Genetisk testning för GBA- och LRRK2-mutationer

Datum: Augusti 2018
Förberedd av SIC-medlem: Roy Alcalay, MD, MS, Columbia University, New York, NY, USA
författare:  Jill S. Goldman, MS, MPhil, CGC; David K. Simon, MD, PhD; Nir Giladi, MD
Redaktör: Stella M. Papa, läkare

Om bidragsgivarna
 

Blogg förberett av SIC-medlem:

Roy Alcalay, MD, MS, Columbia University, New York, NY, USA

Genetisk testning är inte en del av den rutinmässiga utvärderingen av personer med Parkinsons sjukdom (PS) och erbjuds sällan vid sen PS-debut. Emellertid bär ungefär 5 % av PS-populationen av europeisk härkomst på antingen glukocerebrosidas (GBA)- eller LRRK2-mutationer. I utvalda populationer, såsom ashkenaziska judar och nordafrikanska berber, når mutationsprevalensen 35–40 %. Studier har tydligt visat ett samband mellan genotypen och fenotypiska egenskaper, såsom hastigheten för PS-progression, och därför kan det kliniska igenkännandet av dessa mutationer vara viktigt för diagnos och behandling av patienter. Dessutom är kunskap om genetisk status en förutsättning för deltagande i interventionsstudier baserade på genetisk patogenes vid PS. Därför frågar vi oss om vi bör använda klinisk testning för GBA och LRRK2 oftare. Här presenterar vi en diskussion om detta ämne av tre experter, Ms. Goldman och Dr. Simon och Giladi.

1. Vilka är fördelarna och problemen med att erbjuda genetisk testning till utvalda patientpopulationer med Parkinsons sjukdom?

Fru Goldman

Efterfrågan på genetisk testning vid idiopatisk Parkinsons sjukdom är mycket verklig, men många av de personer som vill ha testning vänder sig till direkt-till-konsument-testning (DTC) snarare än klinisk testning genom sina läkare. För vissa är denna testning bara en nyhet och ytterligare en information för deras framtid. Men andra har en verklig oro eftersom de har en familjehistoria av Parkinsons sjukdom eller har diagnosen. Direkt-till-konsument-testning innebär problem för båda grupperna. DTC tillhandahåller inte testning av alla patogena mutationer i de signifikanta generna med sen debut (GBA och LRRK2), vilket innebär att resultaten är meningslösa för många etniciteter, och ofta tillhandahåller DTC inte pre-/post-genetisk rådgivning för att hjälpa till att förbereda sig för och tolka resultaten. Vissa personer vänder sig till sin läkare efter denna testning för att få hjälp med tolkning av resultaten. Vad är alternativet? Testning bör koordineras av ett vårdteam bestående av en läkare och en genetisk rådgivare. Men just nu, även när detta görs, är testning anmärkningsvärt svårt. Väldigt få laboratorier har tester för alla LRRK2- och GBA-mutationer i samma panel, och de som gör det inkluderar många andra gener som inte är relevanta för patientens diagnos eller familjehistoria, vilket kan avslöja potentiella mutationer eller varianter av okänd betydelse i orelaterade gener, vilket öppnar upp för en maskburk. Vissa av dessa laboratorier gör det möjligt för den beställande vårdpersonalen att anpassa panelen genom att inte inkludera avläsningar av dessa andra gener. Genetiska rådgivare som specialiserar sig på rörelsestörningar kanske vet hur man tar sig runt systemet, men de flesta beställande läkare gör det inte.

En idealisk situation vore att ha en särskild panel med endast GBA och LRRK2 som är lättillgänglig för läkare som vill beställa det. Detta skulle både öka tillgången till testning och minska kostnaderna för patienterna. Den beställande läkaren bör vara väl insatt i både hur man ger patienter råd om dessa tester och hur man tolkar resultaten. Alternativt kan de hänvisa till genetiska rådgivare som specialiserar sig på vuxenneurologi (www.nsgc.org) eller till rådgivare som arbetar för det kliniska laboratoriet.

2. Uppfattar du att genetiska data är användbara vid behandling (beslut om läkemedel och remiss till operation) av patienter med Parkinsons sjukdom?

Dr. Simon

Faktorer att beakta innan man rekommenderar genetisk testning för mutationer i GBA- eller LRRK2-generna är huruvida förekomsten eller frånvaron av en mutation kommer att påverka diagnos, prognos eller behandling. Familjeplanering är en annan potentiell faktor att beakta, men de flesta PD-patienter är förbi fertil ålder, och för dem som inte är det är det fortfarande oklart hur förekomsten eller frånvaron av en mutation med ofullständig penetrans för en sen debuterande sjukdom ska påverka familjeplaneringen. När det gäller diagnos är svaret "nej". PD är en klinisk diagnos som inte bör förändras av förekomsten eller frånvaron av GBA- eller LRRK2-mutationer. När det gäller prognos finns det data som tyder på skillnader i vissa kliniska egenskaper i samband med dessa mutationer, såsom accelererad kognitiv nedgång och mer frekvent demens hos PD-patienter med GBA-mutationer. Emellertid är känsligheten och specificiteten hos en GBA-mutation för att förutsäga demens hos en PD-patient som för närvarande saknar större kognitiva brister tydligt otillräcklig för att motivera klinisk testning för prognos. Detta är analogt med ståndpunkten mot rutinmässig apoE4-genetisk testning trots dess tydliga samband med en högre risk för Alzheimers sjukdom. Avsaknaden av en GBA-mutation kan vara falskt betryggande eftersom en hög andel av dessa Parkinsonspatienter i slutändan kan utveckla kognitiv dysfunktion, och omvänt utvecklar inte alla Parkinsonspatienter med GBA-mutationer demens. Råd som att ta itu med vaskulära riskfaktorer och främja motion och en hälsosam kost bör ges till alla, oavsett genotyp. Medicinsk behandling påverkas inte heller av mutationsstatus vid denna tidpunkt. Det finns stora hopp om att detta kommer att förändras, med strategier under utveckling för att specifikt rikta in sig på GBA- eller LRRK2-mekanismer. Emellertid har inga sådana behandlingar ännu testats tillräckligt i kliniska prövningar, så vid denna tidpunkt har närvaron eller frånvaron av GBA- eller LRRK2-mutationer ingen inverkan på behandlingen. En mycket lämplig användning av genetisk testning för GBA- och LRRK2-mutationer är för att fastställa behörighet för kliniska prövningar som riktar sig till patienter med mutationer i dessa gener. Men i detta fall är testningen för forskningsändamål, inte för klinisk vård. Således, även om vissa patienter kanske vill ha genetisk testning "bara för att veta", har klinisk genetisk testning vid denna tidpunkt liten inverkan på klinisk vård och bör inte rutinmässigt rekommenderas för Parkinsonspatienter. Jag ser dock en framtid där genetisk testning för LRRK2 och GBA och potentiellt andra genetiska faktorer associerade med Parkinsons sjukdom kommer att bli rutin för alla Parkinsons patienter, och kommer att vägleda individualiserad behandling för att rikta in sig på specifika genetiska mutationer. Men vi är inte där än.

