"Att känna magen": Kontroverser om mag-tarmsystemets roll i utvecklingen av Parkinsons sjukdom

Datum: februari 2018
författare: Filip Scheperjans, MD, Glenda Halliday, MD, Álvaro Sánchez-Ferro, MD
Redaktör: Stella Papa, läkare

Under senare år har betydelsen av icke-motoriska egenskaper vid Parkinsons sjukdom (PS) blivit alltmer erkänd, och en av dem som kan ha en patofysiologisk roll är gastrointestinal dysfunktion. Olika studier har dokumenterat relevansen av det enteriska systemet vid PS. Till exempel kan alfa-synuklein, en av de mest tillförlitliga markörerna för sjukdomen, hittas i gastrointestinala biopsier från patienter med PS. Vidare studeras nyligen beskrivna förändringar i tarmmikrobiotan hos personer med PS som en associerad mekanism i den enteriska patologin. Andra viktiga bevis för en roll av den så kallade tarm-hjärnaxeln vid PS kommer från stora epidemiologiska studier som kopplade avvikelser i det enteriska nervsystemet och hjärnan hos patienter med PS genom vagusnervens förbindelse med tarmen. Dessa fynd ledde till att vissa forskare lade fram hypotesen att PS kan börja i tarmen. Vi har bjudit in två experter inom området, Dr. Scheperjens och Dr. Halliday, för att diskutera det mag-tarmsystemets roll i sjukdomens uppkomst.

Baserat på tillgängliga data, tror du att Parkinsons sjukdom kan börja i tarmen?

Dr. Scheperjans

Gastrointestinala (GI) symtom är mycket vanliga hos Parkinsons sjukdom. Redan innan motoriska symtom uppträder har tarmdysfunktion och förstoppning identifierats som en riskfaktor för Parkinsons sjukdom. Det är tydligt att biologiska mekanismer möjliggör spridning av en neuropatologisk process som initieras i mag-tarmkanalen till det centrala nervsystemet (CNS). Till exempel kan alfa-synukleinpatologi i mag-tarmkanalen introduceras hos gnagare genom intragastrisk infusion av rotenon och sprida sig via vagusnerven till CNS.1 Liknande resultat har observerats efter injektion av PD-hjärnlysat i tarmväggen.2 Dessutom fann epidemiologiska studier en skyddande effekt av trunkal vagotomi mot PD, och därmed tyder resultaten på att vagusnerven bidrar till PD-patogenesen hos människor.3,4 Nyligen påvisades en korrelation mellan alfa-synukleinuttryck i det enteriska nervsystemet (ENS) och akut och kronisk tarminflammation hos pediatriska patienter med persistens av alfa-synuklein i vävnaden i upp till 6 månader.5 Dessa spännande fynd stöder en roll för mag-tarminflammation i initieringen och vagusnerven i spridningen från tarm till hjärna av alfa-synukleinpatologi och motiverar starkt ytterligare studier i denna riktning.

Man bör dock inte glömma att även hjärn-till-tarm-styrda mekanismer kan vara involverade. En primär central nigrostriatal lesion kan orsaka förändringar i ENS och gastrointestinal motilitet.6 Även alfa-synuklein kan spridas från CNS till periferin.7 För närvarande talar kliniska och epidemiologiska studier för ett primärt engagemang av mag-tarmkanalen, och experimentella data visar att sådan spridning av alfa-synuklein från tarm till hjärna är möjlig. Gastrointestinala störningar ses dock inte hos alla Parkinsons sjukdom, och det finns en brist på neuropatologiskt bekräftade fall med isolerad gastrointestinal alfa-synukleinpatologi.8 Det är också fortfarande en öppen fråga hur en initiering uteslutande i tarmen skulle vara förenlig med tidig luktdysfunktion, ett av de vanligaste symtomen i tidiga stadier av sjukdomen.

Så småningom har vi sannolikt att göra med en multifaktoriell sjukdom, och därför kan olika mekanismer spela in hos olika patienter.

Dr. Halliday

De motoriska symtomen vid Parkinsons sjukdom är välkända för att orsakas av degeneration av ett betydande antal dopaminneuroner i mitthjärnan. Tarmproblem är inte direkt ansvariga för dessa. Frågan om det kan finnas alfa-synukleinpatologi i tarmen orsakad av något som så småningom indirekt skulle leda till degeneration av ett betydande antal dopaminneuroner i mitthjärnan och producera Parkinsons sjukdom är en annan fråga. Effekten av kroniska fysiologiska förändringar i något perifert organ kommer sannolikt att ha betydande inverkan på nervsystemet, och det kommer att vara viktigt att fastställa hur dessa kan predisponera för permanenta skador.

