Hydrocephalus med normalt tryck

Datum: juli 2019
författare: Alfonso Fasano, MD, PhD, Sokratis Papageorgiou
Kommentatorer: Anthony Lang, OC, läkare, FRCPC, och Joachim Krauss, läkare
Redaktör: Stella M. Papa, läkare

Normaltryckshydrocefalus (NPH) har varit en omtvistad företeelse sedan dess uppkomst för mer än fem decennier sedan. Nyligen publicerade artiklar har spätt på kontroversen kring detta tillstånd, inklusive myntandet av nya termer som "neurodegenerativ NPH". Vi sökte in synpunkter från framstående experter, tre neurologer och en neurokirurg, som har bidragit till den aktuella diskussionen om NPH. Vi har bett dem att svara på specifika frågor och formulera mer generellt sina åsikter om ämnet.

Förekommer normalt tryckhydrocefalus?

Dr. Papageorgiou:

Även om förekomsten av normaltryckshydrocefalus på senare tid har ifrågasatts, är det i den kliniska praxisen uppenbart att normaltryckshydrocefalus faktiskt existerar. Det är dock viktigt att skilja mellan sekundära fall (t.ex. efter hjärnhinneinflammation, subaraknoidalblödning eller trauma) och "idiopatiska" fall. Eftersom CSF-tryckdynamiken är onormal (CSF-tryckdiagram under dag-nattcykeln), skulle termen "kronisk hydrocefalus hos äldre", som föreslogs för cirka 20 år sedan, kunna vara en mer korrekt term.

Dr. Fasano:

Ja, det gör det. Det är inte en sjukdom, det är ett komplext och dåligt förstått syndrom, men att säga att det inte existerar är farligt, eftersom det skulle hindra många patienter från att få en effektiv behandling. Debatten om existensen av ett tillstånd påminner mig om en liknande situation inom vårt område: vi vet alla att essentiell tremor är ett syndrom med många bakomliggande orsaker och kanske en gemensam patofysiologi. Trots de många okända faktorerna som är relaterade till dess biologiska grund, vet vi hur man ska närma sig patienter med essentiell tremor ur ett praktiskt perspektiv.

Dr. Langs kommentar:

Jag håller med båda åsikterna. De sekundära fallen är distinkta och bör tydligt särskiljas från de "idiopatiska" fallen. "Idiopatisk" NPH är ett syndrom. Att förneka dess existens skulle beröva patienter behandling som skulle kunna ha en betydande inverkan på livskvaliteten. Detta gäller även patienter som kan ha en underliggande degenerativ sjukdom som kan kännas igen men fortfarande inte kontraindicerar shuntning med hopp om åtminstone kortsiktig nytta. "Idiopatisk" NPH är dock överdiagnostiserad och många patienter fick olämplig neurokirurgisk behandling. Ur mitt perspektiv är den kritiska frågan att detta område behöver mycket mer forskning i alla aspekter, från att förstå patogenes och effektiv diagnos till att förutsäga kortsiktiga och långsiktiga resultat.

Vilket är det bästa kriteriet för att avgöra om en patient är en kandidat för shuntplacering?

Dr. Papageorgiou:

Det finns ett antal kliniska och bilddiagnostiska kriterier som är användbara för detta beslut. Även om ingen av dem kan betraktas som den bästa indikatorn, kan vissa kombinationer av kriterier vara mycket hjälpsamma. Till exempel, för en patient med gånginstabilitet och urinträngningar, med en normal urinvägsundersökning och MR-fynd typiska för NPH, är det enkelt att välja en shunt. Om man måste välja två av de bästa kriterierna, skulle gångobalans vara det bästa kliniska kriteriet och "hög konvexitetstäthet" (tecken på hög täthet) skulle vara det bästa bilddiagnostiska kriteriet.

