Sömnproblem vid MSA

Datum: Augusti 2019
Förberedd av SIC-medlem: Han-Joon Kim, läkare, PhD
författare: Pietro Cortelli, läkare, PhD, IRCCS-ISNB, Bolognas universitet, Italien, och Tetsutaro Ozawa, läkare, neurologiska avdelningen, Uonuma Institute of Community Medicine, Niigata University Medical and Dental Hospital, Niigata, Japan
redaktörer: Stella M. Papa, MD och Un Jung Kang

Den kliniska presentationen av multipel systematrofi (MSA) kännetecknas av progressiv autonom svikt, parkinsonism, cerebellär dysfunktion och pyramidala drag i olika kombinationer. De flesta patienter med MSA har dock även sömnproblem. Studier har visat att Rapid Eye Movement (REM) sömnbeteendestörning (RBD) är mycket vanligt vid MSA oavsett uppvisande av motoriska symtom (dvs. MSA-P eller MSA-C), och är förmodligen vanligare än vid Lewykroppssjukdomar inklusive Parkinsons sjukdom och Lewykroppsdemens. Dessutom lider många patienter i avancerade stadier av MSA av sömnrelaterade andningsstörningar, vilket inkluderar snarkning, sömnapné och stridor. I den här blogginlägget bad vi två experter på detta område, doktorerna Tetsutaro Ozawa och Pietro Cortelli, att diskutera den kliniska implikationen och hanteringen av sömnproblem vid MSA.

1. Vad vet vi om RBD som riskfaktor för MSA? Skiljer det sig från RBD vid PD och DLB?

Dr. Cortelli

RBD är en parasomni som kännetecknas av förlusten av den normala muskelatonien under REM-sömn, vilket möjliggör drömliknande beteenden, vilket potentiellt kan leda till skador hos själv- eller samsömn.¹ Även om RBD kan vara idiopatisk, har många studier visat att de flesta patienter tenderar att utveckla en synukleinopati. Den uppskattade andelen fenokonversion från idiopatisk RBD är 6.3 % vid 1 år, 31.5 % vid 5 år, 73.5 % vid 12 år.² Prevalensen av kliniskt misstänkt RBD är cirka 70 % hos MSA-patienter, medan den visade sig vara så hög som 90 % när dessa patienter studerades med polysomnogram (PSG).³ Detta är mycket högre än den prevalens som rapporterats hos patienter med Parkinsons sjukdom (50 %) och DLB (76 %).⁴

I motsats till PD, där RBD-prevalensen verkar öka under sjukdomsförloppet och vanligtvis föregår motoriska manifestationer, uppträder RBD-symtom vid MSA strax före debuten av andra neurologiska symtom och försvinner sedan inom några år.⁵ En video-polysomnografisk studie på två MSA-patienter beskrev dock en minskad frekvens av RBD-episoder associerade med uppkomsten av ett stört sömnmönster, nästan kontinuerliga motoriska och verbala onormala beteenden samt tvetydiga och snabba tillståndsväxlingar, vilket bestämmer polysomnografiska variabler som överensstämmer med status dissociatus. Man kan således spekulera i att RBD-manifestationer hos MSA-patienter inte bara försvinner, utan utvecklas till status dissociatus på grund av snabb neurodegeneration i hjärnstammen.⁶ Även hos MSA-patienter är REM utan atoni i submentala muskeln ett vanligare elektrofysiologiskt fynd under VPSG-registrering jämfört med PD-patienter med RBD.⁴

Liksom hos PD-patienter försvinner parkinsonsymtomen under RBD,⁷ troligen på grund av en övergående bypass av basala ganglierna, vilket också bekräftats av en iktal SPECT-studie.⁸

Dr. Ozawa

RBD förekommer ofta hos patienter med alfa-synukleopati, inklusive PD, DLB och MSA, som ett tecken på prodromalt stadium.⁹ Tidigare studier av idiopatisk RBD har dock visat att fall av fenokonvertering till MSA är relativt sällsynta jämfört med de till PD eller DLB.2,¹⁰ I vilken utsträckning RBD ökar risken för att utveckla MSA återstår att klargöra. RBD-symtom hos MSA-patienter rapporterades uppstå före eller vid debut av de motoriska symtomen och sedan försvinna inom en kort period.⁵ Ytterligare videopolysomnografistudier behövs för att fastställa de karakteristiska dragen hos RBD hos patienter med MSA.

