Vad kan molekylär avbildning erbjuda för differentialdiagnos av Parkinsonism?

Datum: Maj 2020
Förberedd av SIC-medlem: Ece Bayram, läkare, PhD
författare: Cecilia Peralta, läkare; David Eidelberg, läkare
Redaktör: Un Jung Kang, MD

Parkinsons sjukdom och atypiska Parkinsons sjukdomar kan uppvisa liknande symtom trots olika underliggande patologier. Med tanke på att patologiska processer associerade med dessa sjukdomar ännu inte är helt klarlagda för att möjliggöra upptäckt av effektiva behandlingar, är korrekt identifiering av patienter avgörande för att underlätta framtida forskning om patogenes, progression och behandling av dessa sjukdomar. Trots den goda känsligheten och specificiteten hos de uppdaterade diagnoskriterierna för Parkinsons sjukdomar är biomarkörer avgörande för att tillförlitligt differentiera dessa sjukdomar. Molekylär avbildning är en av de biomarkörer som kan användas för differentialdiagnos; eftersom den möjliggör visualisering och kvantifiering av cellulära och subcellulära processer. Nya framsteg inom radionuklidspårämnen, som möjliggör visualisering av olika kemiska processer, ökar värdet av denna avbildningsteknik för differentialdiagnos av Parkinsons sjukdomar med olika underliggande molekylära förändringar. För att få en uppfattning om molekylär avbildnings nuvarande potential för användning i klinisk miljö och de hinder som begränsar användningen, bad vi två experter att dela sina åsikter med oss.

1- Finns det några molekylära avbildningstekniker som är användbara för differentialdiagnos av parkinsonism för närvarande?

Dr. Peralta: Ja, det mest tillgängliga tillvägagångssättet är att använda en markör för dopamintransportören (DAT). DaTscan är godkänt av FDA för rutinmässig klinisk användning vid differentialdiagnos av Parkinsons sjukdom och essentiell tremor. Denna teknik har visat 95 % sensitivitet och 93 % specificitet för differentialdiagnos av kliniskt diagnostiserad Parkinsons sjukdom och essentiell tremor. Dessutom kan den också bidra till att differentiera andra orsaker till parkinsonism, såsom de som beror på neuroleptisk behandling, vaskulär eller psykogen parkinsonism. De kan dock inte differentiera Parkinsons sjukdom från andra neurodegenerativa parkinsonismer såsom multipel systematrofi och progressiv supranukleär pares och bör inte användas för detta ändamål. Presynaptiska dopaminerga terminala skanningar kan vara till hjälp i samband med postsynaptiska skanningar (såsom bland annat racloprid, fallyprid eller jodbensamid SPECT) vid differentialdiagnos av Parkinsons sjukdom och atypiska Parkinsons sjukdomar. Tillgängligheten av dopaminreceptorer är vanligtvis minskad vid multipel systematrofi och progressiv supranukleär pares, till skillnad från Parkinsons sjukdom, där D2-receptorerna är normala till förhöjda. Receptoravbildningssubstanser är dock inte godkända för klinisk användning av FDA och de flesta kliniska centra utför inte denna kombination.

En annan molekylär avbildningsteknik som är användbar för differentialdiagnos är studier av cerebral glukosmetabolism med FDG-PET, vilket möjliggör kvantifiering av nätverksavvikelser uttryckta på ett mönsterspecifikt sätt. FDG-PET-studier har visat sig vara överlägsna D2/D3 SPECT när det gäller att differentiera Parkinsons sjukdom från atypiska Parkinsons sjukdomar och de nyare diagnoskriterierna från Movement Disorder Society stöder användningen av FDG-PET för att skilja Parkinsons sjukdom från atypiska Parkinsons sjukdomar. Molekylär avbildning riktad mot alfa-synuklein är av stort intresse och nya PET-spårämnen är under utredning.

Dr. Eidelberg: Beträffande de nya tau-PET-liganderna, även om de är värdefulla som markörer för Alzheimers sjukdom, är historien med dessa ligander vid Parkinsons sjukdom och atypiska Parkinsons sjukdomar ännu inte fastställd. Resultaten hittills är uppmuntrande för tauopatisyndrom – särskilt progressiv supranukleär pares och kanske även kortikobasal degeneration. Betydelsen av de låggradiga förändringar som ses vid synukleinopatier såsom Parkinsons sjukdom, demens med Lewykroppar eller multipel systematrofi är mindre tydlig. I vilket fall som helst behövs formella studier för att bedöma den diagnostiska noggrannheten hos tau-bindande ligander – antingen ensamma eller i samband med andra spårämnen – hos enskilda patienter med Parkinsons sjukdomar.
 

2- Vad saknas i nuvarande molekylära avbildningsmetoder och vad krävs för att utveckla tillförlitliga avbildningsmarkörer?

