Biomarkörer i klinisk praxis och forskning vid Parkinsons sjukdom

Datum: juli 2018
Förberedd av SIC-medlem:  Un Jung Kang, MD
författare: Alice Chen-Plotkin, läkare; Jing Zhang, läkare, PhD; Brit Mollenhauer, läkare
Redaktör: Stella M. Papa, läkare

Även om kliniker ibland påpekar att en diagnos av Parkinsons sjukdom (PS) kan ställas genom att följa en patient från väntrummet till ett undersökningsrum, hindras vi ofta av överraskande obduktionsfynd och andra bevis som strider mot vårt kliniska intryck.¹ Dessutom kan individuell sjukdomsprogression och dess fenotypiska variationer, såsom kognitiva brister, vara mycket svåra att förutsäga. Vad som utgör sjukdomens svårighetsgrad och sjukdomstillstånd har också varit kontroversiellt. Det traditionella sättet att poängsätta motoriska brister har betydande begränsningar för bedömningen av sjukdomens totala svårighetsgrad och påverkas lätt av symtomatisk behandling som döljer det underliggande sjukdomstillståndet. Likaså har terapeutiska prövningar som försöker bromsa sjukdomsprogressionen mött betydande utmaningar på grund av, åtminstone delvis, vår oförmåga att urskilja heterogeniteten hos Parkinsons sjukdom och övervaka sjukdomsprogressionen objektivt. Utvecklingen av biomarkörer för Parkinsons sjukdom har därför väckt ett betydande och aktivt intresse med stora investeringar från många offentliga och privata intressenter.

Biomarkörer definieras som egenskaper som objektivt mäts och utvärderas som indikatorer på normala biologiska processer, patogena processer eller farmakologiska svar på en terapeutisk intervention.² Det finns nu stora konsortier i USA, Europa och internationellt för att etablera kohorter för insamling av biomarkördata för att möta dessa ouppfyllda behov. Vi bjöd in framstående forskare som har varit mycket aktiva inom detta område och bad dem att kommentera den nuvarande utvecklingsstatusen och praktiska aspekter av biomarkörer för Parkinsons sjukdom som kan vara av intresse för kliniker.

Kan vi förlita oss på biomarkörer för klinisk praxis och forskning kring Parkinsons sjukdom?

Dr. Plotkin:
Jag tror att vi behöver göra det på forskningsfronten, för annars gör heterogeniteten i evolutionen vid Parkinsons sjukdom verkligen sjukdomsmodifierande studier supersvåra. Dessutom tror jag att vi inom en inte alltför avlägsen framtid kan tänka på Parkinsons sjukdom i mer molekylära termer. Vi skulle aldrig prata om "blodcancer" nu. Vi förstår att de olika cancerformer som förekommer i blodet bör definieras av celltypen/de markörer den uttrycker/dess signaturer, eftersom den definitionen faktiskt påverkar hur vi väljer behandling och hur vi prognostiserar.

Dr. Mollenhauer:
Jag tror att det redan finns biomarkörer som stöder den kliniska diagnosen (i klinisk praxis och för forskningsstudier), såsom lukttester, polysomnografi för REM-sömnstörning (och andra icke-motoriska symtom) eller dopamintransportöravbildning. Men om vi tänker på en objektiv biomarkör, såsom en specifik biokemisk markör, som återspeglar sjukdomsdebut, progression eller risken att utveckla sjukdomen, då behöver vi fortfarande mycket arbete för att komma dit.

Vilket är det mest angelägna behovet av biomarkörer vid Parkinsons sjukdom (såsom diagnos, terapeutisk övervakning)?

Dr. Plotkin:
Markörer kan vägleda terapeutisk utveckling, dvs. markörer kan vara ledtrådar för att identifiera mål för behandling, och om behandlingar utvecklas enligt sådana vägar, är själva markören en effektmätare för interventionen. Det kan göra sjukdomsmodifierande studier mer effektiva och stimulera forskningen att utveckla dessa behandlingar. Markörer kan också hjälpa läkare att göra bra val med de läkemedel de har, istället för den trial-and-error-metod som för närvarande är tillgänglig.