Dr. Giladi

Personlig medicin, ett tillvägagångssätt som i allt högre grad anammas av forskare, kliniker och patienter, främjar idén att skräddarsy en behandling för varje patient utifrån deras unika fysiologi och livsförhållanden. Till skillnad från den "one-size-fits-all"-metod som använts hittills tar personlig medicin hänsyn till patienters specifika genetiska bakgrund, samsjuklighet, ålder, kön, kliniska syndrom, samt respons på läkemedel och komplikationsprofil. Parkinsons sjukdom, där debutålder, symtom och deras svårighetsgrad samt sjukdomsprogression varierar så kraftigt, är en naturlig kandidat för den personliga medicinmetoden. 

Ett decennium av forskning i Tel Aviv och New York, med fokus på ashkenaziska judar, har identifierat en genetisk komponent hos mer än 1/3 av patienterna, med specifika kliniska syndrommanifestationer baserade på mutationer involverade i LRRK2- och GBA-generna. Vi observerade att bärare av G2019S-mutationen i LRRK2-genen upplever mindre kognitiv nedgång, tidigare gångstörningar, bättre luktfunktion, mer sömnlöshet och färre REM-sömnstörningar jämfört med patienter utan denna mutation. Å andra sidan lider bärare av en av sju kända mutationer i GBA-genen av tidig och allvarligare kognitiv nedgång, utvecklar demens oftare och upplever mer frekvent levodopainducerad dyskinesi, fler psykiatriska störningar och fler autonoma störningar jämfört med patienter utan en känd mutationsassocierad sjukdom. Vi har nyligen föreslagit att behandlingen bör ta hänsyn till den genetiska statusen, naturligtvis vid rekrytering till kliniska prövningar, och även under sjukdomsförloppet när behandlingsstrategi utvecklas.

Baserat på skillnaderna mellan dessa patientgrupper anser vi att personlig medicin bör vara det självklara tillvägagångssättet när man möter ashkenaziska patienter med Parkinsons sjukdom. Genetiska tester bör utföras som en del av diagnosen, och behandlingsplanen bör skräddarsys efter patientens genetiska status. Vetskapen om att patienter med en mutation i LRRK2-genen upplever en högre frekvens av fall kan leda oss till att ge sjukgymnastik tidigt för att begränsa sådana tendenser och bevara befintliga motoriska färdigheter. Vetskapen om att gångstörning, en motorisk störning associerad med GBA-genmutationen, kan leda oss till behandlingar för att fördröja och förebygga sådana funktionella störningar, och dess samband med minskad motorkognitiv funktion. Depression och ångest, liksom sömnstörningar, alla vanliga symtom vid Parkinsons sjukdom, bör hanteras för att förhindra ytterligare fysisk försämring, samtidigt som man tar hänsyn till risken för fall och det absoluta behovet av att upprätthålla vakenhet hos sådana patienter. Särskild försiktighet bör iakttas vid remiss av GBA-PD-patienter till DBS och vid förskrivning av läkemedel, eller läkemedelskombinationer, som är kända för att hämma kognition eller vakenhet, såsom antikolinergika eller dopaminagonister. På liknande sätt kräver högre andel autonoma störningar hos patienter med GBA-PD noggrannare övervakning av symtom som ortostatisk hypotoni, urinretention, förstoppning eller erektil dysfunktion, vilket kan förvärras av antiparkinsonläkemedel, antidepressiva läkemedel, antipsykotiska läkemedel eller andra läkemedel.

Vi anser att lärdomen från de ashkenaziska judarna bör tillämpas på hela Parkinsons sjukdomspopulationen. Den terapeutiska strategin bör skräddarsys för varje patient, ungefär som inom onkologi, för att gynna de fyra miljoner Parkinsonssjukdomspatienter som lever i världen idag.

SAMMANFATTNING

Diskutörerna är överens om att när tillräckliga data finns tillgängliga för att förutsäga prognos och skräddarsy behandling baserat på GBA- och LRRK2-status, bör genotypning utföras rutinmässigt. Diskutörerna är oense om huruvida denna punkt i PD-forskningen har nåtts; trenden med kliniska prövningar som fokuserar på de genetiska vägarna pekar dock mot en lovande framtid för precisionsmedicin vid PD.