Gå till innehåll
 
Internationella Parkinson- och rörelsestörningssällskapet

Istradefyllin, fungerar det?

Datum: juli 2021 
Förberedd av SIC-medlemAbby L. Olsen, läkare och doktor 
FörfattarnaWataru Sako, läkare och PhD och Michael Schwarzschild, läkare och PhD  
redaktör: Un Jung Kang, MD  

Beskrivning 

Istradefyllin är en adenosin 2A-receptor (A2AR)-antagonist som är godkänd som tilläggsbehandling för Parkinsons sjukdom. Det godkändes först i Japan 2013, följt senare av godkännande i USA 2019. Det är ännu inte godkänt i Europa. Läkemedlet är lovande med tanke på dess unika verkningsmekanism, men resultaten från kliniska prövningar var blandade. Vi bad två experter att diskutera bevisen för istradefyllin och vilka patienter som kan vara mest benägna att dra nytta av det. 


1) Vilka prekliniska bevis stöder A2AR-antagonister som möjliga behandlingar vid Parkinsons sjukdom? 

Dr. Sako: 

A2AR uttrycks huvudsakligen i striatum,1 och A2AR-antagonister minskade extracellulära GABA-koncentrationer i globus pallidus hos de 6-hydroxydopamin-lesionerade råttorna.2 Dessutom återställdes minskad lokomotorisk aktivitet hos D2R-knockout-möss genom administrering av KW-6002 (istradefyllin).3 Dessa resultat stöder uppfattningen att A2AR-antagonister skulle kunna undertrycka hyperaktivitet i den indirekta vägen för att ge terapeutisk nytta hos patienter med Parkinsons sjukdom. Potential för neuroprotektion har också föreslagits i djurstudier. En A2AR-antagonist skyddade mot MPTP-inducerad dopaminerg neurotoxicitet.4 Förlusten av dopaminerga neuroner hos dubbelmutanta alfa-synuklein-transgena möss dämpades signifikant genom A2AR-utarmning.5  

Dr. Schwarzschild: 

Flera prekliniska bevislinjer stöder A2AR-antagonism som en nu etablerad terapeutisk strategi för behandling av motoriska symtom och funktionsnedsättning vid Parkinsons sjukdom. 

  • Anatomiskt sett är uttrycket av adenosin A2A-receptorn i hjärnan till stor del begränsat till striatum, och i striatum är det till stor del begränsat till de GABAerga projektionsneuronerna som uttrycker dopamin D2-receptorn. Detta relativt diskreta uttryck förklarar den låga risken för CNS-biverkningar som upplevs med A2AR-antagonister. 
  • Fysiologiskt stimulerar A2AR medan D2R hämmar adenylatcyklas och elektrofysiologisk aktivitet hos dessa striatala neuroner. Följaktligen kan A2AR-antagonism genom denna cellulära interaktion motverka förlusten av dopaminerg D2R-medierad motorisk hämning som är karakteristisk för Parkinsons sjukdom. 
  • Beteendemässigt reverserar A2AR-antagonister konsekvent parkinsoniska motoriska underskott i en mängd olika hypodopaminerga gnagare- och primatmodeller av PD. 

Ett par spännande prekliniska bevislinjer sammanfaller till stöd för A2AR-antagonism som möjlig terapeutisk strategi för behandling av den underliggande neurodegenerationen och progressionen av Parkinsons sjukdom. 

  • Epidemiologiskt sett är en av de mest robusta "reducerade riskfaktorerna" för Parkinsons sjukdom koffein, vilket har många av sina effekter på hjärnan genom adenosin A2AR-antagonism. 
  • Neurobiologiskt ger A2ARs blockad skydd mot dopaminerg neuronförlust över ett brett spektrum av PD-neurodegenerationsmodeller. 

De långsiktiga effekterna av istradefyllin eller andra adenosin A2AR-hämmare på PD-progression har ännu inte fastställts i randomiserade kliniska prövningar.   

  

2) Vilka kliniska prövningsbevis stöder istradefyllin vid Parkinsons sjukdom? 

Dr. Sako: 

Effekten av istradefyllin på motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom var kontroversiell eftersom resultaten från kliniska prövningar var heterogena.6, 7 En metaanalys har dock visat att 40 mg/dag istradefyllin signifikant minskade off-time och förbättrade UPDRS del III i homogena studier.7 Däremot förbättrade 20 mg/dag istradefyllin endast UPDRS del III i homogena studier.  

