Off-label-förskrivning av sjukdomsmodifierande terapier under utredning: Balansering av osäkra risker och fördelar

Datum: juni 2018
Förberedd av SIC-medlem: Connie Marras, läkare, PhD
författare: Roger Albin, läkare; Samuel A. Frank, läkare; Albert Hung, läkare; Soania Mathur, läkare
Redaktör: Stella M. Papa, läkare

Framsteg inom högkapacitets läkemedelsscreeningstekniker och artificiell intelligens (t.ex. Benevolent AI eller IBM Watson för läkemedelsutveckling) påskyndar processen för återanvändning av läkemedel. Med tanke på den effektivitet som är inneboende i att återanvända läkemedel jämfört med att utveckla nya substanser skräddarsydda för specifika terapeutiska användningsområden, är läkemedelsåteranvändning en hett eftersträvad väg för att identifiera nya behandlingar för medicinska tillstånd och rörelsestörningar är inget undantag. När preliminära bevis publiceras som överväger potentialen för att ett befintligt läkemedel ska kunna återanvändas för användning vid en rörelsestörning, ställs kliniker ofta inför frågor från patienter om dess användning för dem som individ, och lika ofta med förfrågningar om att underlätta tillgången till läkemedlet. Dessa förfrågningar innebär etiska utmaningar eftersom kliniker försöker balansera risker mot fördelar och hopp om ännu obevisade behandlingar mot följsamhet till evidensbaserad medicin. Vår tröskel för att samtycka kan variera beroende på om patienten har en annan medicinsk indikation för ett sådant läkemedel (såsom hypertoni i fallet med isradipin hos en patient med Parkinsons sjukdom). När det gäller rörelsestörningar är vi inte främmande för off-label-förskrivning, men när det gäller läkemedel med återanvända syften har vi inte prejudikat av årtionden av användning i vår patientpopulation. För att kommentera denna viktiga fråga har vi bjudit in tre experter inom området och sedan bett en läkare som också har Parkinsons sjukdom att ge oss ett bredare perspektiv från båda sidor.

Dr. Roger Albin:

"Off-label"-förskrivning av läkemedel är vanligt i klinisk praxis. Primidon, till exempel, används i stor utsträckning för behandling av essentiell tremor utan en FDA-godkänd indikation. Nyligen genomförd klinisk forskning i tidig fas har lett till påtryckningar för off-label-förskrivning av läkemedel som israpidin, nilotinib och exenatid, vilka kan vara sjukdomsmodifierande läkemedel för Parkinsons sjukdom (PD). Flera av mina patienter begärde dessa läkemedel. Med tanke på intresset för att "återanvända" läkemedel är det troligt att sådana förfrågningar kommer att bli allt vanligare. Jag avsäger dessa förfrågningar eftersom sådan förskrivning är oetisk medicinsk praxis.

En hörnsten i etisk klinisk praxis är principen om icke-skadlighet (Beauchamp & Childress; Principles of Biomedical Ethics, OUP, 2012). Inget läkemedel saknar potentiella skador, och att förskriva det till en patientpopulation, såsom Parkinsons sjukdom, som skiljer sig från den ursprungliga målpopulationen för ett läkemedel ökar risken för allvarliga skador. En "off-label" patientpopulation kan uppleva kända skador i högre grad. Okända interaktioner mellan det förskrivna medlet och sjukdomsprocessen kan också resultera i tidigare okända skador. Mot bakgrund av den bedrövligt låga slutliga framgångsgraden för läkemedel (för alla sjukdomar) som går in i tidiga fasstudier, plus det faktum att våra prekliniska modeller av Parkinsons sjukdom inte har någon etablerad prediktiv validitet, innebär "off-label" förskrivning av förmodat sjukdomsmodifierande behandlingar för Parkinsons sjukdom oberättigade risker för patientens hälsa.

På samhällsnivå anser jag att den här typen av "off-label"-förskrivning, hur välmenande den än är, leder till en lömsk form av intellektuell och moralisk korruption. Det är en självklarhet att mycket av det vi gör i klinisk praxis saknar en solid vetenskaplig grund. "Off-label"-förskrivning är ett av de sätt som otillräckligt utvärderade behandlingar smyger sig in i klinisk praxis. Det är mycket svårt att upprördgöra etablerade praxismönster. Att tillämpa rigorösa standarder för nya användningsområden för etablerade läkemedel är avgörande för att förbättra både säkerheten och effekten av klinisk vård.

Dr. Samuel A. Frank:

Patienter använder många resurser för att identifiera tillgängliga interventioner som är receptfria och under utveckling för andra tillstånd i jakt på möjliga botemedel mot en obotlig sjukdom. När vi överväger att använda behandlingar som redan är godkända för användning vid andra sjukdomar bör vi skilja mellan ett potentiellt sjukdomsmodifierande medel och en intervention med möjlig symtomatisk förbättring. Om det inte finns tydliga bevis för att en intervention förändrar sjukdomsförloppet kan vi ge falska förhoppningar till patienter och potentiellt orsaka skada. 

