Inflammation vid Parkinsons sjukdom

Datum: mars 2016
författare: Malú Tansey, MD, David Sulzer, MD, och David Standaert, MD, PhD
redaktörer: Michael S. Okun, läkare, och Stella M. Papa, läkare

Att förstå inflammationens roll vid Parkinsons sjukdom har väckt stort intresse de senaste åren. Studier har identifierat olika cellulära och molekylära komponenter i immunsvaret som verkar bidra till den patologi som är förknippad med ackumulering av α-synuklein.

Vi bad doktorerna Malú Tansey och David Sulzer att kommentera de framsteg som gjorts när det gäller karakterisering av de inflammatoriska svar som aktiveras vid Parkinsons sjukdom, och identifiering av potentiella mål för neuroprotektion. Vi bad också doktor David Standaert att avsluta med att ge sin expertbedömning om betydelsen av dessa framsteg för Parkinsonsbehandling.

Professor Malú Tansey

Stora framsteg har gjorts inom detta område (inflammation vid Parkinsons sjukdom) sedan Edith och Patrick McGeer rapporterade immunohistologisk detektion av MHC-II-positiva mikroglia i nära anslutning till neuroner och degenererande fibrer i substantia nigra och striatum i Parkinsons hjärnor post mortem, vilket var tydliga bevis på aktivering av medfödda immunsvar vid Parkinsons sjukdom. Medan den ursprungliga tolkningen av detta fynd var att denna aktivering endast var ett svar på degenererande och döende neuroner, inser vi nu att vissa inflammatoriska svar sannolikt börjar före neuronal degeneration och som svar på synukleinaggregering. Faktum är att genomomfattande associationsstudier (GWAS) har funnit att den gemensamma genetiska variationen i flera antigenpresenterande gener (specifikt MHC-II uttryckt i monocyter och mikroglia) medför en liten ökning av risken för sen Parkinsons sjukdom. 

Epidemiologiskt sett, i samarbete med Beate Ritz och kollegor vid UCLA, fann vår grupp att exponering för vanliga hushållsbekämpningsmedel synergiserar med högriskgenotypen (men inte lågriskgenotypen) vid HLA-DRA-SNP för att öka risken för sen debut av Parkinsons sjukdom; och funktionellt sett uppvisar perifera blodmonocyter från individer homozygota för högrisk-SNP:n hyperresponsivitet för immunutmaningar. Tillsammans tyder dessa fynd på att perifera medfödda och adaptiva immunsvar sannolikt spelar en roll i Parkinsons patofysiologi och att immunmodulering av sådana svar kan representera en möjlighet till terapeutisk intervention vid Parkinsons sjukdom.

Professor David Sulzer: Nya resultat indikerar att substantia nigra- och locus coeruleus-neuroner själva skulle kunna delta i immunsystemmedierade steg vid Parkinsons sjukdom: dessa neuroner presenterar antigen via MHC-I, även hos normala individer, och i obduktionsfall av Parkinsons sjukdom observeras det ibland att neuronerna interagerar med CD8+ cytotoxiska T-celler. Icke desto mindre är de gener som hittills identifierats som kopplade till Parkinsons sjukdom alleler av MHC-II, inte MHC-I, vilket indikerar att flera viktiga steg i denna möjliga mekanism för celldöd återstår att klargöra.

Professor Tansey: Det finns fortfarande obesvarade frågor om inflammationens roll i olika stadier av sjukdomen hos människor. Trots de förbehåll relaterade till genetiska polymorfismer i den perifera bensodiazepinreceptorn (uppreglerad i aktiverade mikroglia) i mänskliga populationer som gör det svårt att tolka mikrogliaaktivering med PET-avbildning, är det tydligt att hjärninflammation är en typisk del av åldrandet och att omfattningen av inflammationen är större hos individer med Parkinsons sjukdom och involverar ytterligare områden som man vet är drabbade av sjukdomen. Ändå har rollen av perifer och central inflammation och immuncellsaktivering för att begränsa kontra att förvärra sjukdomen ännu inte fastställts.

