Kognitiv funktionsnedsättning vid multipel systematrofi

Datum: april 2020
Förberedd av SIC-medlem: Han-Lin Chiang, läkare
författare: Shunsuke Koga, MD, PhD; Takayoshi Shimohata, MD, PhD; Gregor Wenning, MD, PhD, MSc
Redaktör: Un Jung Kang, MD

Beskrivning

Multipel systematrofi (MSA) är en förödande neurodegenerativ sjukdom med debut i vuxen ålder och har kombinerade symtom som autonom svikt, parkinsonism, cerebellär dysfunktion och pyramidala tecken av varierande grad. Konsensusdiagnostiska kriterier för MSA betraktar demens som ett icke-stödjande symtom.¹Nyligen genomförda studier tyder dock på att kognitiv försämring kan vara en del av de presenterande symtomen vid MSA och kan uppstå redan innan motoriska symtom debuterar. För att öka medvetenheten om detta ofta förbisedda kliniska symtom vid MSA har vi bett tre experter, Dr. Koga, Prof. Shimohata och Prof. Wenning, att diskutera de kliniska egenskaperna, diagnosen och patofysiologin för kognitiv försämring vid MSA. (Författarna listas i alfabetisk ordning)  

Hur vanligt är mild kognitiv försämring eller demens hos patienter med MSA? Kan det ses som ett tidigt tecken på sjukdomen? 

Dr. Koga
Baserat på de nuvarande kliniska diagnoskriterierna för multipel systematrofi (MSA) är demens ett av de icke-stödjande egenskaperna för MSA-diagnos; dock kan en delmängd av patienter med MSA uppvisa mild kognitiv nedsättning.^{1, 2} Frekvensen av kognitiv nedsättning vid MSA varierar mellan studier. I obduktionsbekräftade fall varierar den från 20 % till 37 %.^3-7 b) Vi rapporterade tidigare att 33 av 102 MSA-patienter (32 %) hade kognitiv nedsättning; dock uppvisade endast en patient kognitiv nedsättning som ett initialt symptom.⁶ En nyligen genomförd retrospektiv studie visade att 32 av 160 patienter (20 %) hade kognitiv nedsättning, som i genomsnitt uppstod 4.1 år efter sjukdomsdebut.⁷ 

Det bör noteras att samsjuklighet, såsom Alzheimers sjukdom, Lewybody-sjukdom, hippocampusskleros och cerebrovaskulär sjukdom, potentiellt kan orsaka demens. I sådana fall kan kognitiv nedsättning uppträda som ett tidigt tecken. Även om det är sällsynt kan frontotemporal lobar degeneration i samband med α-synuklein (FTLD-synuklein) utveckla demens som ett tidigt tecken på sjukdomen. FTLD-synuklein är en extrem variant av MSA, som kännetecknas av svår frontotemporal lobsatrofi och många neuronala cytoplasmatiska inneslutningar i det limbiska systemet.⁸ Bortsett från denna sällsynta variant anses kognitiv nedsättning inte vara ett tidigt tecken på MSA. 

Prof. Shimohata
Baserat på en omfattande evidensbaserad granskning föreslår Neuropsychology Task Force of the MDS Multiple System Atrophy (MODIMSA) Study Group att kognitiv funktionsnedsättning förekommer hos patienter med multipel systematrofi (MSA) oftare än man tidigare ansett.²Tidigare studier har rapporterat att kognitiv försämring hos patienter med MSA korrelerar med deras sjukdomsduration.⁹, allvarlig motorisk funktionsnedsättning¹⁰och kardiovaskulär dysautonomi^{10, 11}Vi visade också att försämrad global kognitiv funktion (MMSE-poäng) var relaterad till lång sjukdomsduration, global funktionsnedsättning på grund av sjukdom (höga UMSARS del 1- och del 4-poäng) och autonom dysfunktion (hög kvarvarande urinvolym och kort CVRR).¹². 
Intressant nog har MSA-patienter med tidig kognitiv nedsättning beskrivits¹³, och hos vissa patienter har den kognitiva nedsättningen föregått motorisk nedsättning¹¹.

