COVID-19 och rörelsestörningar: potentiellt samband och mekanismer

Datum: Augusti 2020
Förberedd av SIC-medlem: Alvaro Sanchez-Ferro, läkare
författare: Tiago Outeiro, PhD.; Mariana HG Monje, Patrik Brundin, MD PhD
Redaktör: Un Jung Kang, MD

SARS-CoV-2-pandemin representerar en stor global hälsoutmaning som vi som experter på rörelsestörningar också måste möta. Olika ansträngningar försöker utreda konsekvenserna som detta skadliga tillstånd har inom vårt område. I detta blogginlägg tar två experter, Dr. Tiago Outeiro och Dr. Mariana HG Monje, upp viktiga öppna frågor om sambandet mellan SARS-CoV-2 och rörelsestörningar. Vi hade också förmånen att inkludera ett slutgiltigt uttalande från Dr. Patrik Brundin som beskriver de viktigaste aspekterna av detta gåtfulla och skadliga tillstånd som kommer att studeras i kommande generationers historieböcker.

Fråga 1: Kan du kommentera sambandet mellan rörelsestörningar och covid-19?

Dr. Outeiro: Detta är verkligen en viktig fråga som förtjänar noggrann uppmärksamhet, med tanke på den globala omfattningen av covid-19-pandemin i en tid då den mänskliga befolkningen åldras. 

Lyckligtvis finns det för närvarande inga bevis för att patienter med rörelsestörningar löper ökad risk för COVID-19 jämfört med individer i samma ålder. Eftersom COVID-19 är en så ny sjukdom är det dock fortfarande tidigt att utesluta möjligheten att COVID-19-överlevande kan löpa ökad risk för rörelsestörningar. Därför är det viktigt att läkare är uppmärksamma på ett möjligt samband, särskilt om vi betraktar detta möjliga samband ur ett molekylärt perspektiv. Rörelsestörningar, av vilka Parkinsons sjukdom (PD) är en av de vanligaste, är vanligtvis förknippade med felveckning och ansamling av proteiner i hjärnan. Denna process är känd för att vara åldersassocierad men är också känd för att vara förknippad med försämring av cellulära vägar som också används av virus, såsom SARS-CoV-2, under infektion. Baserat på vår nuvarande förståelse av de molekylära mekanismerna som ligger bakom både rörelsestörningar och COVID-19 är det därför klokt att anta att ett samband kanske kan uppstå. Detta är fortfarande spekulativt i nuläget och bör inte orsaka oönskad oro och osäkerhet, men det är en hypotes som behöver övervägas och undersökas.

Dr. Monje: Ett brett spektrum av neurologiska syndrom har successivt beskrivits i samband med SARS-CoV-2-infektion. Neurologiska manifestationer varierar från ospecifika symtom (dvs. huvudvärk och muskelvärk, som förekommer hos upp till 66 % hos patienter med neurologiska manifestationer) till stroke och neuroinflammatoriska syndrom (Romero-Sánchez et al. 2020). I detta scenario, även i den mest omfattande rapporterade serien, är förekomsten av rörelsestörningar vid SARS-CoV2-infektion sällsynt (Whittaker et al. 2020). Hittills är de få fall som rapporterats i litteraturen hyperkinetiska rörelsestörningar, främst svår generaliserad myoklonus/myoklonisk tremor. Movement Disorder Societys arkiv över "COVID-19 och rörelsestörningarobservationer" och kommande studier skulle förhoppningsvis ge oss en bättre beskrivning av de rörelsestörningar som är associerade med COVID-19.

Fråga 2: Enligt din mening är dessa fenomen immunmedierade eller en direkt effekt av COVID19 på det centrala nervsystemet?

Dr. Outeiro: För att ta itu med detta måste vi beakta vad vi vet om de patologiska mekanismer som är inblandade. Vi vet att SARS-CoV-2, viruset som orsakar COVID-19, kommer in i celler genom att starkt interagera med ACE2-receptorn (Yan et al. 2020). Denna receptor uttrycks av celler i andningssystemet, och detta förklarar varför de kan vara särskilt sårbara. ACE2-receptorn uttrycks dock också i flera andra vävnader, inklusive i det centrala nervsystemet, vilket tyder på att den också direkt kan påverka neuronala celler i hjärnan. Nyligen genomförda studier har faktiskt identifierat coronavirus i det centrala nervsystemet, inklusive hos patienter med neurodegenerativa sjukdomar (Gómez-Pinedo et al. 2020). Detta tyder på att det kan finnas direkta effekter av SARS-CoV-2 i hjärnan.