Om användning utanför receptbelagda läkemedel kan ge viss symtomatisk fördel kan vi eventuellt förbättra livskvaliteten och funktionsförmågan. Om till exempel paroxetins sjukdomsmodifierande potential för Huntingtons sjukdom endast baseras på in vitro-data, men det tydligt har fördelar för humör, sömn, ångest etc., kan det vara berättigat att förskriva det för symtomatisk behandling. I så fall skulle det vara avgörande att kommunicera med patienten att det primära syftet är symtomatisk, inte sjukdomsmodifierande behandling.

Jag håller med Dr. Albins kommentar att vi bör fokusera på icke-skadlighet, men det finns varierande grader av potentiella risker och fördelar med off-label-förskrivning. Ta hans exempel med en patient med essentiell tremor. Det finns många patienter med essentiell tremor som också har hypertoni. Istället för att helt enkelt lägga till ytterligare ett läkemedel, såsom primidon, kan vi välja att byta ut ett annat hypertensivt läkemedel till propranolol, med liten risk för skada. Situationen blir mer komplex när vi börjar överväga läkemedel med fler biverkningar eller mer invasiva ingrepp; till exempel en patient med cervikal dystoni som begär en mer "permanent" lösning med djup hjärnstimulering för vilken det finns begränsad evidens vid fokala dystonier. I dessa fall bör vi överväga att styra patienter mot evidensbaserade ingrepp som ger en bättre balans mellan skada och funktion eller livskvalitet.

Dr. Albert Hung:

Bristen på tillgängliga behandlingar för att bromsa progressionen eller modifiera sjukdomsförloppet utgör det största ouppfyllda behovet vid behandling av Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar. Identifiering av läkemedel som redan är FDA-godkända för en annan indikation eller tillgängliga utan recept ger en möjlighet att påskynda utvecklingen av desperat nödvändiga behandlingar. Dessa återanvända läkemedel har fördelen att de är lättillgängliga och har en allmänt erkänd biverkningsprofil (men inte nödvändigtvis hos Parkinsons sjukdomspatienter). Det är dock avgörande att dessa läkemedel studeras rigoröst i randomiserade, blindade, placebokontrollerade studier före klinisk användning. I avsaknad av dessa bevis varken rekommenderar eller förskriver jag dessa behandlingar. För lämpliga patienter uppmuntrar jag dem att överväga att delta i kliniska prövningar.

När läkemedel används "off-label" måste fördelarna med behandlingen överväga riskerna. I situationer där dessa läkemedel är avsedda att förbättra symtomen kan fördelarna med off-label-användning fastställas kliniskt (t.ex. amantadin med omedelbar frisättning för levodopa-inducerad dyskinesi, eller quetiapin för PD-psykos), och behandlingen kan avbrytas i avsaknad av positivt svar. Svar på förmodade sjukdomsmodifierande behandlingar kan dock inte följas på samma sätt. Att förskriva dessa läkemedel kan leda till långvarig användning utan nytta och potentiella biverkningar. I vissa fall kan patienter som är motiverade att starta en behandling off-label vilja ta flera läkemedel på detta sätt. Detta kan potentiellt öka risken för biverkningar och okända läkemedelsinteraktioner. Det kan också leda till ogrundade förhoppningar, förnekelse av symtomprogression, överdriven tablettbelastning (vilket allt kan hindra patienter från att ta beprövade symtomatiska behandlingar som kan förbättra deras livskvalitet) och onödiga ekonomiska kostnader.

Jag anser att diskussionen om huruvida dessa läkemedel ska användas är mer utmanande och nyanserad hos patienter som har slutfört deltagande i kliniska prövningar. Med tanke på begränsningarna i befintliga prekliniska modeller och de störande effekterna av symtomatiska behandlingar i nuvarande kliniska prövningar är vi som kliniska forskare skyldiga att närma oss dessa studier med jämvikt. Försökspersoner i randomiserade, placebokontrollerade prövningar kan ha olika motiv för att samtycka till att delta i dessa studier, men på någon nivå är det troligt att de har ett visst hopp om att behandlingen kan vara till direkt nytta för dem. Det är inte förvånande att de efter att ha lagt ner betydande tid och ansträngning på en studie – i vissa fall upp till flera år – kan vilja fortsätta med ett återanvänt studieläkemedel så länge det finns en potential för nytta, särskilt om den förväntade risken är låg. För vissa läkemedel har säkerhet och tolerans bedömts på ett vetenskapligt rigoröst sätt (t.ex. isradipin, Parkinson Study Group, Mov Disord 2013). I dessa situationer anser jag att det är lämpligt att noggrant diskutera för- och nackdelarna med off-label-användning med patienter, med förståelsen att avbrytande bör övervägas om efterföljande kliniska prövningar inte visar bevis för nytta.

