Mannitolbehandling för Parkinsons sjukdom

Datum: januari 2020
Förberedd av SIC-medlem: Roy Alcalay, läkare, MS
författare: Eliezer Masliah, läkare; David Arkadir, läkare och doktor; Brian Fiske, doktor
Redaktör: Un Jung Kang, MD

Många vitaminer och kosttillskott har testats för behandling av Parkinsons sjukdom (PD), inklusive vitamin E, koenzym Q10, inosin och andra. Tanken att ett kosttillskott kan vara till hjälp vid PD är mycket tilltalande. Vitaminer och kosttillskott tolereras vanligtvis väl, och om de någonsin visar sig vara fördelaktiga för personer med PD, kan de potentiellt användas i riskgrupper för att förebygga PD. Mannitol är ett sötningsmedel som vanligtvis används som sockerersättning (godkänt för diabetiker) och framställs genom hydrogenering av fruktos. Behandling av PD med mannitol har fått uppmärksamhet i Israel och världen över, med en dubbelblind studie som förväntas ge resultat under 2022. Här diskuterar tre experter den rationella och bästa metoden för att testa mannitol för behandling av PD. Dr. Eliezer Masliah diskuterar den grundläggande vetenskapen om användningen av mannitol för PD. Dr. David Arkadir och Dr. Brian Fiske diskuterar de olika metoderna (dvs. klinisk prövning, "crowd research", andra) för att utforska mannitols potentiella roll vid PD.

Vilken vetenskap kan stödja testning av mannitol för behandling av personer med Parkinsons sjukdom?

Eliezer Masliah, läkare; Nationella institutet för åldrande, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA

Den neurodegenerativa processen vid Parkinsons sjukdom och relaterade sjukdomar som Lewykroppsdemens och multipel systematrofi har associerats med progressiv ackumulering och spridning av det synaptiska proteinet α-synuklein (α-syn), därför finns det intresse för att identifiera föreningar som kan störa denna process. I en småskalig screening av små molekyler (främst polyoler) som kan hämma aggregeringen av α-syn vitro sockermannitolen identifierades som en av träffarna¹Med hjälp av ThT-fluorescensanalys och transmissionselektronmikroskopi (TEM) visades mannitol hämma fibrillering av α-syn vid de lägre testade koncentrationerna (0.225 M och 0.45 M), medan den högre koncentrationen (0.9 M) signifikant minskade bildandet av oligomerer. Även om de lägre koncentrationerna av mannitol inte hämmade bildandet av α-syn-oligomerer, påverkade de deras sekundära struktur. Därför antar vi att mannitol utövar effekt genom att styra α-syn-oligomerer till en alternativ aggregeringsväg, även om denna möjlighet ännu inte är klarlagd.

Som ett första test in vivo-¹, utvärderades effekterna av mannitol i en transgen Drosophila-fruktflugemodell som uttrycker en starkt aggregerande variant av α-syn (A53T) i deras nervsystem och etablerades som en modell för Parkinsons sjukdom. Mannitol korrigerade markant deras rörelsedefekter. Detta åtföljdes av en cirka 70 % minskning av α-syn-aggregat i hjärnan hos mannitolbehandlade flugor jämfört med den obehandlade gruppen.

Dessa resultat bekräftades senare i de transgena mössen mThy1-a-syn,¹ som injicerades IP med mannitol (1 g/kg) dagligen i fyra veckor, med början vid 16 veckors ålder. Immunohistokemisk analys och western blotting visade att mannitolbehandling minskade α-syn-ackumulering i hippocampus, basala ganglier och substantia nigra, vilka är de huvudsakliga hjärnregionerna som drabbas vid Parkinsons sjukdom. Total ackumulering av α-syn i hjärnan hos de transgena mössen minskade i både lösliga och olösliga fraktioner jämfört med obehandlade transgena möss. Dessutom lindrade mannitolbehandling förlusten av dopaminerga fibrer, vilket bevisas genom återställandet av tyrosinhydroxylasimmunreaktivitet i basala ganglier.