När vi beaktar de viktigaste riskfaktorerna för svårighetsgraden av COVID-19 är den gemensamma nämnaren immunförsvaret (Lippi et al. 2020). Åldrande och andra tillstånd som är kända för att påverka immunförsvarets prestanda ökar risken för en sämre prognos för COVID-19 avsevärt. Även om neuropatologiska undersökningar av hjärnor hos COVID-19-patienter är sällsynta, har tecken på neuroinflammation upptäckts, vilket stöder idén att förändrade immunsvar i hjärnan kan äga rum. Med tanke på det etablerade sambandet mellan neuroinflammation och neurodegeneration är det därför möjligt att sambandet mellan COVID-19 och rörelsestörningar också kan bero på förändrade immunsvar i hjärnan.

Dr. Monje: Det finns vissa bevis för neurotropism hos coronavirus, även om studier som belyser molekylära detaljer om SARS-CoV2-infektion och påverkan av centrala nervsystemet (CNS) fortfarande saknas. Men trots detta, med de data vi har hittills, verkar de rapporterade rörelsestörningarna vara ett postinfektiöst/immunmedierat fenomen snarare än en direkt effekt av COVID19 på CNS. Hos dessa patienter inträffade den allvarliga myoklonien 10 dagar efter att SARS-CoV2-infektionen debuterade i den så kallade inflammatoriska fasen, de återhämtade sig efter behandling med steroider/immunterapi och inga andra potentiella orsaker hittades (Rábano-Suárez et al. 2020). Dessa immunmedierade fenomen skulle överensstämma med de data som stöder en postinfektiös-immunmedierad mekanism som ligger bakom andra neurologiska manifestationer som beskrivs vid COVID-19, såsom neuroinflammatoriska störningar eller påverkan av det perifera nervsystemet (dvs. Guillain-barrés syndrom) (Paterson et al. 2020). Å andra sidan har vi visserligen sett patienter som inlagd vård remitterat mild myoklonus som kan förklaras av svår hypoxi, metabola störningar eller läkemedel.

Fråga 3: Tror du att vi kommer att se fördröjda fenomen som postencefalitisk Parkinsonism efter den nuvarande covid-19-pandemin?

Dr. Outeiro: Här kan man bara spekulera. I tidigare studier har det inte varit möjligt att koppla virusinfektioner, såsom influensa, till postencefalitisk Parkinsonism. Detta är ett sällsynt tillstånd, och jag tror inte att vi ska vara oroliga. Vi bör dock vara vaksamma och redo att agera om ett sådant samband uppstår. Med tanke på den ökade affiniteten hos SARS-CoV-2 till ACE2-receptorn, jämfört med SARS-CoV, kan man förvänta sig effekter som inte observerats tidigare. Det är möjligt att vissa av dessa effekter kommer att uppstå med fördröjning efter att sjukdomen har manifesterats och avtagit. Detta är dock bara spekulationer, och vi kommer att behöva ytterligare data och patientobservationer för att kunna ta itu med detta direkt.

Dr. Monje: Detta är en kontroversiell fråga som är utmärkt för en konstruktiv vetenskaplig debatt. Det varnande antagandet att en parkinsonismepidemi skulle kunna följa den nuvarande COVID-19-pandemin är motiverat baserat på två huvudfakta. För det första kan patienter med SARS-CoV-2-infektion uppvisa hyposmi, liksom patienter med Parkinsons sjukdom (PD). Detta skulle kunna tyda på en invasion genom luktbulben och potentiell progression till den nigrostriatala kretsen som föreslagits för PD. För det andra ansågs 1920-talets encefalit lethargica-epidemi, som resulterade i att tusentals patienter led av parkinsonism i dess kroniska stadium, historiskt sett vara relaterad till 1918 års influensapandemi (H1N1). Även om etiologin för encefalit lethargica och dess relaterade parkinsonism fortfarande är okänd.