Professor Wenning
Mild kognitiv nedsättning har rapporterats hos upp till 40 % av MSA-patienter.^{6, 14} och kan även förekomma i ett tidigt skede av sjukdomen. Icke desto mindre är allvarlig kognitiv nedgång som avsevärt stör det dagliga livet ovanligt vid MSA.

a) Vilken kognitiv domän är mest sannolikt påverkad hos patienter med MSA? b) Vilket neuropsykiatriska test anser du vara mest lämpligt för att upptäcka kognitiv nedsättning hos MSA-patienter? c) Finns det olika mönster av kognitiv nedsättning mellan MSA-P- och MSA-C-patienter? 

Dr. Koga
a) Flera kognitiva domäner kan påverkas, men den frontal-exekutiva funktionen är troligtvis försämrad vid MSA, vilket liknar progressiv supranukleär pares.^{2, 6, 10, 15} 
b) Montreal Cognitive Assessment (MoCA) och Mini-Mental State Examination (MMSE) används ofta för att screena global kognitiv försämring vid demens såväl som andra neurodegenerativa sjukdomar. För Parkinsons sjukdom var MoCA känsligare för att upptäcka mild försämring, särskilt exekutiv dysfunktion, än MMSE.^{16, 17} Dessa tester har även tillämpats på MSA-patienter. Även om ett MSA-specifikt screeninggränsvärde <27 på MMSE kan vara användbart,¹⁸ MoCA verkar vara känsligare för att upptäcka mild kognitiv nedgång.¹⁹ Mattis Dementia Rating Scale är också användbar för att bedöma den övergripande kognitiva funktionen vid MSA, men det tar mycket längre tid än MoCA eller MMSE, så MoCA är det mest lämpliga testet för att screena kognitionen hos MSA-patienter.
c) Detta är en svår fråga eftersom den underliggande patologin för kognitiv nedsättning vid MSA fortfarande är svår att upptäcka. Det är möjligt att anta att MSA-P mer sannolikt kan utveckla subkortikal kognitiv nedsättning, medan MSA-C mer sannolikt kan uppvisa kognitiva brister av cerebellär typ. Flera studier rapporterade ingen signifikant skillnad i frekvensen och profilen av kognitiv nedsättning mellan MSA-P och MSA-C,^{6, 20} medan andra uppvisade andra mönster.^{21, 22} Ytterligare studier är nödvändiga för att klargöra sambandet mellan MSA-subtyper och profilen av kognitiv funktionsnedsättning.

Prof. Shimohata
Vi har tidigare visat att kognitiv försämring och frontallobsförsämring ofta observerades hos 17 patienter med sannolik MSA (31.3 respektive 26.7%).²³Detta fynd stöder den tidigare observationen att försämringen av kognitiv funktion eller frontallobsfunktion är en distinkt klinisk presentation av MSA.^{9, 22}Därför är det lämpliga neuropsykiatriska testet ett test för att upptäcka frontal dysfunktion, såsom bearbetningshastighet och uppmärksamhet/exekutiva funktioner. Det har rapporterats att patienter med MSA-P uppvisar allvarligare och mer utbredda kognitiva dysfunktioner än patienter med MSA-C.²².

Professor Wenning
Lätta till måttliga underskott involverar ofta exekutiva funktioner och verbalt minne. Flera neuropsykiatriska tester finns för att utvärdera kognition vid MSA. Vissa tester (MMSE, Frontal Assessment Battery, MoCA) är användbara som screeningtester. Däremot är CERAD-plus testbatteri ett omfattande test som bedömer global kognition, objektbenämning, verbalt minne, konstruktiva förmågor, figurminne, semantisk och fonologisk ordflyt, psykomotorisk hastighet och kognitiv flexibilitet. Även om jämförande studier som har utförts på kognitiv nedsättning i båda motoriska subtyperna rapporterade heterogena resultat.^{20, 22, 24} , överlag är de kognitiva profilerna i MSA-P och MSA-C likartade.

Vad är känt om patofysiologin (och möjlig behandling) för kognitiv nedsättning vid MSA? 