2. Hur vanligt är andningsstörningar vid sömn hos patienter med MSA och vad är dess kliniska implikation?

Dr. Cortelli

Sömnrelaterade andningsstörningar av olika typer kan förekomma vid MSA. Även om obstruktiv sömnapné (OSA) och centrala apnéer kan förekomma hos MSA-patienter, är dessa inte lika oroande som laryngeal stridor, vilket är nästan ett patognomoniskt drag hos sjukdomen och potentiellt kan orsaka plötslig död under sömnen.¹¹ Stridor är ett hårt, gällt, inspiratoriskt ljud som orsakas av en larynxförträngning, som först uppstår under sömnen, och som tillskrivs denervering av larynxmusklerna eller adduktionsdystoni i stämbanden.¹² Den rapporterade prevalensen av stridor vid MSA varierar från 15 till 40 % av patienterna beroende på bedömningsmetoderna.¹³ Stridor i sig har inte associerats med ökad dödlighet, även om tidig stridordebut (inom 3 år efter sjukdomsdebut) har visat sig vara en oberoende riskfaktor för dödlighet. Dessutom var stridorbehandling associerad med minskad dödlighet.¹⁴ Den negativa prognosen för stridor kan förklaras av två separata faktorer: (i) plötslig död kan inträffa direkt på grund av stridor under sömn, eller (ii), mer troligt, kan stridor vara förknippad med allvarliga tidiga förändringar i autonoma centra som kontrollerar andning och andra vitala funktioner. Tidig autonom svikt hos MSA-patienter är faktiskt en känd negativ prediktor för överlevnad.¹⁴

Dr. Ozawa

Sömnrelaterade andningsstörningar som kännetecknas av sömnapné och larynxstridor är vanliga hos patienter med MSA. Symtomen kan förekomma hos cirka 30–40 % av patienterna med MSA.¹⁵ men frekvensen kan variera beroende på sjukdomens stadium. Sömnrelaterade andningsstörningar anses vara en predisponerande faktor för plötslig nattlig död hos patienter med MSA.

3. Vilka neuropatologiska egenskaper är förknippade med sömnproblem vid MSA?

Dr. Ozawa

Neuronal cellförlust i samband med glios förekommer ofta vid MSA. Pontomedullära strukturer inklusive den magnocellulära retikulära formationen och sublaterodorsala, pedunklopontinska och laterodorsala tegmentala kärnor kan bidra till atonien under REM-sömn. Utarmning av kolinerga neuroner i pedunklopontinska och laterodorsala tegmentala kärnor har rapporterats förekomma hos patienter med MSA, men det är inte sannolikt den primära mekanismen för RBD vid MSA eftersom svårighetsgraden av neuronal förlust inte var relaterad till närvaron eller frånvaron av RBD.¹⁶ Lesioner i hjärnstammens andningscentra är ansvariga för sömnrelaterade andningsstörningar hos patienter med MSA. För laryngeal stridor är patofysiologin fortfarande kontroversiell.¹² Dystonihypotesen anger att hyperaktivitet i larynx-adduktormusklerna leder till stridor hos MSA-patienter. En annan hypotes är att förlust av neuronala celler i nucleus raphe och nucleus ambiguus orsakar svaghet eller hypoaktivitet i larynx-abduktormuskeln vilket resulterar i stridor.

Dr. Cortelli

Obduktionsstudier av MSA-patienter med stridor har funnit en selektiv atrofi av den bakre cricoarytenoidmuskeln som korrelerade med förekomsten av glottisk stenos. CNS-involveringen i stridor är mindre tydlig, och rollen av neuronal förlust i nucleus ambiguus är under debatt.^17,18 En nyligen genomförd neuroavbildningsstudie fann högre grå substansdensitet i lillhjärnan och lägre densitet i striatum hos MSA-patienter med stridor jämfört med MSA-patienter utan stridor.¹⁹ Detta fynd överensstämmer med striatala lesioner som utlöser dystoni och hypotesen att stridor har en dystonisk natur.

Neuropatologiska egenskaper associerade med RBD-symtom har beskrivits inte bara i hjärnstamsstrukturer inklusive locus coeruleus och raphe-kärnor, utan även i andra regioner inklusive paramammillära kärnor, amygdala, talamus och entorhinal cortex.