Vad kommer att övertyga dig om att tarmen spelar eller inte spelar en viktig roll i uppkomsten av Parkinsons sjukdom?

Dr. Scheperjans

Jag antar att för att tillfredsställa en djävulens advokat i det här fallet skulle vi behöva:

• En biomarkör för att välja ut patienter med ökad PD-risk från en population som lider av oförklarlig gastrointestinal dysfunktion (biopsi, mikrobiom, donepezil-PET…?)
• En biomarkör för att exkludera patienter med tidig, asymptomatisk CNS-patologi (neuroimaging, nukleär avbildning av alfa-synuklein eller mikroglia?)
• En randomiserad kontrollerad studie av en intervention som uteslutande riktar sig mot mag-tarmpatologin eller dess spridning till centrala nervsystemet (kost, probiotika, vagotomi…?)
• En tillräckligt lång uppföljningsperiod för att bedöma interventionens effekt i termer av progression till klinisk Parkinsons sjukdom eller genom en surrogatbiomarkör.
   

Till att börja med kan gastrointestinala interventioner hos personer med etablerad Parkinsons sjukdom eller idiopatisk REM-sömnstörning vara mer genomförbara. Även om den neuropatologiska processen redan är etablerad i CNS hos dessa patienter, kan manipulationer av neuroinflammatoriska eller metaboliska processer genom tarm-hjärnaxeln ha symtomatiska eller till och med sjukdomsmodifierande effekter. Vilken som helst av de ovan nämnda biomarkörerna skulle förbättra vår förståelse av tarm-hjärnrelationerna och deras patogenetiska relevans vid Parkinsons sjukdom.

Dr. Halliday

Eftersom de motoriska symtomen vid Parkinsons sjukdom orsakas av degenerationen av ett betydande antal dopaminneuroner i mitthjärnan, skulle det viktigaste beviset för att Parkinsons sjukdom initieras i tarmen vara experiment som visar en mer direkt effekt på att döda dopaminneuroner.

Och slutligen, hur förändringar i tarmfloran kan leda till Parkinsons sjukdom?

Dr. Scheperjans

Det finns flera sätt som tarmfloran kan vara involverad. Till exempel kan en förändring av mikrobiotans balans relateras till en störning av tarmbarriären. Denna barriär, som består av ett slemlager och epitelcellerna under det, förhindrar att farliga molekyler når vävnaden och blodomloppet. Det har visats att vid Parkinsons sjukdom fungerar denna barriär inte som den ska, vilket leder till en "läckande tarm".9 Således kan potentiellt toxiska eller proinflammatoriska molekyler, eller till och med bakterier i sig, tränga in från tarmlumen i tarmvävnaden och blodomloppet. Det finns faktiskt bevis på låggradig inflammation i kolonslemhinnan hos Parkinsons sjukdom och tecken på ökad exponering för proinflammatoriska bakteriehärledda molekyler såsom lipopolysackarid.9 Lokalt alfa-synukleinuttryck verkar öka som svar på lokal tarminflammation.5 Dessutom uppvisar enteriska neuroner aktivitetsberoende alfa-synukleinutsöndring och deras aktivitet kan påverkas av tarmmikrobiotan.10,11  När patologiska former av alfa-synuklein har ackumulerats lokalt i tarmen, kan denna patologi spridas på ett prionliknande sätt, t.ex. via vagusnerven till hjärnan. En annan föreslagen mekanism skulle kunna vara så kallad korssåddning, där bakteriella amyloidproteiner kan interagera med humant alfa-synuklein vilket leder till bildande och spridning av patologiska proteinaggregat.12 Bakteriebaserade molekyler som kortkedjiga fettsyror kan också spela en roll, även om det för närvarande inte är klart om de har gynnsamma eller skadliga effekter.13,14 Slutligen är även immunsystemet i en intensiv interaktion med tarmfloran, och aktiviteten hos mikroglia i CNS kan moduleras av tarmfloran.15 Därför finns det en mängd olika signalvägar som kan vara relevanta.

