Fallgropar vid diagnosen av multipel systematrofi

Datum: september 2018
Förberedd av SIC-medlem: Han-Joon Kim, läkare, PhD
författare:  Hirohisa Watanabe, läkare, PhD och Horacio Kaufmann, läkare, FAAN
Redaktör: Stella M. Papa, läkare

Multipel systematrofi (MSA) är en progressiv neurodegenerativ sjukdom med en genomsnittlig överlevnad på 6–10 år. Tidig och korrekt diagnos är avgörande för patientbehandling och för utveckling av sjukdomsmodifierande behandlingar. Diagnosen av MSA i tidigt skede når dock endast 18 % av patienterna, och detta beror till stor del på begränsningar i de nuvarande kliniska kriterierna. Vanligtvis bör en patient för MSA-diagnos ha både motoriska symtom (dåligt L-dopa-responsiv parkinsonism och/eller cerebellär dysfunktion) och autonoma dysfunktioner. Dessa kriterier är inte bara vaga utan inte heller specifika för MSA, och hos många patienter utvecklas inte motoriska och autonoma symtom samtidigt. Det är också viktigt att nya studier har visat att patienter med MSA kan uppvisa ett bredare spektrum av kliniska symtom, inklusive några som tidigare ansetts vara för atypiska för MSA. Vi har bett två experter inom detta område, doktorerna Kaufmann och Watanabe, att diskutera det nuvarande läget inom MSA-diagnos.

Vilka är problemen med de nuvarande kliniska diagnostiska kriterierna för MSA?

Dr. Watanabe

Det andra konsensusutlåtandet som föreslogs 2008 krävde strikt definierad autonom svikt och dåligt levodopa-responsiv parkinsonism eller cerebellär ataxi för diagnos av sannolik MSA. Den kliniska diagnosen av möjlig MSA kräver en sporadisk, progressiv sjukdom med debut i vuxen ålder med antingen parkinsonism eller cerebellär ataxi och minst ett särdrag som tyder på dysautonomi plus ett ytterligare stödjande särdrag. Uttalandet definierade också de stödjande (varningssignalerna) och icke-stödjande egenskaperna för MSA-diagnos. Förbättringarna av tidig diagnos av MSA förblev dock begränsade (känsligheten vid det första kliniska besöket nådde 41 % möjlig MSA baserat på det andra konsensuskriterierna jämfört med 28 % baserat på det första konsensuskriterierna). Dessutom uppfyllde endast 18 % av patienterna kriterierna för sannolik MSA vid det första kliniska besöket.

Mediantiden från det initiala symtomet till kombinerad motorisk och autonom dysfunktion vid MSA (sannolik MSA) är 2 år, men varierar från 1 till 19 år. Därför kommer många patienter med MSA som uppvisar isolerad autonom svikt, parkinsonism eller cerebellär ataxi under sjukdomens tidiga fas inte att diagnostiseras som "möjlig" eller "sannolik" baserat på de nuvarande diagnoskriterierna. Dessutom motsägs det höga positiva prediktiva värdet (86–100 %) hos MSA-patienter som uppfyller de "sannolika" kriterierna av Koga et al.1, som visade att 38 % av sådana fall ändrade den slutliga diagnosen vid obduktion. Förekomsten av autonom svikt och cerebellär ataxi var de främsta orsakerna till feldiagnos av demens med Lewykroppar (DLB) respektive progressiv supranukleär pares (PSP). Å andra sidan kan symtom på DLB och PSP, såsom demens, hallucinationer och vertikal blickpares, observeras hos MSA-patienter. Följaktligen behövs en revidering av de andra konsensuskriterierna för tidig och kliniskt definitiv diagnos av MSA.

Dr. Kaufmann

De nuvarande kliniska diagnostiska kriterierna för multipel systematrofi är mycket bra men de skulle kunna förbättras. För närvarande är den största begränsningen vår oförmåga att diagnostisera sjukdomen tidigt i dess kliniska förlopp. Det råder stor enighet om att detta är en viktig brist om vi ska testa potentiella neurobeskyddande eller sjukdomsmodifierande läkemedel.

