Parkinsons sjukdom eller sjukdomar: Är PD-subtyper användbara för att förutsäga sjukdomsprogression?

Datum: november 2019
Förberedd av SIC-medlem: Alvaro Sanchez-Ferro, läkare.
författare: Eduardo De Pablo-Fernández, MD; Ron Postuma, MD, MSc
Redaktör: Un Jung Kang, MD

Föreställ dig följande scenario: Den första patienten på dagens klinik kommer in på din mottagning och presenterar sig med de typiska symtomen och tecknen på Parkinsons sjukdom. Kommer denna patient att utvecklas som nästa "lärobokspatient" som uppvisar liknande symtom? Vi vet att det är osannolikt att så är fallet. Vissa av dessa patienter kommer att ha milda symtom under en lång tidsperiod, medan andra kan ha ett mer aggressivt sjukdomsförlopp, med fluktuationer i symtom eller axiella störningar som påverkar gången bara några år efter diagnosen. Det är nu tydligt att Parkinsons sjukdom är mycket heterogen i presentation och sjukdomsförlopp. I det här blogginlägget frågade vi två av våra experter på MDS, Dr. Postuma och Dr. De Pablo-Fernández, om deras åsikter om de olika PD-subtyperna och deras prognostiska implikationer.

1. Är Parkinsons sjukdom en enda sjukdom eller finns det olika sjukdomstyper?

Dr. Postuma: 

Det är egentligen en omöjlig fråga, eftersom det beror på vad man menar med "sjukdom". Det är uppenbart att det finns ett djupt förenande drag mellan den stora majoriteten av patienter med Parkinsons sjukdom, särskilt det mycket reproducerbara syndromet parkinsonism, och onormalt synuklein - vi bör aldrig glömma detta när vi försöker subtypisera. Dessutom kan vissa sjukdomstillstånd (t.ex. demens med Lewykroppar) faktiskt behöva förenas med Parkinsons sjukdom (dvs. vi kan "klumpa ihop" mer). Å andra sidan finns det helt klart flera patogena faktorer som spelar in i denna komplexa sjukdom, och dessa ligger till grund för vissa djupgående skillnader i kliniska manifestationer och prognos. 

Dr. De Pablo-Fernández:

Detta har varit en kontroversiell fråga i många år och har lett till en konstruktiv vetenskaplig debatt. Enligt min mening är konceptet med en sjukdom med ett definierat kliniskt syndrom (parkinsonism) associerat med specifika neuropatologiska särdrag (Lewykroppspatologi och substantia nigra-degeneration) definitivt tillämpligt ("lumping") för den stora majoriteten av fallen med idiopatisk Parkinsons sjukdom. Det finns en minoritet av fall, särskilt de med monogena former, som kanske inte faller inom denna kategori och framtida bevis kan ge en bättre förståelse för dessa sjukdomar. Individer med idiopatisk Parkinsons sjukdom kan ha ett mycket heterogent kliniskt förlopp och markant variation i distribution och svårighetsgrad av Lewykroppspatologi. I detta scenario kan det vara användbart att dela upp patienter i undergrupper med liknande kliniska särdrag ("splitting") för vårdplanering och förståelse av sjukdomens patofysiologi. Denna kliniska och neuropatologiska heterogenitet förklaras sannolikt av den komplexa sjukdomspatogenesen, med flera interagerande individuella faktorer som förblir i stort sett okända. Dessutom måste effekten av andra samtidiga neurodegenerativa patologier som en följd av åldrande läggas till i ekvationen. Alla dessa likheter och skillnader har resulterat i en pågående debatt om ”delning kontra klumpning” och en bättre förståelse av Parkinsons patofysiologi kommer att möjliggöra en bättre karakterisering av patienter i sjukdomar och subtyper.

2. Hur anser du att det senaste införandet av icke-motoriska egenskaper kommer att förbättra stratifieringen av olika fenotyper vid Parkinsons sjukdom?

Dr. Postuma:

Att inkludera fler icke-motoriska funktioner kommer säkerligen att förbättra det dramatiskt. I våra studier finner vi att de flesta av de kraftfulla prediktorerna för prognos är icke-motoriska. Till exempel, i en av våra klusterstudier var de fyra bestämningsfaktorerna för subtyp kognition, motorisk svårighetsgrad (särskilt gång), REM-sömnbeteendestörning (RBD) och autonom dysfunktion: tre fjärdedelar icke-motoriska. Detta har lett till min personliga tumregel för prognosprediktion: om du vill veta prognosen, se hur mycket degenerationen är UTANFÖR substantia nigra.