Mekanismerna för neuroprotektion medierad av mannitol är inte helt klarlagda. Att blockera aggregation och bildning av toxiska a-syn-multimerer kan visserligen spela en roll; andra relaterade effekter, såsom antioxidantegenskaper, kan dock vara viktiga. Dessutom har mannitol visat sig öka det molekylära chaperonet HSP-70, vilket är en markör för cellulär respons på stress eller skada och är en del av cellens proteinvecknings- och kvalitetskontrollmaskineri.

Dr. Arkadir, kan du beskriva dina erfarenheter och planer när det gäller att testa mannitol på personer med Parkinsons sjukdom?

David Arkadir, läkare och filosofie doktor; Hadassah Medical Center och Hebreiska universitetet, Jerusalem, Israel

Icke-patenterbara substanser, såsom mannitol, med potential att bromsa utvecklingen av Parkinsons sjukdom, eller till och med reversera den, föreslås ständigt. Sådana förslag baseras på patienters och läkares personliga erfarenheter, teoretiska antaganden, epidemiologiska studier och vitro or in vivo- djurförsök. En "kritisk massa" av bevis krävs innan man kan testa den verkliga effekten av sådana ämnen på människor på ett robust sätt. Men även när tillräckligt med bevis samlas in kommer vissa icke-patenterbara ämnen i många fall aldrig att testas. Från mannitolens historia kan vi lära oss om de möjliga öden för icke-patenterbara ämnen.

Potentialen hos högdosmannitol att minska aggregationen av α-synuklein (in vivo- och vitro) och för att återställa den motoriska aktiviteten i fruktflugemodellen av Parkinsons sjukdom publicerades 2013 (av Shaltiel-Karyo och kollegor¹Efter denna publikation började ett litet antal Parkinsonspatienter runt om i världen ta mannitol. Vid den tidpunkten ledde läkarkårens brist på intresse för att studera effekterna av mannitol till att en grupp entusiastiska vänner med personliga kopplingar till Parkinsons sjukdom grundade Clinicrowd, en gratis webbplats för att samla in data om användningen av mannitol från patienter. Mannitolens öde tog en annan riktning när en berömd israelisk patient 2016 offentligt rapporterade att han led av Parkinsons sjukdom och beskrev en dramatisk fördel han hade av mannitol. Ett stort antal Parkinsonspatienter började ta mannitol efter detta, med varierande subjektiva rapporter om symtomlindring.

Denna situation, där ett stort antal patienter konsumerade ett ämne som prekliniskt visat sig vara effektivt i experimentella modeller, men bristen på robusta kliniska prövningar för att testa denna hypotes, krävde en förändring. Lyckligtvis erhölls offentlig finansiering (från det israeliska ministeriet för vetenskap och teknik) som skulle stödja en sådan prövning. Den första dubbelblinda kliniska prövningen av mannitol vid Parkinsons sjukdom startade på vårt center (Hadassah Medical Center, Jerusalem, Israel, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03823638) i slutet av 2018 och förväntas avslutas i början av 2022.

Så vad lärde jag mig av mannitolhistorien? Att offentligt och filantropiskt stöd är avgörande för att testa den verkliga potentialen hos icke-patenterbara substanser; att entusiastiska individer kan förespråka prövningar; och att lite tur alltid kan hjälpa, även för kemiska substanser.     

Vissa webbplatser (som CLINICROWD och Fox Insight) erbjuder en onlineplattform där personer med Parkinsons sjukdom kan rapportera effekten av behandlingar som mannitol på sina symtom. Bör vi överväga sådana alternativa verktyg för att testa vitaminer och kosttillskott vid Parkinsons sjukdom, eller bör vi hålla oss till kliniska prövningar?