Dr. Koga
De hjärnregioner som ansvarar för kognitiv nedsättning kan variera beroende på de drabbade kognitiva domänerna. Baserat på bilddiagnostiska studier har prefrontalloben, hjärnans vita substans, subkortikala strukturer och lillhjärnan föreslagits vara involverade.^{12, 22, 25, 26} Till exempel korrelerade Frontal Assessment Battery-poäng negativt med periventrikulära och djupa vita substanslesioner, vilket tyder på att frontal dysfunktion vid MSA kan förklaras av degeneration av cerebral vit substans.¹² Volymminskningen i den bakre lillhjärnan korrelerade med MoCA-poäng, vilket tyder på att den bakre lillhjärnan och cerebellum-cortex-kretsen också spelar en roll i kognitiv nedsättning vid MSA.²⁶  
Det finns inga övertygande neuropatologiska studier som kan förklara de hjärnregioner som är ansvariga för kognitiv försämring vid MSA. Lewykroppsliknande neuronala cytoplasmatiska inneslutningar i neocortex och neuronala inneslutningar i det limbiska systemet har föreslagits, men sambandet mellan den patologiska belastningen och kognitiv försämring har inte klarlagts.^4-6

Prof. Shimohata
En tidigare studie visade att MSA-patienter med kognitiv funktionsnedsättning hade en större belastning av neuronala cytoplasmiska inneslutningar i gyrus dentatus än patienter utan kognitiv funktionsnedsättning.⁶Även om flera kliniska prövningar har utförts är det olyckligt att den terapeutiska effekten för kognitiv nedsättning vid MSA inte har undersökts tillräckligt. Framtida studier behöver avgöra om behandlingar som riktar sig mot α-synuklein förbättrar kognitiv nedsättning vid MSA.

Professor Wenning
De patofysiologiska mekanismerna är fortfarande oklara. Det föreslås att underliggande degeneration av basala ganglier och sekundärt störda striato-pallido-thalamokortikala kretsar spelar en viktig roll i utvecklingen av kognitiva brister.^{2, 27}Hittills finns ingen behandling tillgänglig som kan förbättra kognitiva funktioner.

Sammanfattning
Mild kognitiv dysfunktion är inte ovanligt hos patienter med MSA och är mer benägen att utvecklas hos patienter med längre sjukdomstid men kan sällan uppträda som ett initialt symptom. I likhet med andra parkinsonsjukdomar är den frontal-exekutiva funktionen oftast involverad, men allvarlig kognitiv nedgång som äventyrar det dagliga livet är ovanligt. Ytterligare forskning behövs för att fastställa patofysiologin och behandlingen för kognitiv dysfunktion vid MSA.