Dr. Fasano:

Patienten måste ha NPH, ha invalidiserande symtom och inte ha kvarstått för länge. Den verkliga frågan är hur man diagnostiserar NPH med acceptabel noggrannhet. Vi har inga perfekta diagnostiska tester och jag förlitar mig på fyra huvuddomäner: 1. kliniska egenskaper (och i synnerhet en säregen typ av gångstörning som debuterade före kognitiva/beteendemässiga problem); 2. neuroavbildning (och i synnerhet förekomsten av DESH – oproportionerligt förstorat subaraknoidalutrymme – och/eller tecken på ventrikulomegali observerad tillfälligt före debut av neurologiska besvär); 3. en dramatisk respons på tillfällig borttagning av CSF; 4. avsaknad av tecken som tydligt stöder diagnosen av ett degenerativt tillstånd (t.ex. supranukleär blickpares).

Dr. Langs kommentar:

Återigen håller jag med om de kommentarer som lämnats. Viktiga faktorer att beakta är möjligheten till långvarig avstängd hydrocefalus som kan ha föga att göra med den kliniska presentationen, de mest handikappande symtomen och tecknen som är oförenliga med diagnosen och som inte förväntas svara på shuntning (t.ex. mycket tydliga kortikala drag, såsom uttalade språkstörningar eller apraxi), och lämpliga symtom som har funnits i många år utan större förändring (dvs. extremt kroniska och stabila) och som förmodligen inte skulle svara på kirurgiskt ingrepp (även om vi fortfarande kan utföra diagnostiska tester, och om en överraskande grad av nytta ses, kan patienten övervägas för operation).

Är ett lumbalt dränage eller borttagning av en stor mängd (hur mycket?) cerebrospinalvätska via ryggmärgspunktion den bästa metoden för att förutsäga respons på shuntning?

Dr. Papageorgiou:

Avlägsnande av en betydande mängd cerebrospinalvätska (”tap-testet”) anses fortfarande vara ”guldstandarden” för detta beslut. Bilddiagnostiska undersökningar kan också hjälpa till vid diagnos av icke-steroidal phenylprolaps (NPH), men deras prediktiva värde för effekten av shuntplacering är fortfarande inte väletablerat. Mängden cerebrospinalvätska som ska avlägsnas måste vara stor (30–50 ml). Men i fall där det är tekniskt svårt att avlägsna en stor mängd cerebrospinalvätska kan klinisk förbättring fortfarande ses vid avlägsnande av 20 ml cerebrospinalvätska.

Kontinuerligt ländryggsdränage är också ett alternativ eftersom produktionen av cerebrospinalvätska från plexus choroideus är ~20 ml/timme, och därmed ersätts mängden cerebrospinalvätska som avlägsnas med "tap-testet" snabbt. Den högre infektionsrisken gör dock kontinuerligt ländryggsdränage till ett bra val endast i fall där "spinal-tap"-testet är negativt (dvs. ingen förbättring) men det finns starka kliniska och bilddiagnostiska bevis på NPH.

Även om det prediktiva svaret hos "tap-testet" har ifrågasatts, och ett betydande antal falskt negativa fall (det betyder att tap-testet var negativt medan patienterna förbättrades efter shuntning) har rapporterats, är den viktigaste frågan om patienten har bedömts tillräckligt väl före och efter ryggmärgspunktionen. En noggrann klinisk bedömning av patienten före och efter "tap-testet" är av avgörande betydelse. Detta bör inkludera kvantitativ utvärdering av:

Hållning och gång: antal steg och tid för att gå en fördefinierad sträcka, balanstester (t.ex. tandemgång på 3 meter, registrering av tid och fel), etc.

Kognitiva tester med betoning på de som bedömer frontala exekutiva funktioner och inkluderar tidsmått (dvs. TRAIL-making test A och B)

Urinträngning (tid för urinretention) och antal urinförluster under en viss tid.

Slutligen är tiden för utvärderingen efter att cerebrospinalvätskan har tagits bort också viktig. Detta måste göras flera timmar efter att cerebrospinalvätskan har tagits bort (ca 4 timmar) och igen efter 24 och 48 timmar. Det är inte ovanligt att se patienter som uppvisar en förbättring som försvinner snabbt eller patienter som uppvisar en fördröjd förbättring.