Brian Fiske, PhD; Michael J. Fox-stiftelsen för Parkinsonsforskning, New York, NY, USA

Guldstandarden för att bedöma den kliniska nyttan av terapeutiska interventioner är den randomiserade kontrollerade studien. Traditionellt genomförs sådana studier i kliniken, där variabler som kan påverka studiens effektmått kan kontrolleras mer noggrant, vilket i slutändan ökar förtroendet för studieresultaten. Det finns dock utmaningar med denna metod. Deltagarna måste bo inom rimligt geografiskt avstånd från kliniska platser, vilket begränsar inkluderingen av deltagare (inklusive ofta mer mångfaldiga och underrepresenterade grupper) och kan försena rekryteringstiderna för studier. Deltagarna bedöms vanligtvis i artificiella miljöer, vilket ger en kort "ögonblicksbild" av deras nuvarande hälsostatus som kanske inte tillräckligt återspeglar problem de upplever i hemmet eller i verklig miljö. Dessutom kan kostnader för att stödja personal på klinisk plats och andra studiekostnader (t.ex. transport, parkering etc.) öka den totala kostnaden för att genomföra kliniska prövningar. Dessa problem kan begränsa hur många studier som finansieras och utförs, vilket minskar antalet potentiellt lovande idéer som kan testas när som helst.

Med tekniska framsteg har möjligheten att genomföra studier på distans via onlineplattformar blivit ett område med ökande intresse. Dessa plattformar erbjuder möjligheter att engagera människor var de än bor, vilket ökar engagemanget och mångfalden i patientinput och påskyndar datainsamlingen. Tillsammans med annan teknik (t.ex. fjärrövervakningsenheter) kan sådana metoder öka de typer av data och information som samlas in i en studie. Som exempel har vi vid The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research använt vår egen onlineportal Fox Insight (https://foxinsight.michaeljfox.org/) att undersöka personer med Parkinsons sjukdom (samt friska kontrollpersoner) om en mängd olika frågor relaterade till deras sjukdom. På senare tid har vi börjat – i samarbete med ledande kliniska experter – fråga deltagarna om deras erfarenheter av olika typer av interventioner, såsom mindfulness och meditation, som ett sätt att få mer insikt i effekten av dessa metoder där det finns data som skulle kunna förtydligas med verklig information från en större och mer mångsidig population av personer med Parkinsons sjukdom.

Viktigt är att det inte är en antingen/eller-debatt om huruvida prövningsmetoder på kliniken eller online är bättre för att testa interventioner som mannitol. Onlineplattformar kan ge insikter som kanske inte ses i kliniken och i en skala som traditionella studier aldrig skulle kunna uppnå, men till sin natur är de "röriga": många störfaktorer (t.ex. behandlingsföljsamhet, förmåga att använda korrekt blindade kontroller) är mycket svårare att hantera i avlägsna miljöer. Om robusta, rigorösa och välkontrollerade data är avgörande för att fatta viktiga beslut om framtida investeringar i läkemedelsutveckling eller medicinsk vård, måste en prövning fortfarande uppfylla höga standarder oavsett var och hur data erhålls. Onlineplattformar erbjuder för närvarande möjligheten att få data om frågor som kan vägleda förståelsen av erfarenheterna och effekterna av en potentiellt lovande intervention, och med inkludering av fjärrövervakningsenheter och till och med möjligheten att samla in grundläggande bioprover via postskickade kit, kan det till och med möjliggöra besvara mer sofistikerade frågor. Men ytterligare investeringar, designhänsyn och samhällsengagemang kan behövas för att skapa plattformar som verkligen kan ersätta den rigorösa traditionella prövningen.

Så hur går vi vidare med mannitol? En fas II-studie pågår redan i Israel som kan komma att ta itu med många viktiga frågor kring säkerhet, tolerans och potentiella effekter på sjukdoms- och symtomprogression. En övervägning skulle vara att undersöka om ytterligare data kring några av de kliniska resultat som för närvarande planeras för studien skulle kunna förbättras (eller åtminstone informeras) genom data som samlats in från onlineplattformar för att ytterligare verifiera eller förstå signaler som ses i den formella studien. En sådan hybridmodell kan vara ett användbart sätt att mer fullständigt förstå värdet och effekten av mannitol (eller andra liknande läkemedel) samtidigt som den ger data om den realistiska potentialen hos onlineplattformar för att testa framtida lovande Parkinsonsbehandlingar.

Referensprojekt

¹Shaltiel-Karyo R, Frenkel-Pinter M, Rockenstein E, Patrick C, Levy-Sakin M, Schiller A, Egoz-Matia N, Masliah E, Segal D, Gazit E. J. Biol Chem. 2013 Jun 14;288(24):17579-88. PMC3682557