Referensprojekt
1. Gilman S, Wenning GK, Low PA, et al. Andra konsensusutlåtandet om diagnosen multipel systematrofi. Neurology 2008;71:670-676.
2. Stankovic I, Krismer F, Jesic A, et al. Kognitiv försämring vid multipel systematrofi: ett ställningstagande från Neuropsychology Task Force inom MDS Multiple System Atrophy (MODIMSA) studiegruppen. Mov Disord 2014;29:857-867.
3. Wenning GK, Tison F, Ben Shlomo Y, Daniel SE, Quinn NP. Multipel systematrofi: en översikt över 203 patologiskt bevisade fall. Mov Disord 1997;12:133-147.
4. Cykowski MD, Coon EA, Powell SZ, et al. Utvidgning av spektrumet av neuronal patologi vid multipel systematrofi. Brain 2015;138:2293-2309.
5. Homma T, Mochizuki Y, Komori T, Isozaki E. Frekventa globulära neuronala cytoplasmiska inneslutningar i den mediala temporala regionen som ett möjligt karakteristiskt drag vid multipel systematrofi med demens. Neuropathology 2016;36:421-431.
6. Koga S, Parks A, Uitti RJ, et al. Profil av kognitiv nedsättning och underliggande patologi vid multipel systematrofi. Mov Disord 2017;32:405-413.
7. Miki Y, Foti SC, Asi YT, et al. Förbättrad diagnostisk noggrannhet vid multipel systematrofi: en klinisk-patologisk studie. Brain 2019.
8. Aoki N, Boyer PJ, Lund C, et al. Atypisk multipel systematrofi är en ny subtyp av frontotemporal lobar degeneration: frontotemporal lobar degeneration associerad med alfa-synuklein. Acta Neuropathol 2015;130:93-105.
9. Chang CC, Chang YY, Chang WN, et al. Kognitiva brister vid multipel systematrofi korrelerar med frontal atrofi och sjukdomens varaktighet. Eur J Neurol 2009;16:1144-1150.
10. Brown RG, Lacomblez L, Landwehrmeyer BG, et al. Kognitiv nedsättning hos patienter med multipel systematrofi och progressiv supranukleär pares. Brain 2010;133:2382-2393.
11. Kitayama M, Wada-Isoe K, Irizawa Y, Nakashima K. Bedömning av demens hos patienter med multipel systematrofi. Eur J Neurol 2009;16:589-594.
12. Hatakeyama M, Sato T, Takahashi T, et al. Prediktorer för kognitiv nedsättning vid multipel systematrofi. J Neurol Sci 2018;388:128-132.
13. Konagaya M, Sakai M, Matsuoka Y, Konagaya Y, Hashizume Y. Multipel systematrofi med anmärkningsvärd frontallobsatrofi. Acta Neuropathol 1999;97:423-428.
14. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, et al. När DLB, PD och PSP utger sig för att vara MSA: en obduktionsstudie av 134 patienter. Neurology 2015;85:404-412.
15. Fiorenzato E, Antonini A, Wenning G, Biundo R. Kognitiv funktionsnedsättning i multipel systematrofi. Mov Disord 2017;32:1338-1339.
16. Hoops S, Nazem S, Siderowf AD, et al. Validiteten av MoCA och MMSE vid detektion av MCI och demens vid Parkinsons sjukdom. Neurology 2009;73:1738-1745.
17. Dalrymple-Alford JC, MacAskill MR, Nakas CT, et al. MoCA: väl lämpad screening för kognitiv funktionsnedsättning vid Parkinsons sjukdom. Neurology 2010;75:1717-1725.
18. Auzou N, Dujardin K, Biundo R, et al. Diagnos av demens vid multipel systematrofi genom att tillämpa Movement Disorder Societys diagnoskriterier för Parkinsons sjukdomsdemens. Parkinsonism Relat Disord 2015;21:1273-1277.
19. Fiorenzato E, Weis L, Falup-Pecurariu C, et al. Prestanda med Montreal Cognitive Assessment (MoCA) och Mini-Mental State Examination (MMSE) vid progressiv supranukleär pares och multipel systematrofi. J Neural Transm (Wien) 2016;123:1435-1442.
20. Siri C, Duerr S, Canesi M, et al. En tvärsnittsstudie på flera centernivåer av kognitiva och beteendemässiga egenskaper hos patienter med multipel systematrofi av parkinson- och cerebellär typ. J Neural Transm (Wien) 2013;120:613-618.
21. Kawahara Y, Ikeda Y, Deguchi K, et al. Samtidig bedömning av kognitiva och affektiva funktioner vid multipel systematrofi och kortikal cerebellär atrofi i relation till datoriserade pekskärmstester. J Neurol Sci 2015;351:24-30.
22. Kawai Y, Suenaga M, Takeda A, et al. Kognitiva funktionsnedsättningar vid multipel systematrofi: MSA-C vs MSA-P. Neurology 2008;70:1390-1396.
23. Kawamura K, Shimohata T, Nakayama H, Tomita M, Ozawa T, Nishizawa M. Faktorer som påverkar den kognitiva funktionen hos patienter med multipel systematrofi. Mov Disord 2010;25:2891-2892.
24. Stanzani-Maserati M, Gallassi R, Calandra-Buonaura G, et al. Kognitiva och sömnrelaterade egenskaper vid multipel systematrofi: översikt och prospektiv studie. Eur Neurol 2014;72:349-359.
25. Fiorenzato E, Weis L, Seppi K, et al. Hjärnstrukturprofil hos patienter med multipel systematrofi med kognitiv funktionsnedsättning. J Neural Transm (Wien) 2017;124:293-302.
26. Yang H, Wang N, Luo X, et al. Cerebellär atrofi och dess bidrag till motorisk och kognitiv prestation vid multipel systematrofi. Neuroimage Clin 2019;23:101891.
27. Brown RG, Marsden CD. 'Subkortikal demens': neuropsykologiska bevis. Neuroscience 1988;25:363-387.