Å andra sidan vet vi att inflammation kan spela en roll som en del av patofysiologin vid Parkinsons sjukdom (dvs. virusinfektioner har föreslagits som en utlösande faktor); dessutom har Parkinsonspatienter i detta sammanhang visats högre halter av coronavirusantikroppar i cerebrospinalvätskan (Fazzini et al. 1992). Därför finns det vissa argument för oro, men de nuvarande bevisen gällande SARSCoV-2-neurotropism och dess potential att producera fördröjda neurologiska effekter är begränsade.

Slutförklaring

Dr. Brundin:

Dr Outeiro och Dr Monje har gjort ett enastående arbete med att granska den snabbt föränderliga bilden av effekterna av SARS-CoV-2 på det centrala nervsystemet. Trots den korta historien sedan COVID-19 uppstod är det tydligt att det inte bara är en luftvägssjukdom utan att den drabbar flera organ och vävnader. Nervsystemet är tyvärr ett av dem, och detta är inte direkt korrelerat med svårighetsgraden av luftvägssjukdomen (Paterson et al. 2020). Forskningsområdet COVID-19 utvecklas i en rasande takt och nästan varje vecka kommer det nya rapporter om preliminära observationer av de akuta effekterna på hjärnan. Från dessa rapporter är en sak säker, nämligen att COVID-19 är förknippat med många neurologiska symtom och brister, av vilka vissa, som diskuterats ovan, verkar vara direkt relaterade till immunsvaret mot viruset och andra som är sekundära till den komplexa kärlsjukdom som uppträder hos några av de drabbade patienterna. Självklart hoppas vi alla att nya behandlingar kan minska de akuta skadorna på hjärnan. De viktigaste forskningsprioriteringarna måste vara att förstå vilka patienter som är mest benägna att utveckla hjärnskador och vilka de underliggande patogenetiska mekanismerna är. Förhoppningsvis, i takt med att vi får mer kunskap inom dessa områden, kommer det att vara möjligt att begränsa hjärnskador, även i en situation där det inte finns effektiva antivirala läkemedel.