Dr. De Pablo-Fernández:

Framsteg i förståelsen av icke-motoriska egenskaper vid Parkinsons sjukdom under de senaste åren har tydliggjort att de, utöver deras bidrag till den kliniska bördan, också spelar en avgörande roll i Parkinsons patofysiologi och sjukdomsprogression. Vissa av dem har prognostiskt värde och är avgörande för definitionen av subtyper som kognitiv nedsättning, autonoma symtom och REM-sömnstörning. Till exempel, i en av våra studier med data från patienter med postmortembekräftelse av diagnosen ökade autonom dysfunktion oberoende av varandra risken för funktionsnedsättning och död, och dessa symtom var associerade med postural instabilitet och demens, vilket tyder på att vissa av dessa symtom kan uppträda tillsammans. Med detta sagt är rollen av andra icke-motoriska egenskaper, såsom depression, i progressionen och patogenesen av Parkinsons sjukdom fortfarande osäker, och i takt med att vår förståelse på detta område förbättras kommer vi att kunna avgöra med större säkerhet vilka icke-motoriska egenskaper som är avgörande och bestämma den minimala mängd data om motoriska och icke-motoriska egenskaper som behövs för korrekt subtypning. 

3. Varför tror du att det finns olika klassificeringar och vad anser du vara det bästa sättet att definiera undertyper av Parkinsons sjukdom?

Dr. Postuma: 

Datadrivna metoder (t.ex. klusteranalyser) är helt klart det bästa sättet att definiera subtyper i de flesta fall, eftersom man inte är bunden av en redan existerande idé. Ändå beskriver/klassificerar dessa klusteranalyser bara patienterna i den specifika studien, och att lägga till även några få extra fall kan förändra klusterlösningen helt. Dessutom är klusterlösningen egentligen bara ett moln av egenskaper – enskilda patienter kanske inte passar in i ett kluster. Så det viktigaste steget för att förbättra reproducerbarheten är förmodligen att noggrant granska dina resultat från klusterlösningen och sedan skapa regler för att placera varje patient i en specifik fenotyp. Sedan kan andra grupper direkt testa vad du hittat.

Dr. De Pablo-Fernández: 

Metoderna för definitionen av PD-subtyper har gradvis utvecklats från empirisk observation baserad på motoriska egenskaper vid klinisk undersökning till datadriven analys av flera motoriska och neuromuskulära syndrom (NMS), vanligtvis med komplexa bedömningsverktyg, där statistisk analys identifierar de egenskaper som grupperas tillsammans utan någon a priori-hypotes. Medan de senare ger en mer objektiv metod, påverkas deras resultat av vilka NMS som väljs ut för inkludering, valet av antal olika kluster och är endast giltiga på gruppnivå. Dessa inneboende svagheter är delvis ansvariga för dessa skillnader och även studier som använder samma data har gett olika klassificeringar av PD-subtyper. Vissa klusteranalysresultat visade inte någon signifikant koppling till vad den befintliga litteraturen beskriver som nyckelfaktorer i patofysiologin och klinisk progression (såsom debutålder eller genetik) och exkluderades från definitionen av kliniska subtyper. Enligt min mening bör klusteranalys inte tillämpas strikt och båda metoderna bör kombineras, inklusive andra ytterligare egenskaper i modellen om de starkt stöds av bevis från andra forskningsområden.

4. De flesta av dessa klassificeringar används huvudsakligen i forskningssammanhang. Hur tror du att de kan översättas till klinisk praxis? Med andra ord, hur kommer en specialist på rörelsestörningar att behandla en ny patient med en subtyp annorlunda jämfört med en annan?

Dr. Postuma:

Nyckeln är återigen att koka ner klusterlösningen till ett enklare sätt att klassificera patienter. Vi har haft lite tur här; till exempel kan man bara kontrollera sjukdomsvaraktighetsjusterade UPDRS, RBD, mild kognitiv funktionsnedsättning och autonom förlust (särskilt kardiovaskulär) för att klassificera patienter som "diffus malign" PD. I en separat obduktionsstudie hade patienter med denna "diffusa maligna" fenotyp en 10-faldig ökning av större milstolpar av nedgång (plus en 3-faldigt ökad risk för död). Vi har också lyckats skapa en enkel 8-punkts mottagningsbaserad checklista för demens (MoPaRDS); under de följande fyra åren hade de som fick poängen 4-0 mindre än 2 % årlig risk för demens, jämfört med 1 % per år hos de med poäng >15. Det är ett ganska starkt prediktivt värde för en så enkel skala.