Dr. Eidelberg:  I ett nötskal är de största begränsningarna för användningen av nuvarande molekylära avbildningstekniker i klinisk miljö:

• Tillgänglighet av PET-instrument för klinisk användning: Relevanta spårämnen som FDG-PET finns kommersiellt tillgängliga och andra utvecklas för närvarande för kommersiell distribution.
• Databehandling/informatik: Automatiserade diagnostiska algoritmer för FDG-PET är nära mogna och bör vara redo att lämnas in för godkännande från FDA i år. Detta viktiga första steg följt av utvecklingen av "skottsäker" programvara för korrekt differentialdiagnos kommer att ta några år. Industriellt engagemang kan påskynda denna process avsevärt.

Dr. Peralta: Trots dessa brister representerar molekylär avbildning de bästa möjligheterna att förstå patogenesen vid parkinsonism. Nya tekniker framträder, såsom användningen av hybrid PET/MRI för att integrera fördelarna med MRI för att förbättra den rumsliga och tidsmässiga upplösningen. Tekniker baserade på artificiell intelligens och maskininlärning med hjälp av automatiserade diagnostiska algoritmer forskas på för att förbättra den objektiva analysen av olika avbildningsmodaliteter samt användningen av MRI-atlas för automatiserad segmentering vid differentialdiagnos av Parkinsons sjukdom och atypiska Parkinsons sjukdomar.
 

3- Tror du att en enda avbildningsmetod räcker för differentialdiagnos eller bör den användas i kombination med andra tekniker?

Dr. Eidelberg: Jag tror att det ideala är en kombination av dopaminerg avbildning (helst med F-DOPA eller FP-CIT PET, som har bättre signal-brusförhållande än DaTscan och relaterade SPECT-tekniker) för att dokumentera förekomsten av ett presynaptiskt dopaminunderskott – och metabolisk avbildning (helst med FDG-PET, även om vilotillstånd-fMRI i slutändan kan visa sig lämpligt för detta ändamål) i samband med en mönsterbaserad beslutsalgoritm. Vilotillstånd-fMRI-metoden utvecklades som ett alternativ till FDG-PET för probabilistisk mönsterbaserad diagnos – men är mer allmänt tillgänglig och kräver inte injektion av radiotracer. Som en markör för funktionell nätverksaktivitet över hela hjärnan kompletterar vilotillstånd-fMRI- och FDG-PET-metoder lokaliserade neurokemiska analyser av in vivo nigrostriatal dopaminerg dysfunktion (t.ex. F-DOPA/FP-CIT PET, DaTscan), amyloid/tau-bindande PET, etc.).

Dr. Peralta: Baserat på alla framsteg inom avbildningsmetoder som har varit mycket avgörande för att ha bidragit till förståelsen av de komplexa interaktionerna mellan proteinopatier och nätverksavvikelser, anser jag att en kombination av multimodaliteter med PET och MRI samt automatiserade algoritmer avsevärt kommer att öka noggrannheten i differentialdiagnostik. Som vi diskuterat tidigare är presynaptisk dopaminerg avbildning (DATscan-F-DOPA PET) effektiv för att skilja degenerativ från icke-degenerativ parkinsonism, och kombinationen av presynaptisk dopaminerg avbildning plus FDG-PET är användbar för att skilja mellan Parkinsons sjukdom och atypiska Parkinsons sjukdomar. Nyligen genomförda studier med MRI-protokoll, inklusive olika markörer för neurodegeneration – såsom dorsolateral nigral hyperintensitet och atrofi plus järndeponering, OR-neuromelaninkänsliga bilder, dorsolateral nigral hyperintensitet, diffusionstensoravbildning och järndeponering – visade att den diagnostiska noggrannheten i differentieringen av atypiska Parkinsons sjukdomar från Parkinsons sjukdom ökade genom att använda en kombination av dessa metoder.

Slutsatser:

Hjärnans komplexitet och neurodegenerativa sjukdomar gör det svårt att hitta en biomarkör som kan användas för alla. Därför finns det ingen heltäckande avbildningsteknik, utan istället många som fyller specifika funktioner för att differentiera diagnoser. Nya ligander behöver fortfarande valideras för klinisk användning med framtida forskning, men nuvarande tillgängliga molekylära avbildningstekniker (DaTSCAN, FDG-PET) kan verkligen vara användbara för differentialdiagnos. PET- och SPECT-instrumenten är tyvärr inte allmänt tillgängliga, vilket begränsar användningen. Det finns också ett behov av objektiva analysmetoder för att utnyttja de tillgängliga och kommande molekylära avbildningsmetoderna på bästa sätt. Att använda multimodal avbildning genom att kombinera olika molekylära avbildningsmetoder och funktionell MRI kan bidra till att öka den diagnostiska noggrannheten och hjälpa oss att förstå patogenesen hos dessa komplexa sjukdomar bättre. Sammantaget finns det fortfarande en väg att gå för att införliva rutinmässig användning av molekylär avbildning i klinisk miljö, men det går inte att förneka att det är en stark biomarkörkandidat som är desperat nödvändig.