I samband med Parkinsons sjukdom är det anmärkningsvärt att både COVID-19 och prodromal Parkinsons sjukdom ofta är associerade med hyposmi. Som Dr Monje nämnde betyder detta naturligtvis inte nödvändigtvis att de delar några underliggande mekanismer och att hyposmi vid COVID-19 kommer att leda till en ökad risk för Parkinsons sjukdom eller en relaterad neurodegenerativ sjukdom. Rapporter tyder faktiskt på att hyposmin vid COVID-19 är reversibel i de flesta fall (Moein et al. 2020), och att det kan bero på skador på luktepitelet (Kirschenbaum et al. 2020), även om mer centralt belägna luktstrukturer inte har studerats ingående. Det är uppenbart att fler studier behövs för att klargöra detta. Med det sagt har det föreslagits att virus- och bakterieinfektioner kan komma in i det centrala nervsystemet via luktvägen och möjligen via inflammatoriska mekanismer som involverar uppreglering av det aggregationsbenägna proteinet alfa-synuklein, vilket skulle utlösa t.ex. Parkinsons sjukdom och Lewykroppsdemens (Rey et al. 2018). I djurstudier av andra virus (t.ex. det myggburna enkelsträngade RNA-flaviviruset West Nile Virus) har infektionen visat sig uppreglera alfa-synuklein. I dessa miljöer verkar alfa-synuklein begränsa virusinfektionen eftersom möss som är nullmutanter av alfa-synuklein är mer benägna att utveckla encefalit än kontrollmöss av vildtyp (Beatman et al. 2015). Sammantaget finns det en växande mängd bevis för att alfa-synuklein har en roll i immunsystemet, och att infektioner kan vara en riskfaktor för PD och andra synukleinopatier (Tulisiak et al. 2019). En annan anmärkningsvärd koppling mellan PD och den inflammation som uppstår vid COVID-19 är att IL-6 och kynureninvägen påverkas under båda tillstånden. Således anger en nyligen publicerad rapport att IL-6 är uppreglerat och att kynureninvägens metaboliter är förändrade vid COVID-19 (Thomas et al. 2020). På liknande sätt har IL-6 visat sig vara förhöjt i serum hos PD-patienter (Lindqvist et al. 2012) och en nyligen publicerad artikel i Rörelse störningar indikerar att förändringar i kynurenin-metaboliter (t.ex. förhöjda kinolinsyranivåer) förekommer vid Parkinsons sjukdom och är associerade med symtomens svårighetsgrad (Heilman et al. 2020). Således kan överlappande inflammatoriska vägar vara aktiva vid COVID-19 och Parkinsons sjukdom, vilket väcker frågan om COVID-19 kan utlösa patogenetiska mekanismer för Parkinsons sjukdom i hjärnan. Slutligen tyder en nyligen genomförd studie i kulturer av olika celltyper härledda från humana pluripotenta stamceller på att dopaminneuroner kan vara särskilt mottagliga (t.ex. jämfört med kortikala neuroner och mikroglia) för SARS-CoV-2-infektion, möjligen relaterat till att de uttrycker höga nivåer av ACE-receptorn (Yang et al. 2020). Om detta även är fallet hos patienter som har överlevt COVID19, kan man spekulera i att patienter infekterade med SARS-CoV-2 kommer att förlora en delmängd av nigral dopaminneuroner och vara mer mottagliga för att utveckla fullskalig Parkinsons sjukdom senare i livet.
Sammantaget, som Dr Outeiro och Dr Monje konstaterat, är det för tidigt att säga om COVID19-infektioner kommer att leda till en ökning av rörelsestörningar. De tidiga bevisen tyder dock på att så kan vara fallet, och den kliniska världen och forskargruppen måste vara vaksam och noggrant övervaka detta snabbt framväxande område. Genom att förstå de underliggande mekanismerna kan det vara möjligt att snabbt utveckla terapeutiska strategier som minskar de neurologiska konsekvenserna av COVID19.

Referenser:

Beatman, E., Massey, A., Shives, K., Burrack, K., Chamanian, M., Morrison, T., Beckham, J. (2015). Alfa-synukleinuttryck begränsar RNA-virusinfektioner i hjärnan. Journal of virology 90(6), 2767-82. https://dx.doi.org/10.1128/jvi.02949-15

Fazzini E, Fleming J, Fahn S. 1992. Antikroppar i cerebrospinalvätska mot coronavirus hos patienter med Parkinsons sjukdom. Mov Disord. 7:153–158.

Gomez-Pinedo U, Matias-Guiu J, Sanclemente-Alaman I, Moreno-Jimenez L, Montero-Escribano P, Matias-Guiu JA. Är hjärnan ett reservoarorgan för SARS2-CoV2? J Med Virol. 2020 maj 21;jmv.26046.

Heilman, P., Wang, E., Lewis, M., Krzyzanowski, S., Capan, C., Burmeister, A., Du, G., Galvis, M., Brundin, P., Huang, X., Brundin, L. (2020). Tryptofanmetaboliter är associerade med symtom och nigral patologi vid Parkinsons sjukdom. Rörelsestörningar: officiell tidskrift för Movement Disorder Society. https://dx.doi.org/10.1002/mds.28202

Kirschenbaum, D., Imbach, L., Ulrich, S., Rushing, E., Keller, E., Reimann, R., Frauenknecht, K., Lichtblau, M., Witt, M., Hummel, T., Steiger, P., Aguzzi, A., Frontzek, K. (2020). Inflammatorisk olfaktorisk neuropati hos två patienter med COVID-19. Lancet (London, England) 396(10245), 166. https://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31525-7

Lindqvist, D., Kaufman, E., Brundin, L., Hall, S., Surova, Y., Hansson, O. (2012). Icke-motoriska symtom hos patienter med Parkinsons sjukdom – Korrelationer med inflammatoriska cytokiner i serum PLoS ONE 7(10), e47387. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0047387

Lippi A, Domingues R, Setz C, Outeiro TF, Krisko A. SARS-CoV-2: Vid korsningen mellan åldrande och neurodegeneration. Mov Disord. 2020 maj 24;35(5):716–20.