Dr. De Pablo-Fernández:

Som jag kort nämnde tidigare har nyare lösningar för subtypning blivit mer komplexa och de kliniska bedömningarna har ofta involverat omfattande frågeformulär och utvärderingar som vanligtvis inte är tillgängliga eller kanske inte är praktiska i klinisk praxis. Forskare bör hitta sätt att förenkla klassificeringssystem och bedömningar för att kunna omsätta dessa framsteg i klinisk praxis. Vi visade nyligen att en anpassning av en av subtypningslösningarna till en enkel klassificering med hjälp av information från rutinmässiga kliniska bedömningar kunde förutsäga långsiktig funktionsnedsättning och prognos inom motoriska och icke-motoriska områden. Detta har viktiga implikationer för den individuella vården av Parkinsons sjukdom, eftersom kliniker skulle kunna förutsäga sjukdomsförloppet och planera eventuella framtida interventioner vid tidpunkten för diagnosen.  

5. Förutser ni att biologiska markörer eller andra nya tekniker såsom artificiell intelligens kommer att användas för att bättre stratifiera sjukdomssubtyper inom en snar framtid?

Dr. Postuma:

Biomarkörer kommer nästan säkert att hjälpa, när vi väl får bättre sådana! Jag skulle gissa att de viktigaste biomarkörerna för den övergripande prognosen kommer att vara de som bedömer icke-substantia nigra/diffus degeneration. Men det sista man måste komma ihåg är att det aldrig kommer att finnas en helt ren subtypningslösning. Människor är oerhört komplexa organismer, och när vi åldras är flera patologier regel snarare än undantag. Det kommer alltid att finnas gränsdragningar och människor som inte passar in i våra ramar!

Dr. De Pablo-Fernández:

För att vända på svaren på din fråga kan artificiell intelligens vara nyckeln till detaljerade och omfattande bedömningar som är tillämpliga på klinisk praxis. Även om den fortfarande är i sin linda har den snabba utvecklingen av bärbara enheter som kan övervaka motorisk prestanda och andra icke-motoriska funktioner öppnat vägen för systematisk insamling av stora kliniska data utanför sjukhusmiljön. Med framtida utveckling av dessa enheter förväntas artificiell intelligens bli kostnadseffektiv och allmänt tillgänglig i klinisk praxis, och den kommer säkerligen att ha en inverkan på hur individer bedöms för klinisk subtypning.

Utveckling av noggranna biomarkörer skulle ge en biologisk grund för subtypning av Parkinsons sjukdom, och detta kommer att vara avgörande när sjukdomsmodifierande behandlingar finns tillgängliga. Individualiserad medicin är definitivt inom räckhåll, men utveckling av mer noggranna biomarkörer (eller mer troligt en kombination av dem) behövs först.   

Sammanfattning

Sammanfattningsvis har de senaste framstegen lett till mer systematiska klassificeringar av kliniska subtyper av patienter med Parkinsons sjukdom, med viktiga kliniska implikationer för prognos och överlevnad. Hänsyn till icke-motoriska egenskaper har dramatiskt förbättrat vår förmåga att prognostisera sjukdomsprogressionen. Utmaningar kvarstår dock då den biologiska grunden för dessa subtyper och optimeringen av datadrivna klusteranalyser som behövs för subtypning ännu inte är fastställda. Framtida framsteg i förståelsen av Parkinsons patogenes kommer att förfina nuvarande klassificeringssystem och biomarkörer och artificiell intelligens kan spela en viktig roll i bedömningen av individer för subtypklassificering. Lyckligtvis kommer dessa mer förfinade, men enkla klassificeringssystem, att översättas till klinisk praxis för att hjälpa oss att bättre förutsäga sjukdomsförloppet hos enskilda patienter som kommer till vår klinik.
 

Referensprojekt

1. De Pablo-Fernandez, E., Lees, AJ, Holton, JL & Warner, TT Prognos och neuropatologisk korrelation av kliniska subtyper av Parkinsons sjukdom. JAMA Neurol. 2019; 76: 470-479.
    
2. Fereshtehnejad SM, Zeighami Y, Dagher A, Postuma RB. Kliniska kriterier för subtypning av Parkinsons sjukdom: biomarkörer och longitudinell progression. Hjärnan. 2017; 140: 1959-1976.
    
3. De Pablo-Fernandez E, Tur C, Revesz T, Lees AJ, Holton JL, Warner TT. Samband mellan autonom dysfunktion och sjukdomsprogression och överlevnad vid Parkinsons sjukdom. JAMA neurologi. 2017;74(8):970-976.
    
4. Greenland JC, Williams-Gray CH, Barker RA. Den kliniska heterogeniteten hos Parkinsons sjukdom och dess terapeutiska implikationer. Eur J Neurosci. 2019; 49: 328-338.