Referensprojekt

1. Eidelberg D, Moeller JR, Dhawan V, Spetsieris P, Takikawa S, Ishikawa T, Chaly T, Robeson W, Margouleff D, Przedborski S, et al. Den metaboliska topografin av parkinsonism. J Cereb Blood Flow Metab. 1994 sep;14(5):783-801.
2. Antonini A, Leenders KL, Vontobel P, Maguire RP, Missimer J, Psylla M, Günther I. Kompletterande PET-studier av striatala neuronala funktioner vid differentialdiagnos mellan multipel systematrofi och Parkinsons sjukdom. Brain. 1997 dec;120 (Pt 12):2187-95.
3. Benamer HTS, Patterson J, Grosset DG, Booij J, De Bruin K, Van Royen E, Speelman JD, Horstink MHIM, Sips HJWA, Dierckx RA, Versijpt J, Decoo D. K, Schwarz J, Ries V. Exakt differentiering av parkinsonism och essentiell tremor med hjälp av visuell bedömning av [123I]-FP-CIT SPECT-avbildning: Studiegruppen [123I]-FP-CIT. Mov. Oordning. 2000; 15:503–510.
4. Tang CC, Poston KL, Eckert T, Feigin A, Frucht S, Gudesblatt M, Dhawan V, Lesser M, Vonsattel JP, Fahn S, Eidelberg D. Differentialdiagnos av parkinsonism: en metabolisk avbildningsstudie med mönsteranalys. Lancet Neurol. 2010; 9:149–158.
5. Hellwig S, Amtage F, Kreft A, Buchert R, Winz OH, Vach W, Spehl TS, Rijntjes M, Hellwig B, Weiller C, Winkler C, Weber WA, Tüscher O, Meyer PT. [¹⁸F]FDG-PET är överlägsen [¹²³I]IBZM-SPECT för differentialdiagnos av parkinsonism. Neurology. 2012 Sep 25;79(13):1314-22.
6. Vladimir Kepe, PhD,a Yvette Bordelon, MD, PhD,b Adam Boxer, MD, PhD,e Sung-Cheng Huang, DSc,a Jie Liu, PhD,a Frederick C. Thiede, BSc,b John C. Mazziotta, MD, PhD,b Mario F. Mendez, MD, PhD,b,c,f Natacha Donoghue, MA,c,d Gary W. Small, MD,c och Jorge R. Barrio, PhD. PET-avbildning av neuropatologi vid tauopatier: Progressiv supranukleär pares. J Alzheimers Dis. 2013 1 januari; 36(1): 145–153.
7. Tripathi M, Tang CC, Feigin A, De Lucia I, Nazem A, Dhawan V, Eidelberg D. Automatiserad differentialdiagnos av tidig parkinsonism med hjälp av metabola hjärnnätverk: En valideringsstudie. J. Nucl. Med. 2016;57:60–6.
8. Strafella AP, Bohnen NI, Perlmutter JS, Eidelberg D, Pavese N, Van Eimeren T, Piccini P, Politis M, Thobois S, Ceravolo R, Higuchi M, Kaasinen V, Masellis M, Peralta MC, Obeso I, Pineda-Pardo JÁ, Cilia R, Ballanger B, Niethammer M, Stoessl JA; IPMDS-Neuroimaging Study Group. Molekylär avbildning för att spåra Parkinsons sjukdom och atypiska parkinsonismer: Nya avbildningsgränser. Mov Disord. 2017 feb;32(2):181-192
9. Hammes J, Drzezga A, van Eimeren T. Tau-avbildningens roll vid Parkinsons sjukdomar. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2018;18:86.
10. Schindlbeck KA, Eidelberg D. Nätverksavbildningsbiomarkörer: insikter och kliniska tillämpningar vid Parkinsons sjukdom. Lancet Neurol. 2018;17:629–640.
11. Liu ZY, Liu FT, Zuo CT, Koprich JB, Wang J. Uppdatering om molekylär avbildning vid Parkinsons sjukdom. Neurosci Bull. 2018; 34(2):330-340
12. Pyatigorskaya N, Magnin B, Mongin M, Yahia-Cherif L, Valabregue R, Arnaldi D, Ewenczyk C, Poupon C, Vidailhet M, Lehéricy S. Comparative Study of MRI Biomarkers in the Substantia Nigra to Discriminate Idiopathic Parkinsons Disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2018 aug;39(8):1460-1467
13. Calloni SF, Conte G, Sbaraini S, Cilia R, Contarino VE, Avignone S, Sacilotto G, Pezzoli G, Triulzi FM, Scola E. Multiparametrisk MR-avbildning av Parkinsonism vid 3 tesla: Dess roll i differentieringen av idiopatisk Parkinsons sjukdom kontra atypiska Parkinsons sjukdomar. Eur J Radiol. 2018 dec;109:95-100.
14. Krismer F, Seppi K, Göbel G, Steiger R, Zucal I, Boesch S, Gizewski ER, Wenning GK, Poewe W, Scherfler C. Morfometriska MR-profiler av multipla systematrofivarianter och implikationer för differentialdiagnos. Mov Disord. 2019 jul;34(7):1041-1048.