Detta är en spännande tid för läkemedelsutveckling vid Parkinsons sjukdom. När vi överväger hur man kan tillämpa användningen av återanvända läkemedel med potentiell men obevisad nytta i klinisk praxis är det viktigt att noggrant väga både för- och nackdelar. Beroende på situationen kan det vara lämpligt att överväga om patienter kan vara kandidater för deltagande i kliniska prövningar eller om de har en annan indikation att använda läkemedlet. Vår utmaning är att uppnå en nyanserad balans mellan patientcentrerad vård och evidensbaserad praxis.

Dr. Soania Mathur:

Ur både en läkares och en Parkinsonspatients perspektiv har jag upplevt de genomgripande och oupphörliga utmaningar som är en oundviklig del av denna sjukdom. Patienter drivs förståeligt nog av en känsla av brådska att hitta mer effektiva behandlingar och blir alltmer frustrerade över en läkemedelsutvecklingsprocess som de upplever som för långsam, insvept i byråkrati och inte i linje med den grad av omedelbarhet som Parkinsonsjukvården upplever. Området läkemedelsåteranvändning med effektiviteten att använda behandlingar som redan har klarat säkerhets- och effektstudier för andra indikationer är av stort intresse för patienter och en källa till hopp. Nyheter om en potentiellt effektiv återanvänd behandling som kan förbättra livskvaliteten väcker hopp hos dem i Parkinsonsjukvården, och i denna tid av teknik och sociala medier är tillgång till information normen. Men nyheterna kommer ofta inte direkt från forskarsamhället. Många patienter kan inte dechiffrera och tolka det vetenskapliga språket i klinisk prövningslitteratur och de förlitar sig på tolkningar av data från andra källor, såsom media, som ofta är skyldiga till att sensationalisera den information de förmedlar. Detta kan leda till att vilseledda patienter söker och kräver en behandlingsväg som kanske inte är giltig eller säker. Patienter vänder sig till sina läkare i hopp om att de ska få tillgång till vad de anser vara en banbrytande behandling.

Hur bör en läkare närma sig denna fråga? Personligen, och som andra har uttryckt i denna diskurs, har även jag en personlig etisk fråga om att förskriva läkemedel för andra tillstånd än de som är indicerade för deras användning och har gjort det till en vana att inte göra det under klinisk praktik. Efter att nu ha upplevt denna sjukdom på nära håll är min ståndpunkt dock inte riktigt lika fast. Det finns flera potentiella scenarier att överväga. Till exempel kanske det inte är ett orimligt val att använda återanvända läkemedel som har en känd säkerhetsprofil (hos andra patientpopulationer) för symtomatisk behandling eftersom effekterna kan bedömas kliniskt. Eller om det finns samsjuklighet hos en patient för vilka läkaren kan motivera att förskriva ett visst läkemedel, såsom isradipin till en hypertensiv person med Parkinsons sjukdom, är beslutet mindre svårt. Till skillnad från symtomatiska behandlingar som kan ges under en kort prövningsperiod kan beslutet dock bli mer komplicerat när det gäller sjukdomsmodifierande behandlingar, vilka kräver långvarig administrering och därigenom ökar risken för biverkningar och ekonomisk börda, och i slutändan kanske inte resulterar i ett positivt resultat.

Jag vet att vi som patienter lever med vetskapen om att det för närvarande inte finns något botemedel; att även om det viktigaste är att upprätthålla livskvaliteten, är det verkliga ouppfyllda behovet vid Parkinsons sjukdom en behandling som kan bromsa och i slutändan stoppa dess utveckling. Men jag är oroad över den off-label-användningen av alla de återanvända läkemedel som för närvarande studeras för detta ändamål. Jag oroar mig åtminstone för att det, när det gäller potentiellt sjukdomsmodifierande behandlingar, ger falska hopp till en grupp patienter som ofta griper efter alla möjligheter i sin desperation att bromsa sjukdomens utveckling. Och jag oroar mig också för säkerhetsproblemen när det gäller dess effekter specifikt hos Parkinsonspatienter. Finns det potentiella biverkningar eller konsekvenser som vi ännu inte har sett vid andra sjukdomstillstånd? Kan vi omedvetet göra mer skada?

Med tanke på att patienter förväntas ha gemensamt beslutsfattande, tror jag att nyckeln till att hantera detta scenario är utbildning. För att minska hypen måste patienterna delta i ett ärligt utbyte och utbildas om statusen för den aktuella forskningen, oavsett om behandlingen i fråga har resulterat i konkreta, kliniskt relevanta resultat som är säkra och sannolikt effektiva. Och viktigast av allt, patienterna måste förstå att behandlingen i fråga, även om den kan ha ordinerats framgångsrikt i andra populationer, inte nödvändigtvis är överförbar till Parkinsonspopulationen både vad gäller säkerhet och effekt. Detta gör det möjligt för patienter att fatta ett verkligt välgrundat beslut eller åtminstone ha en tydligare förståelse för beslutsprocessen.