Dr. Fasano:

Med hänsyn till kostnader, säkerhet och genomförbarhet anser jag att en öppenvårdsbaserad lumbalpunktion där en stor volym cerebrospinalvätska (35-40 cc) avlägsnas, eventuellt i kombination med gånganalys, är det bästa sättet att förutsäga respons. Tyvärr är dess känslighet inte särskilt hög, varför jag rekommenderar inläggning för extern lumbaldränage när jag misstänker NPH (baserat på de återstående tre kriterierna som redan nämnts). Känsligheten för det senare är bättre, men inte 100 %, och i sällsynta fall rekommenderar jag shuntkirurgi även när dessa tester är negativa. Jag utför sällan ett skenpunktionstest när jag misstänker ett viktigt placebosvar.

Dr. Langs kommentar:

Det uppenbara problemet är att det inte finns något diagnostiskt test som är 100 % känsligt och specifikt för att förutsäga det framtida svaret på shuntning. Generellt sett tror jag att de flesta forskare börjar med "tap-testet", där en tillräcklig volym avlägsnas, och när detta är negativt men det fortfarande finns en stark diagnostisk misstanke är vanligtvis ett lumbalt dränage nästa steg. Jag har hört vissa neurokirurger hävda att man kan fortsätta utan någon av dessa metoder i "uppenbara" fall, men jag tror inte att detta är en allmänt accepterad åsikt, förutom kanske i mycket tydliga sekundära fall. Även om vi rapporterade potentialen för ett placebosvar på storvolymstappning, har det inte varit min praxis att rutinmässigt utföra skentappningstester. Å andra sidan anser jag att "tap-testet" måste presenteras för patienten och familjen med jämnvikt, på ett mycket neutralt och icke-ledande sätt. Att helt enkelt indikera att vi vill se om det finns någon förändring, bättre eller sämre, av denna intervention bör vara tillvägagångssättet snarare än att berätta för patienten att det finns en enorm potential att svara och att om det ses någon fördel skulle de gå vidare till den "botande" neurokirurgiska ingreppet. Den senare metoden skulle vara en stark uppmuntran till ett potentiellt placebosvar, beroende på vad patienten och familjen vet om sjukdomen och dess behandling (t.ex. från Dr. Google).

Vilket är det bästa sättet att skilja NPH från mikrovaskulär ischemisk sjukdom?

Dr. Papageorgiou:

Detta är en mycket svår fråga. Samsjuklighet av dessa tillstånd förekommer mycket ofta och är vanligare med stigande ålder. Vaskulära riskfaktorer (främst diabetes och hypertoni), liksom hyperintensiteter på MR, är riskfaktorer för NPH. Flera kliniska särdrag (urinträngning, tecken på frontal frisättning, kognitiv försämring) är vanliga vid båda tillstånden, även om vissa skillnader finns. Till exempel finns pyramidala tecken som är sällsynta vid NPH ofta vid mikrovaskulär ischemisk sjukdom. Vissa bildfynd kan också vara svåra att differentiera (t.ex. periventrikulär hyperintensitet på grund av mikrovaskulär sjukdom eller CSF-läckage genom ependym). Emellertid ses "high-tight"-tecknet i konvexiteten, den markerade dilatationen av Sylvian-fissuren och i vissa fall det fokala utseendet av oproportionerligt förstorade subaraknoidala utrymmen (DESH) endast vid NPH.

Dr. Fasano:

Det finns inget annat bra sätt än att fastställa patologi. Eftersom det är väl etablerat att NPH och mikrovaskulära ischemiska förändringar ofta förekommer samtidigt, fokuserar jag inte på denna differentialdiagnos om jag är säker på diagnosen NPH. Det enda undantaget är när patienter är kända för att ha betydande vaskulära riskfaktorer, eftersom detta också kan påverka säkerheten för våra interventioner. Jag bör också säga att hyperintensiteterna som ses med MR ofta inte är ischemiska utan snarare uttryck för transependymalt CSF-flöde, vilket i vissa fall kan vara reversibelt efter en effektiv shuntning.