Ett annat användbart tillägg till diagnoskriterierna skulle kunna vara en högre grad av säkerhet i diagnosen medan patienten är i livet. För närvarande kräver definitiv MSA neuropatologisk bekräftelse. Vår förståelse av sjukdomen har ökat och det borde vara möjligt att definiera kriterier för kliniskt diagnostiserad definitiv MSA. Detta skulle kunna underlätta kommunikationen med patienter och vara till hjälp för adekvat rekrytering och tolkning av resultaten från kliniska prövningar.

Även när sjukdomen är långt gången finns det för närvarande en markant skillnad i diagnostisk noggrannhet mellan specialiserade centra och allmän neurologi- eller primärvårdskliniker. Denna skillnad skulle kunna minskas och graden av diagnostisk säkerhet vid specialiserade centra ökas med kliniskt diagnostiserade definitiva kriterier för MSA.

Har vi gjort framsteg i vår förståelse av MSA och identifiering av biomarkörer?

Dr. Watanabe

Vår förståelse av den inneboende mekanismen bakom MSA har stadigt förbättrats. Förflyttning av fosfoprotein-25a (p25a) från myelinskidan till oligodendrogliacellsomat följt av bildandet av cytoplasmiska p25α-inneslutningar kan vara en tidig händelse hos patienter med MSA. Uttryck, aggregering och propagering av α-synuklein (α-syn) anses vara nära förknippade med sjukdomsdebut och progression. Neuroinflammation, minskat uttryck av neurotrofisk faktor härledd från gliacellinjer, autofagistörningar och mitokondriell misslyckande kan också spela en avgörande roll i patogenesen av MSA. Funktionsnedsatta varianter av COQ2 är associerade med en ökad risk för MSA-dominerad cerebellär ataxi (MSA-C) hos patienter av östasiatisk härkomst. Baserat på dessa fynd har flera sjukdomsmodifierande terapier såsom autologa mesenkymala stamceller (NCT02315027), myeloperoxidashämmare för förbättring av mikroglialaktivering (NCT02388295) och två vacciner (PD01A och PD03A) mot α-synuklein (NCT02270489) genomförts.

När det gäller biomarkörer kan lukttest och 123I-meta-jodbensylguanidin (MIBG) hjärtscintigrafi vara värdefulla för att skilja Parkinsons sjukdom (PD) och DLB från MSA i tidiga stadier. Diffusionsvägd MRI och individuell automatiserad volymmetri kan vara en bra kandidat för en diagnostisk markör för MSA. Flera kandidater för PET-radiotracers för aggregerad α-syn-avbildning har varit under utveckling i flera år. Andra markörer kan hittas med hudbiopsi (α-syn-detektion), tjockleken på retinala nervfiberlager och substanser i blod och cerebrospinalvätska (neurofilamentlätt kedja, katekolaminmetabolit). Sjukdomsrelaterade proteiner såsom totalt α-synuklein, DJ-1, amyloid beta och totalt tau kan också visa vissa avvikelser vid MSA. Det finns dock fortfarande inga tillförlitliga biomarkörer för diagnosen MSA.

Dr. Kaufmann

Även om biomarkörer baserade på blod och cerebrospinalvätska fortfarande inte är tillfredsställande har betydande framsteg gjorts inom hjärnavbildning och klinisk fenotyp. Ett antal avvikelser i hjärnans MR-undersökningar har utmärkt specificitet för att stödja diagnosen MSA vid kliniskt avancerad sjukdom, men tyvärr har inga avvikelser ännu identifierats för tidigt stadium av sjukdomen.

Jag har varit imponerad av användbarheten av lukttestning vid differentialdiagnos mellan MSA och Lewykroppssjukdomar. Hos en patient med parkinsonism stöder bevarad lukt starkt diagnosen MSA. Dessa och andra data var inte tillgängliga vid tidpunkten för den nuvarande konsensusen och bör diskuteras.

Behöver vi kriterier för "prodromal MSA" eller "monosystematrofi"?

Dr. Watanabe

År 2015 föreslog International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) både kliniska diagnostiska kriterier för Parkinsons sjukdom och forskningskriterier för prodromal Parkinsons sjukdom. Innan dessa kriterier definierades diskuterade MDS-arbetsgruppen frågan om omdefiniering av Parkinsons sjukdom och gav viktiga punkter för att fastställa diagnostiska kriterier: 1) överbetoning av att undvika falskt positiva diagnoser kan vara förknippat med att många patienter med sann Parkinsons sjukdom missas, men överbetoning av att inkludera alla Parkinsons sjukdomspatienter leder till falskt positiva diagnoser. 2) Betydelsen av falskt negativa kontra falskt positiva resultat varierar beroende på syftet med vilka kriterierna tillämpas. 3) Kriterierna bör innefatta olika nivåer av säkerhet, avgränsade som "klinisk Parkinsons sjukdom (mycket specifik, men inte nödvändigtvis känslig eller representativ) och "möjlig Parkinsons sjukdom" (balansering av specificitet och känslighet).

