det är också osäkert om effekten av clenbuterol på alfa-synukleinnivåer och dopaminerga neuronförlust är relaterad till dess effekt på β2-adrenoreceptorer eller på grund av effekter utanför målet. Därför krävs det fortfarande en betydande mängd arbete för att dra slutsatser om de neurobeskyddande effekterna av β2-adrenoreceptoragonister.

Är det säkert att använda betablockerare hos Parkinsons sjukdom? Ett grundläggande vetenskapligt perspektiv

Scherzer och kollegor presenterar mer begränsade data om effekterna av β2-adrenoreceptorantagonism med propranolol. De visar att propranolol kan öka nivåerna av H3K27ac och alfa-synuklein i odlade celler. De testar dock inte effekterna av propranolol på alfa-synukleinnivåer och MPTP-toxicitet (eller andra mått på neurodegeneration) i någon djurmodell. Således ger deras laboratoriearbete inga bevis för att propranolol är toxiskt för neuroner, och jag känner inte till några tidigare cell- eller djurstudier som har antytt att propranolol kan orsaka eller förvärra neurodegeneration.

Dr. Lo

Styrkan i de epidemiologiska bevisen för att β2-adrenoreceptoragonister är skyddande mot Parkinsons sjukdom

Baserat på hypotesen om β2-adrenoreceptormodulering, två epidemiologiska studier från Norge¹ och Israel² visade att användningen av β2-agonisten salbutamol är förknippad med en minskad risk för Parkinsons sjukdom. Båda studierna använde olika proxyvärden (samsjuklighet med kronisk pulmonell obstruktiv sjukdom eller socioekonomisk status) för att kontrollera för rökning eftersom rökning är känt för att vara en stark invers riskfaktor för Parkinsons sjukdom. Fördröjningstid och dos-respons togs också hänsyn till i studiedesignen. Positiva resultat var konsekventa i dessa två studier. Dessutom, med den ytterligare analysen av andra β2-agonister i den israeliska studien, tyder data på att det inversa sambandet mellan användningen av βXNUMX-agonister och Parkinsons sjukdom är robust. Potentialen för kvarvarande störfaktorer även efter kontroll för rökningsproxyvärden är fortfarande betydande. En nyare studie från USA³ använde en validerad rökvariabel härledd från International Classification of Disease (ICD)-koder och annan demografisk information för justering för störande faktorer och fann att det inversa sambandet var signifikant ogiltigförklarat. Ur ett klinikerperspektiv är β-agonister bronkdilaterande medel och används nästan alltid vid andnöd, vilket kan vara relaterat till rökning eller inte. Med andra ord verkar det störande sambandet mellan rökning och indikationen β-agonist i stort sett oundvikligt, och därmed är vi fortfarande långt ifrån att dra slutsatsen att β-agonister är skyddande mot Parkinsons sjukdom. Ändå ger denna hypotes en ny inblick i patofysiologin hos Parkinsons sjukdom, och vi förväntar oss nya medel som riktar sig mot α-synukleingenen via β-adrenoreceptorer för att förebygga eller behandla Parkinsons sjukdom.

Referenser:

1. Mittal S. et al. Science. 2017 1 september;357(6354):891-898.
2. Gronich N. et al. Mov Disord. 2018 sep;33(9):1465-1471
3. Searles Nielsen S. et al. Ann Neurol. 2018 nov;84(5):683-693.

Styrkan i bevisen för att β2-adrenoreceptorantagonister är skadliga 

De två studierna från Norge och Israel fann också att β-adrenoreceptorantagonister, särskilt propranolol, var associerade med ökade risker för Parkinsons sjukdom. Propranolol är känt för att ofta förskrivas för att kontrollera tremor, och därför kan det positiva sambandet mellan propranolol och Parkinsons sjukdom mycket väl komma från det vanliga sambandet med tremor före Parkinsons sjukdomsdiagnos, och även här finns det en förvirrande effekt beroende på indikation. Searles Nielsen et al.³ fann att ett signifikant samband mellan propranolol och PD i den amerikanska Medicare-förmånsdatabasen försvann kort efter kontroll för tremor. Dessutom visade de att när β-antagonister inte är indicerade för tremor, verkar de till och med minska risken för PD.

Sammantaget är bevisen för att β-antagonister är skadliga fortfarande otillräckliga. Dessutom bör vi också vara uppmärksamma på den kliniska betydelsen av data. Antalet propranololanvändare som utvecklade Parkinsons sjukdom i den norska studien var endast 41 av 65598 11 personår under en uppföljningsperiod på XNUMX år. Detta visar att även om den icke-selektiva β-antagonisten är skadlig, skulle den kliniska effekten vara minimal.  

Kliniska implikationer - Finns det någon anledning att undvika beta-antagonister hos individer med Parkinsons sjukdom vid denna tidpunkt?

Jag anser att det vid det här laget inte finns någon anledning att undvika β-antagonister hos individer med Parkinsons sjukdom. Den modulerande effekten av β-adrenoreceptorer på α-synukleingenuttryck är en intressant hypotes; användningen av β-antagonister för tremor resulterar dock i stora utmaningar vid tolkning av observationsstudier. Även om en negativ (skadlig) effekt övertygande skulle påvisas, skulle fördelarna med dessa medel för deras etablerade indikation (tremor) behöva beaktas i kliniskt beslutsfattande på individnivå, innan man gör behandlingsändringar.  

Dr. Marras

Sammanfattning för klinisk vård vid Parkinsons sjukdom

Dessa två sammanfattningar av förhållandet mellan beta-adrenoceptormodulerande läkemedel och Parkinsons sjukdom, ur mycket olika perspektiv, belyser båda de frågor som återstår att besvaras innan vi ändrar vår kliniska praxis. Både agonister och antagonister är lättillgängliga och är mycket vanligt förekommande läkemedel. Det är oundvikligt att vi kommer att möta frågor från våra Parkinsons sjukdomspatienter om det löfte och säkerheten hos dessa läkemedel. Diskussionerna ovan manar till försiktighet med att dra förhastade slutsatser och föreslår att kliniska beslut bör baseras på de väletablerade indikationerna för dessa läkemedel. Resultaten av dessa studier är fascinerande, och fler studier behövs från både grundvetenskap och klinisk forskning för att förstå effekterna av dessa läkemedel på Parkinsons sjukdom och deras underliggande mekanismer.