Dr. Langs kommentar:

Här är den viktiga frågan att exkludera patienter med egenskaper som är oförenliga med en diagnos av "idiopatisk" NPH. De kliniska egenskaperna, sjukdomens förlopp, åtföljande avbildning och respons på CSF-borttagning är särskilt viktiga här. Vi behöver en mycket bättre klinisk-avbildnings-neuropatologisk korrelation av de avbildningsegenskaper som ofta tolkas som mikrovaskulär ischemisk sjukdom. Jag håller med Alfonso om att vissa av dessa förändringar kan vara relaterade till transependymal CSF, men det kan finnas andra patologiska korrelat (t.ex. venös kollagenos) som kräver ytterligare studier.

När är det bäst att gå vidare med shuntplacering?

Dr. Papageorgiou:

Man skulle kunna säga ”ju förr, desto bättre” eftersom det verkar som att tidig intervention kan förhindra kognitiv försämring. Men i fall av hög ålder (> 85) eller patienter med allvarliga komorbiditeter som har hög risk för kirurgisk behandling (ventrikuloperitoneal shunting) kan upprepad borttagning av en stor mängd CSF (t.ex. var 3-6:e månad) vara att föredra, åtminstone initialt. Liksom hos de flesta äldre patienter är det inte ovanligt att se en långvarig förbättring, även upp till 6 månader, och därför kan upprepad borttagning av CSF betraktas som ett bra alternativ till behandling för utvalda fall.

Dr. Fasano:

Som redan nämnts finns det ett specifikt fönster eftersom patienter bör ha invalidiserande symtom men inte kvarstå för länge, eftersom shuntning inte kommer att återställa den vita substansskada som orsakats av en långvarig NPH. En vanlig missuppfattning är att kliniker bör vänta på den berömda triaden, vilket kan leda till onödiga (och farliga) förseningar. Jag fokuserar på funktionsnedsättning orsakad av rörlighetsproblem. Observera att teoretiskt sett är även NPH-patienter utan invalidiserande symtom kandidater för shuntplacering. På grund av riskerna med procedurerna övervakar jag dem dock vanligtvis noggrant så att vi kan agera snabbt om symtomen blir invalidiserande. Jag har även omfattande diskussioner om för- och nackdelar med att vänta med patienter.

Dr. Langs kommentar:

Definitivt ju förr desto bättre för korrekt diagnostiserade patienter med tillräcklig påverkan på livskvaliteten att den kirurgiska risken är motiverad. Även om vi inte vill ingripa för sent, bör vi inte ha bråttom att operera patienter där diagnosen är osäkrare eller risken överväger den potentiella nyttan.

Förbättras neurodegenerativa sjukdomar associerade med ventrikeldilatation (neurodegenerativ NPH) med shuntplacering?

Dr. Papageorgiou:

I det inte sällsynta fallet av samsjuklighet med en degenerativ sjukdom (~25 %) ses en partiell förbättring. I dessa fall är den observerade förbättringen relaterad till symtom kopplade till NPH-patofysiologin (t.ex. förbättring av gång och urininkontinens utan kognitiv förbättring, i ett fall med samtidig Alzheimers sjukdom). Detta visar behovet av att behandla varje fall av misstänkt NPH, även vid närvaro av en neurodegenerativ sjukdom. Det är dock uppenbart att i fallet med en enda ventrikulomegali på grund av hjärnatrofi vid en neurodegenerativ sjukdom kan en klinisk förbättring inte förväntas. Således, även om ett "tap-test" måste erbjudas i varje fall av misstänkt NPH, även vid närvaro av en neurodegenerativ sjukdom, bör denna misstanke stödjas av kliniska och bilddiagnostiska bevis.

Dr. Fasano:

Jag är fortfarande förbryllad över konceptet neurodegenerativ NPH. Det är fortfarande oklart om dessa patienter har en kombination av två tillstånd (möjligt med tanke på patienternas höga ålder), om vissa neurodegenerativa tillstånd kan uppvisa en NPH-liknande fenotyp eller om NPH predisponerar för uppkomsten av neurodegeneration (t.ex. genom att påverka clearance av patologiska substrat). Enkelt uttryckt tror jag att shunting kan återställa det som orsakas av NPH utan att påverka den neurodegenerativa komponenten. Så länge dessa koncept förklaras för patienter och deras familjer, tror jag inte att shunting bör uteslutas för dessa patienter.