En spännande hypotes som jag skulle vilja lägga fram är möjligheten att prionliknande spridning av aggregerat synuklein är ett resultat av förlust av immunkompetens hos medfödda immunceller vars uppgift är att fagocytera extracellulärt skräp. Om de utför detta jobb allt sämre när vi åldras, skulle en tillåtande miljö för toxisk synukleinförökning skapas. Om detta visar sig vara korrekt kan immunmodulerande medel som minskar produktionen av proinflammatoriska cytokiner och förstärker fagocytos av medfödda immunceller minska risken för Parkinsons sjukdom genom att begränsa synukleinöverföring mellan celler. 

Professor Sulzer: En viktig ledtråd till aktiveringen av mikroglia härrör från neuromelanins och proteinaggregatens extraordinära förmåga att stimulera dessa celler som en del av den fagocytiska processen. Det kan vara så att frisättningen av synkulinaggregat och neuromelanin, vilka ingetdera effektivt kan brytas ner av neuroner, från döende celler utlöser en ond cirkel av lokal inflammation i substantia nigra. 

Professor Tansey: Prekliniska gnagarmodeller av nigral degeneration har implicerat olika inflammatoriska vägar (inklusive iNOS, TNF, NFkB, JNK) som blir kroniskt aktiverade vid progressiv förlust av sårbara neuronpopulationer, eftersom blockering av flera olika vägar ger neuroprotektion. Ändå har kliniska prövningar med läkemedel som riktar sig mot flera av dessa vägar misslyckats i kliniska prövningar, mer än troligt för att de har testats på patienter med signifikant avancerad sjukdom snarare än i tidigare stadier där modulering av det inflammatoriska svaret kan fördröja degenerationens uppkomst eller bromsa progressionen. Ett bra exempel på vikten av timing är det faktum att vissa men inte alla epidemiologiska studier som syftar till att analysera de risksänkande effekterna av NSAID visar skydd: kroniska NSAID-regimer tidigare i livet för tennisarmbåge och andra relaterade kroniska skador är associerade med neuroprotektiva effekter medan NSAID-regimer senare i livet före höftledsplastik inte är associerade med neuroprotektiva effekter. 

Professor Sulzer: En slående fråga inom området har varit varför så många av de prekliniska gnagarmodellerna som emulerar genetiken hos Parkinsons sjukdom inte visar död av substantia nigra-neuroner: det är möjligt att en viktig faktor är avsaknaden av motsvarande effekter från immunsystemet. 

Professor David Standaert: Denna dialog mellan två experter, Dr. Tansey och Dr. Sulzer, illustrerar de dynamiska och snabbt föränderliga synsätten på inflammationens roll i etiologin och patogenesen av Parkinsons sjukdom. Som Dr. Tansey påpekar har vi varit medvetna om inflammatoriska förändringar i hjärnan vid Parkinsons sjukdom i mer än 30 år, men det är först nyligen som forskare har börjat se inflammation som en potentiell orsak snarare än en konsekvens av sjukdomen. Inflammation är en mekanism som kan förklara det mest universella kännetecknet för Parkinsons sjukdom, nämligen dess progressiva natur. Sjukdomen kan utlösas av en eller flera av de mekanismer som har studerats utförligt: ​​felveckning av proteiner, oxidativ stress, prionliknande effekter och andra, alla drivna av interaktioner mellan gener och miljö. Oavsett den proximala utlösaren (eller utlösarna) kan inflammation förklara den obevekliga nedförsbacken när sjukdomen väl manifesterats. För de miljoner som drabbas av Parkinsons sjukdom idag kan detta vara en avgörande insikt – när sjukdomen väl är etablerad kan behandlingar som modulerar det inflammatoriska svaret vara det mest lovande sättet att bromsa dess utveckling.