Dessa överväganden verkar också vara viktiga för att utveckla förbättrade diagnoskriterier för MSA, och gäller kriterierna för klinisk och prodromal MSA (eller isolerad motorisk eller autonom involveringsfas - monosystematrofi). Att ställa en tidig diagnos av MSA kan vara lika utmanande som att diagnostisera prodromal PD. Kaufmann et al.2 visade att 6 av 74 patienter med ren autonom svikt konverterar till MSA under uppföljningsperioden. Denna artikel visade också att kombinationen av luktfunktion och plasmanivåer av noradrenalin (NA) framgångsrikt klassificerade PD/DLB (nedsatt luktsinne, tenderade att ha lägre NA-nivåer), ren autonom svikt (PAF) (normal luktsinne och lägre NA-nivåer) och MSA (normal luktsinne och tenderade att ha plasmanivåer av NA som inte var låga). 123I-metaiodobenzylguanidin (MIBG) hjärtscintigrafi kan också differentiera MSA från PD, DLB och PAF. Patienter med isolerad cerebellär ataxi och isolerad parkinsonism ses oftare i asiatiska länder respektive västländer. En betydande minoritet av patienter med idiopatisk REM-sömnbeteendestörning tros också representera en prodromal MSA.

Stora samarbetsstudier och prospektiva observationsstudier, inklusive klinisk undersökning, hjärn-MRI och blod-, lukt-, autonoma och genetiska tester, kommer att bidra till att skilja tidig MSA från andra tillstånd med debut i vuxen ålder, dvs. sporadisk cerebellär ataxi, PD, PSP och DLB. Andra sjukdomar som kan härma MSA-egenskaper är immun-, infektiösa-, tumör- och vaskulära lesioner, och ärftliga sjukdomar såsom spinocerebellär ataxi och fragilt X-associerat tremor ataxi syndrom.

Dr. Kaufmann

Diagnostiska kriterier för prodromal MSA skulle vara oerhört användbara. Det råder ingen tvekan om att den neurodegenerativa processen vid alla synukleinopatier börjar långt innan onormala motoriska fynd upptäcks kliniskt. Prodromala forskningskriterier har nyligen definierats för PD, och vi bör försöka göra detsamma för MSA. Eftersom MSA är en sällsynt sjukdom och tillgängliga data för prevalens och incidens av sjukdomen är knapphändig, innebär denna uppgift en stor utmaning. Men vi måste börja med de data vi har. Intressant nog är flera prodromala egenskaper vanliga vid alla synukleinopatier medan andra verkar vara distinkta för MSA. Till exempel har en manlig patient med neurogen ortostatisk hypotoni, neurogen blåsa och REM-sömnbeteendestörning en hög sannolikhet att ha prodromal PD, men om hans luktsinne bevaras kan han vara mer benägen att ha MSA. Hos samma patient kan bevarad sympatisk innervation av hjärtat, vilket till exempel visas av en högre hjärtfrekvens, på liknande sätt luta risken mot MSA. Data från urologi- och ÖNH-kliniker tyder också på särskilda fynd hos patienter med tidig MSA. Specificiteten hos vissa av dessa fynd kan vara låg men ändå värd att undersöka.

Att definiera möjlig prodromal MSA som en forskningskategori kan öka medvetenheten om sjukdomen inom urologi, kardiologi och ÖNH-kliniker. Förhoppningsvis kommer det att stimulera forskning och kliniskt erkännande av MSA.

Referensprojekt

1. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, van Gerpen JA, Cheshire WP, Josephs KA, et al. När DLB, PD och PSP utger sig för att vara MSA En obduktionsstudie av 134 patienter. Neurology. 2015;85:404-12.

2. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, Biaggioni I, Low PA, Singer W, et al; Autonomic Disorders Consortium. Naturligt förlopp för ren autonom svikt: En prospektiv kohort i USA. Ann Neurol. 2017;81:287-297.