Immunterapi vid progressiv supranukleär pares

Datum: januari 2020
Förberedd av SIC-medlem: Abby L. Olsen, läkare och doktor
författare: Adam L. Boxer, MD PhD; Prof. Maria Stamelou, FEAN
Redaktör: Un Jung Kang, MD

Progressiv supranukleär pares (PSP) är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som saknar sjukdomsmodifierande behandling. PSP är en tauopati, som patologiskt kännetecknas av aggregat av 4R-tau-isoformen i både astrocyter och neuroner. Ökande bevis från djurmodeller tyder på att spridning av onormal 4R-tau bidrar till sjukdomsprogression. Denna extracellulära tau är ett naturligt mål för immunterapi. Tre humaniserade monoklonala musantikroppar har inlett klinisk utveckling för PSP: ABBV-8E12 (AbbVie), BIIB092 (Biogen) och UCB0107 (UCB Biopharma), medan andra är i prekliniska utvecklingsstadier. Hittills har tidiga studier visat säkerhet.¹ men inte effekt. Både ABBV-8E12 och BIIB092 övergavs för vidare studier av PSP, även om fas 2-program för Alzheimers sjukdom pågår.

Vilka är konsekvenserna av AbbVies avbrutna fas 2-studier och Biogens negativa fas 2-studier för PSP? Ogiltigförklarar detta tau-immunterapimetoden för PSP? 

Dr. BoxerAbbVies studie avbröts på grund av meningslöshet, men vi vet inte vilka de exakta kriterierna var för att avbryta den. Med tanke på studiens storlek, de många doserna och tidpunkten för studiens avbrott verkar det osannolikt att de kunde ha upptäckt något annat än en mycket stor behandlingseffekt. Tills vi ser mer data vid Tau2020-mötet den 13 februari 2020 kommer det att vara svårt att dra några större slutsatser. AbbVie-antikroppen (Abb8E12) var den första monoklonala antikroppen (mAb) mot tau som testades i PSP. Biogens studie var en större fas 2-studie men med en liknande mAb (BIIB092) som rapporterades vara negativ i december 2019. Även om båda studierna inte lyckades visa effekt betyder det inte att tau-immunterapi inte kommer att fungera. Abb8E12 och BIIB092 är N-terminala tau-mAbs. Nyare mAbs binder till olika regioner av tau-proteinet, ofta närmare aggregeringsdomänen, vilket kan leda till större effekt.

Dr. StamelouVarje klinisk neurobeskyddande prövning av PSP har hittills misslyckats, och från varje negativ prövning finns det mycket att lära sig. I den meningen är det analysen av orsakerna till att en prövning kan ha misslyckats eller avbrutits som utgör implikationerna. Jag anser att vi bör ha en balanserad inställning till immunterapimetoder. Det finns argument från prekliniska och kliniska data som stöder denna metod, men det finns också många öppna frågor. Dessutom är immunterapimetoder under stor utvärdering vid de flesta neurodegenerativa proteinopatier, inklusive Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Det senaste exemplet med antikroppen aducanumab (BIIB037) vid Alzheimers sjukdom belyser att det finns mycket vi fortfarande behöver förstå för att kunna tolka dessa kliniska prövningar. Samtidigt bör vi naturligtvis tänka på andra metoder och arbeta med att utveckla bättre prekliniska bevis som skulle kunna reda ut händelserna före ansamlingen av felveckade proteiner, där vi kan behöva ingripa.

Finns det andra immunterapier för PSP som vi bör vara uppmärksamma på? 

Dr. BoxerJa. Det är troligt att det kommer att finnas 1–2 nya studier med början under 2020. Det kommer sannolikt också att finnas andra icke-immunterapistudier (små molekyler etc.) under 2020.

Dr. StamelouJa, för närvarande finns det andra studier som studerar tau-antikroppar som snart ska starta och/eller är på gång, och även ytterligare studier som inriktar sig på tau-dysfunktion. Vi bör få resultat från dessa inom en snar framtid. Detta beror på den bättre förståelsen av patofysiologin hos PSP, vilket leder till studier inte bara med anti-tau-antikroppar utan även antisense-oligonukleotider, tau posttranslationella modifierare och andra.