Dr. Zhang:
Det mest angelägna behovet är biomarkörer för delpopulationer av ”PD”-patienter, med tanke på att sjukdomen har många varianter som sannolikt har olika drivkrafter för patogenes.

Dr. Mollenhauer:
Jag anser att objektiv mätning av klinisk progression av Parkinsons sjukdom är det mest angelägna behovet. Biomarkörer för sjukdomsprogression skulle vara användbara som ett utfallsmått i kliniska prövningar. Tidigare kliniska prövningar med förmodade neurobeskyddande substanser har misslyckats, kanske enbart på grund av bristen på objektiva biomarkörer som visar effekten av att bromsa sjukdomsprogressionen. Många nya substanser kommer att gå vidare till kliniska prövningar inom en snar framtid, och nyckeln till framgång är att objektivt demonstrera neurobeskydd med biomarkörer för Parkinsons progression.

Vad är den nuvarande statusen för biofluidbiomarkörer vid Parkinsons sjukdom? 

Dr. Mollenhauer:
Vi ser, mycket konsekvent över oberoende kohorter, en minskning med 10–15 % av totalt α-synuklein i cerebrospinalvätska vid Parkinsons sjukdom (och andra α-synuklein-aggregeringssjukdomar, såsom multipel systematrofi och Lewykroppsdemens) jämfört med kontroller, men överlappningen av enskilda värden är stor och den visar inte en meningsfull förändring över tid. Jag hade höga förväntningar på andra α-synukleinarter, men det finns inte många posttranslationellt modifierade former av α-synuklein i cerebrospinalvätska, och vissa analyser är inte i stor utsträckning replikerbara. Mer lovande är att α-synuklein-aggregeringsanalyserna verkar ha hög känslighet och specificitet.^3-5 Andra biomarkörer, såsom de som för närvarande identifieras med hjälp av metabolom- och andra –omik-tekniker, har ännu inte validerats. Lyckligtvis har vi nu utmärkta kohorter där vi systematiskt kan studera progressionsmarkörer i biologiska vätskor. Men ett hinder som jag ser i alla kohorter jag har haft tillgång till, och även i min kliniska praktik, är att Parkinsons sjukdom är en mycket heterogen sjukdom, möjligen med olika molekylära mönster, vilket sannolikt kommer att kräva identifiering av en variant eller en panel av markörer.

Vilken är den mest lovande biomarkörutvecklingen i pipeline?

Dr. Plotkin:
Jag tror att ur ett kliniskt perspektiv är de mest användbara markörerna relaterade till det genetiska mönstret för GBA. Här har vi en genetisk markör – har patienten en GBA-mutation eller inte – som vägleder om specifika behandlingar är lämpliga för den individen (GBA-riktade läkemedel) och kan avläsas biokemiskt för att bestämma effekten av målinriktningen. Problemet är dock att de flesta (>90 %) patienter med Parkinsons sjukdom inte har GBA-mutationer, och därför måste vi identifiera markörer som är lämpliga för dessa patienter också.

Dr. Zhang:
Totalt α-synuklein i cerebrospinalvätska (liksom andra kroppsvätskor) har mätts av flera grupper, med hyfsade stickprovsstorlekar, vilket visar att dess känslighet och specificitet inte ens är i närheten av vad som har uppnåtts vid Alzheimers sjukdom med användning av A-beta och tau. Å andra sidan återstår varianter av α-synuklein (t.ex. oligomer α-synuklein) eller α-synuklein i vissa fraktioner av en kroppsvätska, t.ex. exosomer i cerebrospinalvätska eller blod, att undersökas ytterligare. Att lägga till tau- och A-beta-arter till panelen av biomarkörer för Parkinsons sjukdom är också uppmuntrande, med tanke på de senaste observationerna om dessa proteiners potentiella roller vid Parkinsons sjukdom.