Dr. Langs kommentar:

Jag har definitivt sett patienter med kombinationen av en neurodegenerativ sjukdom och NPH. Jag misstänker att detta inträffar oftare än väntat, och därför kan neurodegenerationen mycket väl på något sätt predisponera för de dynamiska avvikelserna i CSF hos NPH. Å andra sidan är det möjligt att sambandet är en slump. Det diagnostiska tillvägagångssättet bör inte skilja sig mellan de som tros ha en underliggande neurodegenerativ sjukdom och de som tros ha isolerad "idiopatisk" NPH. Å andra sidan är diskussionen om huruvida man ska operera eller inte definitivt annorlunda eftersom man kan vara säkrare på att patienten kommer att ha en sämre långsiktig prognos på grund av den underliggande neurodegenerationen. Därför är en detaljerad diskussion och förklaring till patienter och familjer avgörande. Detta är ett område där ytterligare diagnostiska tester med nyare och kommande biomarkörer (t.ex. biofluid (plasma, CSF), avbildning) nästan säkert kommer att förändra tillvägagångssättet i framtiden.

Är förekomsten av ett neurodegenerativt tillstånd ett exklusionskriterium för NPH?

Dr. Papageorgiou:

Naturligtvis inte av samma skäl som förklarats ovan.

Dr. Fasano:

Ja om alla symtom kan hänföras till det neurodegenerativa tillståndet, nej om patienten har två olika tillstånd.

Dr. Langs kommentar:

Jag håller helt med.

Vilken enskilda avbildningsfunktion är mest prediktiv för respons på shuntplacering?

Dr. Papageorgiou:

Kanske är tecknet på "high-tight" konvexitet det mest signifikanta positiva tecknet på att NPH har ett prediktivt värde för respons på shuntplacering. Periventrikulära hyperintensiteter runt fronthornen skulle också kunna vara prediktiva; deras närvaro är dock inte konstant och de är ofta svåra att skilja från de som beror på mikrovaskulär sjukdom.

Dr. Fasano:

Förekomsten av DESH följt av tecken på ventrikulomegali som observerats tillfälligt före debut av neurologiska besvär. I detta avseende är sambandet mellan 'idiopatisk' NPH och 'stillestående hydrocefalus' ännu inte klart. Den genomsnittliga huvudomfånget hos patienter med 'idiopatisk' NPH är större än kontrollgruppen, vilket bidrar till hypotesen att många av dessa patienter förlorade den kompensation som CNS införde efter en initial skada när de var mycket unga. Inom neurologi finns det redan liknande exempel (t.ex. postpoliosyndrom). Av denna och andra skäl tror jag att skillnaden mellan idiopatisk och sekundär NPH är artificiell, kanske med det enda undantaget för de genetiska formerna av NPH (och intressant nog har en gen som orsakar välbekant NPH nyligen identifierats).

Dr. Langs kommentar:

Även om Alfonso framför ett intressant argument, skulle jag fortfarande föredra att skilja mellan de klassiska och uppenbara sekundära orsakerna och de ganska osäkra som kan ha orsakat avstängd hydrocefalus, där skadan inträffade mycket tidigt i livet. Eftersom ventrikulomegali inte är ovanligt som ett ex vacuo-fenomen är detta förmodligen den minst tillförlitliga av de klassiska avbildningsfunktionerna. Jag håller med om att både det "high-tight" konvexitetstecknet och DESH är särskilt användbara.