Moein, S., Hashemian, S., Tabarsi, P., Doty, R. (2020). Förekomst och reversibilitet av luktdysfunktion mätt psykofysiskt i en kohort av COVID-19-patienter. International Forum of Allergy & Rhinology. https://dx.doi.org/10.1002/alr.22680

Paterson RW, Brown RL, Benjamin L. PR, Levee V, Keddie S, Yong W, Trip SA, Foulkes AJM, Hotton G, Miller TD, Everitt AD, Carswell C, Davies NWS, Yoong M, Attwell D. MP, Spillane J, Howard R, Vincent A, Werring DJ, Hoskote C, Jäger HR, Manji H, Zandi MS, UCL Queen Square National Hospital for Neurology and Neurosurgery COVID-19 Study Group. 2020. Det framväxande spektrumet av COVID-19-neurologi: kliniska, radiologiska och laboratoriefynd. Brain. 2–37.

Rábano-Suárez P, Bermejo-Guerrero L, Méndez-Guerrero A, Parra-Serrano J, Toledo-Alfocea D, Sánchez-Tejerina D, Santos-Fernández T. J, Benito-León J. 2020. Generaliserad myoklonus vid COVID-19. Neurologi. 10.1212/WNL.0000000000009829.

Rey, N., Wesson, D., Brundin, P. (2018). Luktbulben som ingångsställe för prionliknande förökning vid neurodegenerativa sjukdomar. Neurobiology of Disease 109 (Pt B), 226-248. https://dx.doi.org/10.1016/j.nbd.2016.12.013

Romero-Sánchez CM, Díaz-Maroto I, Fernández-Díaz E, Sánchez-Larsen Á, Layos-Romero A, García-García J, González E, Redondo-Peñas I, Perona-Moratalla AB, Del Valle-PérezB J, Ro-Vila, Gracia L. I, Monteagudo M, Palao M, Palazón-García E, Alcahut-Rodríguez C, Sopelana-Garay D, Moreno Y, Ahmad J, Segura T. 2020. Neurologiska manifestationer hos inlagda patienter med COVID-19: ALBACOVID-registret. Neurologi. 10.1212/WNL.0000000000009937.

Thomas, T., Stefanoni, D., Reisz, J., Nemkov, T., Bertolone, L., Francis, R., Hudson, K., Zimring, J., Hansen, K., Hod, E., Spitalnik, S., D'Alessandro, A. (2020). COVID-19-infektion förändrar kynurenin- och fettsyrametabolismen, vilket korrelerar med IL-6-nivåer och njurstatus JCI Insight 5(14)https://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.140327

Tulisiak, C., Mercado, G., Peelaerts, W., Brundin, L., Brundin, P. (2019). Kan infektioner utlösa alfa-synukleinopatier? Progress in molecular biology and translational science 168(), 299-322. https://dx.doi.org/10.1016/bs.pmbts.2019.06.002

Whittaker A, Anson M, Harky A. 2020. Neurologiska manifestationer av COVID-19: En systematisk granskning och aktuell uppdatering. Acta Neurol Scand. 142:14–22.

Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Strukturell grund för erkännande av SARS-CoV-2 av fullängds mänsklig ACE2. Vetenskap. 2020 Mar 27;367(6485):1444–8.

Yang, L., Han, Y., Nilsson-Payant, B., Gupta, V., Wang, P., Duan, X., Tang, X., Zhu, J., Zhao, Z., Jaffré, F., Zhang, T., Kim, T., Harschnitz, O., Redmond, D., Liji, C., C., Houghton, C. Guttikonda, S., Bram, Y., Nguyen, D., Cioffi, M., Chandar, V., Hoagland, D., Huang, Y., Xiang, J., Wang, H., Lyden, D., Borczuk, A., Chen, H., Studer, L., Pan, F., Ho, D., TenOever, R., T., Ch. S. (2020). En plattform baserad på humana pluripotenta stamceller för att studera SARS-CoV-2-tropism och modellera virusinfektion i mänskliga celler och organoider. Cell stem cell 27(1), 125-136.e7. https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2020.06.01