Dr. Mollenhauer:
Det finns många bra utvecklingar på gång. Mitt fokus är biologiska vätskor, men jag vet att avbildning och andra verktyg också kan tillämpas för att identifiera biomarkörer. När det gäller biologiska vätskor kommer omik och "cross-omik"-analyser (proteomik, metabolomik, lipidomik) att vara framtiden för biovätskemarkörer. Dessa har visat stor potential, men olika provhanteringar leder till hög variabilitet och bristande reproducerbarhet. Med förbättrade metoder (provhantering, analyser av samsjukligheter, genetik etc.) samt större kohorter kommer vi att kunna övervinna denna variabilitet i framtiden. Som nämnts ovan förväntade jag mig också mer av aggregeringsanalyser och posttranslationella modifieringar av α-synuklein, men här hämmas vi fortfarande av tekniska nackdelar. Vissa analyser är extremt svåra att replikera, och vi behöver robusta högkapacitetsanalyser optimalt oberoende av antikroppar. Nya utvecklingar inkluderar studier i perifer vävnad och mikrobiomstudier vid Parkinsons sjukdom, dessa kan inte bara leda till utveckling av biomarkörer, utan också hjälpa oss att förstå sjukdomens patogenes.  

Sammanfattning

Det råder en tydlig enighet bland experter om att biomarkörer behövs för att förbättra klinisk vård och främja forskning inom Parkinsons sjukdom. Exempel från andra sjukdomar och åkommor finns i överflöd. Eftersom tillförlitliga biomarkörer är avgörande för utvecklingen av nya behandlingar är de två mest angelägna behoven att definiera sjukdomsheterogenitet och att spåra sjukdomsprogression. Dessutom är införandet av icke-traditionella kliniska parametrar nödvändigt.⁶ och avbildning kan hjälpa till vid diagnos av Parkinsons sjukdom. De mest lovande biokemiska biomarkörerna i nuvarande utveckling syftar till att identifiera α-synukleinproteinvarianter, såsom α-synukleinsådd-/aggregeringsanalyser,^4-5 även om tekniska hinder fortfarande måste övervinnas. Viktigt är att det finns en ökning av nya initiativ som till exempel AMP-PD-programmet att utföra opartiska analyser av proteiner (proteomik), metaboliter (metabolomik) och lipider (lipidomik) i kombination med RNA- och DNA-variantanalyser, vilket kan visa sig vara ett kraftfullt verktyg för identifiering av biomarkörer i framtiden. Mycket arbete krävs dock för att validera tillförlitligheten och reproducerbarheten hos alla potentiella biomarkörer, och för att utveckla dem för användbar praktisk tillämpning.

Referensprojekt

1. Adler CH, Beach TG, Hentz JG, et al. Låg klinisk diagnostisk noggrannhet vid tidig kontra avancerad Parkinsons sjukdom: Klinikopatologisk studie. Neurology 2014;83:406-412.

2. Biomarkörer och surrogat-endpoints: föredragna definitioner och konceptuellt ramverk. Clinical pharmacology and therapeutics 2001;69:89-95.

3. Fairfoul G, McGuire LI, Pal S, et al. Alfa-synuklein RT-QuIC i cerebrospinalvätskan hos patienter med alfa-synukleinopatier. Ann Clin Transl Neurol 2016;3:812-818.

4. Shahnawaz M, Tokuda T, Waragai M, et al. Utveckling av en biokemisk diagnos av Parkinsons sjukdom genom detektion av felveckade aggregat av alfa-synuklein i cerebrospinalvätska. JAMA Neurol 2017;74:163-172.

5. Groveman BR, Orru CD, Hughson AG, et al. Snabb och ultrakänslig kvantifiering av sjukdomsassocierade alfa-synukleinfrön i hjärna och cerebrospinalvätska med alphaSyn RT-QuIC. Acta neuropathologica communications 2018;6:7.

6. Doty RL, Deems DA, Stellar S. Luktdysfunktion vid parkinsonism: ett generellt underskott som inte är relaterat till neurologiska tecken, sjukdomsstadium eller sjukdomsvaraktighet. Neurology 1988;38:1237-1244.