Finns det unika utmaningar med PSP för immunterapi jämfört med andra tauopatier?

Dr. BoxerDe största utmaningarna är bristen på bra biomarkörer för målinriktning och farmakodynamiska effekter av anti-tau-behandlingar. Dessutom är de flesta patienter med PSP-Richardsons syndrom (som är de typiska som deltar i studier) ganska långt framskridna i sin sjukdom när de diagnostiseras. Till skillnad från vid Alzheimers sjukdom finns det inga validerade tau-PET-ligander för PSP som kan visa potentiella farmakodynamiska effekter av tau-clearance. Dessutom är tau-biomarkörer i CSF komplexa. Mycket av tau-proteinet klyvs av innan det når CSF, så nuvarande CSF- (och blod-) analyser kan bara detektera förändringar i de N-terminala fragmenten, vilket kanske inte återspeglar de viktigaste patogena arterna. Dessutom, till skillnad från vid Alzheimers sjukdom, avslöjar typiska CSF-tau-analyser inte förhöjda "totala" tau- eller pTau181-nivåer i PSP. Istället liknar CSF-tau-nivåerna de hos friska kontroller, och pTau-nivåerna är något reducerade. Ju lägre CSF-pTau181-nivån är i PSP, desto mer aggressiv är sjukdomen.², medan vid Alzheimers sjukdom är högre pTau-nivåer i cerebrospinalvätskan generellt förknippade med värre sjukdom.

Dr. StamelouPSP är naturligtvis sällsynt och tidig diagnos är utmanande. Nya kliniska kriterier som publicerades 2017 kan dock bidra till att identifiera patienter tidigare och längs ett bredare fenotypiskt spektrum.³Dessutom en helt ny skala för kliniska brister, Skalan för kliniska brister vid progressiv supranukleär pares'⁴, publicerades just för att föreslå en enkel och snabb skala att administrera som fångar hela fenotypiska spektrumet. Denna skala kan användas i klinisk praxis och forskning. Ännu viktigare är att jag skulle säga att PSP är en ganska unik tauopati att studera, eftersom den anses vara prototypen för en primär tauopati och det är möjligt att fördelarna med forskning inom denna sjukdom kan tillämpas på andra tauopatier.

Sammanfattning:

Tau-immunterapi är fortfarande en lovande terapeutisk strategi för PSP, även om effekten ännu inte har visats. Kontinuerliga ansträngningar för att förbättra tidig diagnos, utveckling av biomarkörer och förståelse av patogenes genom prekliniska studier kommer att vara avgörande för optimal klinisk prövningsdesign.

Referensprojekt

1. Boxer AL, Qureshi I, Ahlijanian M, Grundman M, Golbe LI, Litvan I, Honig LS, Tuite P, McFarland NR, O'Suilleabhain P, Xie T, Tirucherai GS, Bechtold C, Bordelon Y, Geldmacher DS, Grossman M, Isaacson S, Zesiewicz T, Olsson T, Muralidharan KK, Graham DL, O'Gorman J, Haeberlein SB, Dam T. Säkerheten hos den tau-riktade monoklonala antikroppen BIIB092 vid progressiv supranukleär pares: en randomiserad placebokontrollerad, multipel stigande dos fas 1b-studie. Lancet Neurol. 2019. 18(6):549—558.
2. Rojas JC, Bang J, Lobach IV, Tsai RM, Rabinovici GD, Miller BL, Boxer AL; AL-108-231 Undersökare. Lätt kedja i neurofilament i cerebrospinalvätska och fosforylerad tau 181 förutsäger sjukdomsprogression i PSP. Neurology. 2018. 90(4):e273-e281.
3. Hoglinger GU, Respondek G, Stamelou M, et al. Klinisk diagnos av progressiv supranukleär pares: Movement Disorder Society-kriterierna. Mov Disord. (2017) 32:853–64. 
4. Ines P, Schweyer K, Respondek G et al. Skalan för kliniska deficits vid progressiv supranukleär pares, Mov Disord, under tryckning, 2019