Dr. Schwarzschild: 

Sammantaget visade resultaten från åtta fas 2- eller 3-placebokontrollerade, randomiserade kliniska studier av istradefyllin som tilläggsbehandling delvis förbättrad rörlighet hos personer med Parkinsons sjukdom som redan behandlades med levodopa. De flesta av dessa studier fann att istradefyllin gav fördelar ur patientens perspektiv i form av minskad "off"-tid, och generellt mindre konsekvent bedömt utifrån "on"-tid utan besvärlig dyskinesi. Den kompletterande klinikerbaserade bedömningen av den motoriska delen av Unified Parkinson's Disease Rating Scale visade på liknande sätt bättre poäng för istradefyllin i flera men inte i alla studier. 

  

3) Vilka symtom hjälper istradefyllin mot, och vilka hjälper det inte mot? Hos vilken typ av patienter är det mest sannolikt att det är till nytta?  

Dr. Sako: 

Istradefyllin rapporterades förbättra axiella symtom inklusive posturala avvikelser och gångstörningar i Japan.8, 9 Dessa var fallseriestudier, och randomiserade kontrollerade studier behövs för att visa effekten av istradefyllin på axiella symtom vid Parkinsons sjukdom. Patienter med dyskinesi uppvisade ökad bindning till A2AR i striatum, vilket kan indikera ett samband mellan dyskinesi och A2AR, och terapeutisk effekt av A2AR-antagonister på dyskinesi;10 emellertid indikerade en metaanalys att dyskinesi förvärrades av användning av istradefyllin med homogena studier.7 Dessutom avslöjade en poolad analys egenskaper hos patienter som gynnades av istradefyllinbehandling, såsom ålder över 65 år, daglig ledighet mer än 8 timmar, avsaknad av dyskinesi och modifierad H & Y-skala mer än 3.11 Sammantaget förväntas istradefyllin ge terapeutisk nytta för äldre patienter utan dyskinesi i ett avancerat stadium, tillsammans med levodopa.  

Dr. Schwarzschild: 

Tilläggsbehandling med istradefyllin lindrar typiska motoriska symtom som bradykinesi genom att minska varaktigheten av "avklingningsepisoder", när dessa symtom vanligtvis uppstår eller förvärras. Trots potentialen hos A2AR-antagonism att erbjuda en levodopa-sparande strategi som minskar motoriska komplikationer av levodopa, har den möjligheten inte realiserats som en praktisk tillämpning. Följaktligen är det sannolikt att tillägg av istradefyllin till en dopaminerg behandling som redan ger dyskinetiska biverkningar förvärrar dem. Baserat på omfattande prekliniska såväl som epidemiologiska data kan dock möjligheten att dyskinesier kan förebyggas genom att initiera A2AR-antagonism tidigare, samtidigt med dopaminerg läkemedelsbehandling, vara värd att undersöka i kliniska prövningar. I teorin kan större koffeinkonsumenter svara mindre bra med tanke på att koffein i koncentrationer som uppnås med typisk konsumtion förskjuter adenosinantagonister som istradefyllin från deras striatala A2AR-bindningsställen. Randomiserade studier av istradefyllin vid Parkinsons sjukdom mätte eller rapporterade dock inte rutinmässigt koffeinintag, vilket lämnade osäkerhet om nyttan av denna potentiella responsdeterminant. 

 

4) Varför tog det så mycket längre tid för istradefyllin att bli godkänt i USA än i Japan, och vad kan vi lära oss av detta när det gäller läkemedelsutveckling? 

Dr. Sako:  

Skillnaden i tid för godkännande tillskrevs inkonsekventa resultat från kliniska prövningar. Istradefyllin gav en konsekvent terapeutisk effekt i japanska prövningar, medan flera studier i andra regioner inte lyckades visa någon signifikant fördel med istradefyllin. Resultaten av kliniska prövningar kan lätt påverkas av störfaktorer, inklusive genetik, medicinering och andra omständigheter, om läkemedel endast har små effekter. Till exempel var den genomsnittliga dosen av levodopa i den kliniska prövningen i Japan lägre än den i Nordamerika. Det är nästan omöjligt att kontrollera alla dessa störfaktorer i kliniska prövningar, och följaktligen erhålls heterogena resultat för det primära utfallet. Ett litet antal heterogena studier bör inte bedömas individuellt för läkemedel med begränsad nytta eftersom störfaktorer bidrar signifikant till resultaten. En metaanalys och/eller poolad analys hjälper till att hitta små effekter och orsaker till heterogenitet eftersom istradefyllin har bedömts.7, 11 

Dr. Schwarzschild: 

Myndighetsgodkännande för användning av istradefyllin för behandling av Parkinsons sjukdom söktes i USA innan dess godkännande i Japan 2013. År 2008 utfärdade dock FDA ett brev om att istradefyllin inte kunde godkännas som svar på en ansökan om nytt läkemedel för istradefyllin på grund av bristande dokumenterad effektivitet och icke-inferioritet jämfört med då godkända produkter.   