Dr. Krauss kommenterar:

Idiopatisk normaltryckshydrocefalus (NPH) har förblivit en på något sätt gåtfull sjukdom sedan den första beskrivningen på 1960-talet. Medan de flesta kliniker är överens om att den kliniska bilden kännetecknas av en övervägande gångstörning med fakultativ närvaro av kognitiva brister och urinträngning eller inkontinens samt förekomst av "triventrikulär" hydrocefalus med trånga parasagittala sulci, förblir en detaljerad förståelse av dess utveckling och dess patofysiologi svårfångad. Termen "idiopatisk normaltryckshydrocefalus" har erkänts som problematisk sedan introduktionen. För det första är etiketten "idiopatisk" en dålig beteckning som betyder att hydrocefalus på något sätt skulle utvecklas "av sig själv" utan specifika förutsättningar eller möjligen vara orsakssamband med samsjuklighet. Detta är uppenbarligen inte fallet med tanke på det bevisade sambandet med kärlsjukdomar och arteriell hypertoni. Ett annat problem är att vi fortsätter att använda adjektivet "normalt" även om det under årtiondena har blivit uppenbart att intrakraniellt tryck verkligen inte är helt normalt hos majoriteten av patienterna. Det är fantastiskt att se att vi, efter många år av lugn och begränsat intresse, nu har diskussioner med kontroverser som pekar på själva de konceptuella problemen med definitionen av denna sjukdom.

Terminologins komplexitet och bristen på fullständig förståelse av etiologin och de patogenetiska mekanismerna för "idiopatisk NPH" bör enligt min mening dock inte leda till slutsatsen att sjukdomen i sig inte existerar. Termen "idiopatisk NPH" kan faktiskt omfatta en grupp olika sjukdomar med olika etiologier, och kan som sådan antingen beteckna ett kliniskt syndrom eller en specifik sjukdomsenhet. Kanske är det dags att tänka en gång till på omklassificering av NPH och även på underkategorisering. Det kan finnas flera varianter utöver den klassiska kliniska och morfologiska bilden. I synnerhet skulle nya klassificeringar kunna ta hänsyn till de vanligaste komorbiditeterna - det kan vara subkortikal vaskulär encefalopati, Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom eller PSP (vilket skulle vara den "neurodegenerativa" varianten).

Två fakta försummas ofta när det gäller kirurgisk behandling av icke-proliferativ phenylkoagulation (NPH). För det första har shuntkirurgi i sig blivit mycket säkrare – även i takt med förbättrade anestesiologiska behandlingar. Shuntkirurgi är okomplicerad och en av de enklaste neurokirurgiska ingreppen. Shuntkirurgi kan även erbjudas mycket gamla patienter och patienter med högre kirurgiska risker, med tanke på den korta operationstiden och det faktum att patienterna kan mobiliseras redan på operationsdagen. Enligt min erfarenhet kan upprepade terapeutiska lumbalpunktioner för borttagning av cerebrospinalvätska i stort sett undvikas. För det andra har shunttekniken förbättrats avsevärt under de senaste två decennierna. Programmerbara ventiler och gravitationella "anti-sifon"-anordningar möjliggör hantering av över- eller underdränageproblem mycket enklare, och revisionskirurgi är mindre ofta indicerat än tidigare. Det är svårt att förstå varför vissa centra fortsätter att använda gammal teknik med argumentet att "minska kostnaderna".

Varför inte erbjuda shuntkirurgi tidigt vid symtomdebut när diagnosen väl har bekräftats? Naturligtvis måste vi i det avseendet diskutera vad som faktiskt äventyrar "diagnosen av NPH" (se ovan). Ett kliniskt syndrom, en sjukdomsenhet, en praktisk definition? Hur som helst bör bekräftelse av förbättring med ett standardiserat protokoll efter avlägsnande av stora volymer av CSF genom lumbalpunktion vara obligatorisk. Man bör vara noga med att identifiera starka placeboeffekter, och om resultaten är negativa kan lumbalpunktion upprepas eller lumbaldränage användas i ett par dagar. Observera att det senare dock kanske inte är genomförbart i vissa fall. Slutligen, även om man tidigare har trott att shuntkirurgi endast skulle ge fördelar under en period av flera år, har nyare studier med långtidsuppföljning visat att det finns en stabil förbättring i många fall, vilket också skulle indikera att shuntkirurgi skulle kunna erbjudas tidigt, när symtomen fortfarande är reversibla och när sjukdomens förlopp kan förändras.