Dr. Halliday

Mina uppfattningar om detta är rent spekulativa i avsaknad av mänskliga data inom detta område. Det finns solida bevis för att tarmmikrobiomet uttrycker småkedjiga fettsyror som är aktiva mediatorer i upprätthållandet av en mängd olika celler (mogna mikroglia och perifera immunceller) och även producerar epigenetiska förändringar.16 Mikroglia tros spela en roll i den tidiga, selektiva döden av dopaminneuroner i substantia nigra, men andra faktorer skulle behöva spela en roll för att förklara selektiviteten.17

Dr. Sánchez-Ferro

Baserat på två experters åsikter, ett vanligt talesätt inom vetenskapen och vår "magkänsla" avslutar vi detta inlägg med att konstatera att ytterligare forskning behövs för att lösa denna viktiga aspekt av Parkinsons sjukdom.

Referensprojekt

1. Pan-Montojo, F. et al. Miljögifter utlöser PD-liknande progression via ökad alfa-synukleinfrisättning från enteriska neuroner hos möss. Sci. Rep. 2, 898 (2012).
2. Holmqvist, S. et al. Direkta bevis på spridning av Parkinsons sjukdom från mag-tarmkanalen till hjärnan hos råttor. Acta Neuropathol. 128, 805–820 (2014).
3. Svensson, E. et al. Vagotomi och efterföljande risk för Parkinsons sjukdom. Ann. Neurol. 78, 522–9 (2015).
4. Liu, B. et al. Vagotomi och Parkinsons sjukdom: En svensk registerbaserad matchad kohortstudie. Neurology 88, 1996–2002 (2017).
5. Stolzenberg, E. et al. En roll för neuronalt alfa-synuklein i gastrointestinal immunitet. J. Innate Immun. 9, 456–463 (2017).
6. Blandini, F. et al. Funktionella och neurokemiska förändringar i mag-tarmkanalen i en gnagarmodell av Parkinsons sjukdom. Neurosci. Lett. 467, 203–207 (2009).
7. Ulusoy, A. et al. Överföring av α-synuklein från hjärna till mage via vagala preganglionära projektioner. Acta Neuropathol. 133, 381–393 (2017).
8. Borghammer, P. Hur börjar Parkinsons sjukdom? Perspektiv på neuroanatomiska signalvägar, prioner och histologi. Mov. Disord. 33, 48–57 (2018).
9. Forsyth, CB et al. Ökad tarmpermeabilitet korrelerar med sigmoid mukosas alfa-synukleinfärgning och endotoxinexponeringsmarkörer vid tidig Parkinsons sjukdom. PLoS One 6, e28032 (2011).
10. Paillusson, S., Clairembault, T., Biraud, M., Neunlist, M. & Derkinderen, P. Aktivitetsberoende utsöndring av alfa-synuklein av enteriska neuroner. J. Neurochem. 125, 512–7 (2013).
11. Kunze, WA et al. Lactobacillus reuteri ökar excitabiliteten hos kolonala AH-neuroner genom att hämma kalciumberoende kaliumkanalöppning. J. Cell. Mol. Med. 13, 2261–70 (2009).
12. Chen, SG et al. Exponering för det funktionella bakteriella amyloidproteinet Curli förstärker alfa-synuklein-aggregering hos åldrade Fischer 344-råttor och Caenorhabditis elegans. Sci. Rep. 6, 34477 (2016).
13. Sampson, TR et al. Tarmfloran reglerar motoriska underskott och neuroinflammation i en modell av Parkinsons sjukdom. Cell 167, 1469–1480.e12 (2016).
14. Liu, J. et al. Natriumbutyrat utövar skyddande effekt mot Parkinsons sjukdom hos möss via stimulering av glukagonliknande peptid-1. J. Neurol. Sci. 381, 176–181 (2017).
15. Erny, D. et al. Värdmikrobiotan kontrollerar ständigt mognad och funktion av mikroglia i CNS. Nat. Neurosci. 18, 965–77 (2015).
16. Sharon, G., Sampson, TR, Geschwind, DH & Mazmanian, SK Det centrala nervsystemet och tarmmikrobiomet. Cell 167, 915–932 (2016).
17. Surmeier, DJ, Obeso, JA & Halliday, GM Selektiv neuronal sårbarhet vid Parkinsons sjukdom. Nat. Rev. Neurosci. 18, 101–113 (2017).