Även om myndighetsgodkännande i USA uppnåddes 2019 efter avslutade ytterligare studier och med övergripande bevis som bedömdes stödja tillräcklig effekt och säkerhet, var resultaten från de enskilda studierna blandade. Bristen på effekt i vissa studier har delvis tillskrivits utmaningar med klinisk prövningsdesign och genomförande, vilket till exempel kan förstärka störande placeboeffekter, och är mer kritiska vid bedömning av interventioner med relativt blygsam effekt. 

Ett läkemedel som istradefyllin är särskilt attraktivt på grund av den tydliga verkningsmekanismen och de starka prekliniska bevisen. Det är logiskt att antagonism av hämning i den indirekta vägen inom striatum kommer att förändra balansen i de neurala kretsarna till ett gynnsamt resultat för patienten med Parkinsons sjukdom. Dessutom ger den låga densiteten av A2AR utanför striatum hopp om att minimala biverkningar kommer att uppstå. Berättelsen om de blandade resultaten i kliniska prövningar är dock en påminnelse om att det som fungerar logiskt och i djurmodeller inte alltid översätts perfekt till människor. I takt med att istradefyllin får godkännande från myndigheter runt om i världen kommer ytterligare studier att ge den insikt som behövs i hur man optimalt kan utnyttja denna behandling och för vilka patienter den kan erbjuda mest nytta.    
 

Referensprojekt 

  1. Svenningsson P, Le Moine C, Aubert I, et al. Cellulär distribution av adenosin A2A-receptor mRNA i primatens striatum. J Comp Neurol 1998;399(2):229-240. 
  2. Ochi M, Koga K, Kurokawa M, et al. Systemisk administrering av adenosin A(2A)-receptorantagonist reverserar ökad GABA-frisättning i globus pallidus hos unilaterala 6-hydroxydopamin-lesionerade råttor: en mikrodialysstudie. Neuroscience 2000;100(1):53-62. 
  3. Aoyama S, Kase H, Borrelli E. Räddning av rörelsestörningar hos möss med dopamin D2-receptorbrist med en adenosin A2A-receptorantagonist. J Neurosci 2000;20(15):5848-5852. 
  4. Yu L, Shen HY, Coelho JE, et al. Adenosin A2A-receptorantagonister utövar motoriska och neurobeskyddande effekter genom distinkta cellulära mekanismer. Ann Neurol 2008;63(3):338-346. 
  5. Kachroo A, Schwarzschild MA. Genstörning i adenosin A2A-receptorn skyddar i en alfa-synukleinmodell av Parkinsons sjukdom. Ann Neurol 2012;71(2):278-282. 
  6. Jenner P, Mori A, Aradi SD, et al. Istradefyllin - en första generationens adenosin A(2A)-antagonist för behandling av Parkinsons sjukdom. Expert Rev Neurother 2021;21(3):317-333. 
  7. Sako W, Murakami N, Motohama K, et al. Effekten av istradefyllin för Parkinsons sjukdom: En metaanalys. Sci Rep 2017;7(1):18018. 
  8. Suzuki K, Miyamoto T, Miyamoto M, et al. Kan istradefyllin vara ett behandlingsalternativ för posturala avvikelser vid Parkinsons sjukdom i mitten av stadiet? J Neurol Sci 2018;385:131-133. 
  9. Iijima M, Orimo S, Terashi H, et al. Effekt av istradefyllin för gångstörningar med frysning av gången vid Parkinsons sjukdom: En öppen, prospektiv, multicenterstudie med en behandlingsgrupp. Expert Opin Pharmacother 2019;20(11):1405-1411. 
  10. Ramlackhansingh AF, Bose SK, Ahmed I, et al. Tillgänglighet av adenosin 2A-receptorer hos dyskinetiska och icke-dyskinetiska patienter med Parkinsons sjukdom. Neurology 2011;76(21):1811-1816. 
  11. Hattori N, Kitabayashi H, Kanda T, et al. En poolad analys från fas 2b- och 3-studier i Japan av istradefyllin vid Parkinsons sjukdom. Mov Disord 2020;35(8):1481-1487.