4. Hur kan sömnrelaterade andningsstörningar diagnostiseras och vilka behandlingsalternativ finns det?

Dr. Ozawa

Polysomnografi behövs för att ställa en exakt och heltäckande diagnos av sömnproblem, inklusive sömnrelaterade andningsstörningar. Läkare kan dock misstänka förekomsten av larynxstridor när vårdgivare rapporterar ett gällt andningsljud som patienten avgav under sömnen eller medan hen var vaken. I sådana fall kan läkare uppmuntra patienten och vårdgivaren att spela in ljud när en episod av misstänkt stridor inträffar. Att läkaren imiterar stridor är mycket användbart för patienten och vårdgivaren för att känna igen förekomsten av stridor. Laryngoskopi kan utesluta stämbandsavvikelser relaterade till olika tillstånd.

När det gäller behandlingsalternativ kan kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) vara användbart för symtomatisk kontroll av sömnrelaterade andningsstörningar.²⁰  Huruvida CPAP förbättrar överlevnaden hos MSA-patienter är dock osäkert. Trakeostomi bör övervägas vid ihållande och svår stridor eftersom det kan förbättra överlevnaden hos MSA-patienter.²¹

Dr. Cortelli

Även om patienter med MSA ofta har stridor, klagar inte alla över det till sin läkare. Därför är det alltid viktigt att fråga medsoveren om patienten upplever konstiga ljud under sömnen eller en förändring i den vanliga snarkningen. För att bekräfta stridor är en ljudinspelning av ett inspiratoriskt kråkande, högfrekvent ljud på en videopolysomnografi (VPSG) nödvändig. En laryngoskopisk undersökning kan visa en minskning av glottisöppningen, paradoxala slemsträngsrörelser och slappa glottis, och det kan också hjälpa till att fastställa svårighetsgraden av stridor och påverka behandlingsstrategin.²²

Stridor är ett livshotande tillstånd och behöver behandlas. Även om det inte finns några etablerade riktlinjer finns två huvudsakliga behandlingsalternativ tillgängliga: CPAP och trakeostomi. Båda behandlingarna är effektiva, men CPAP, som är betydligt mindre invasiv, övervägs vanligtvis först. Om CPAP inte tolereras eller stridor är särskilt allvarlig (förekommer både dag och natt, eller om orörliga strängar ses vid laryngoskopi), bör trakeostomi vara den föredragna metoden,¹¹ även om ingen longitudinell jämförande studie mellan dessa två behandlingar finns hittills. Behandling av RBD-symtom är också mycket viktigt hos patienter med CPAP eller trakeostomi för stridor för att säkerställa behandlingseffektivitet.

Andra experimentella behandlingar har föreslagits vid stridor, såsom botulinumtoxin, unilateral kordektomi och laserarytenoidektomi.²³ men det finns inga signifikanta bevis för effekt.

Centrala andningsstörningar vid MSA är ett resultat av neurodegeneration av andningscentra i hjärnstammen och består av Cheyne-Stokes-andning under sömn, central apné och dysrytmiska andningsmönster.²⁴ Under dessa tillstånd kan CPAP-behandling vara ineffektiv eller till och med skadlig, och användning av adaptiv servoventilation bör rekommenderas.²⁵

Referensprojekt

1. Sateia MJ. Internationell klassificering av sömnstörningar - tredje upplagan. Chest. 2014. doi:10.1378/chest.14-0970

2. Postuma RB, Iranzo A, Hu M, et al. Risk och prediktorer för demens och parkinsonism vid idiopatisk REM-sömnbeteendestörning: en multicenterstudie. Brain 2019;142l:744-759.

3. Palma JA, Fernandez-Cordon C, Coon EA, et al. Förekomst av REM-sömnbeteendestörning vid multipel systematrofi: en multicenterstudie och metaanalys. Clin Auton Res 2015;25l:69-75.

4. Ferman TJ, Boeve BF, Smith GE, et al. Inkludering av RBD förbättrar den diagnostiska klassificeringen av demens med Lewykroppar. Neurology. 2011. doi:10.1212/WNL.0b013e31822c9148

5. Nomura T, Inoue Y, Hogl B, et al. Jämförelse av de kliniska egenskaperna vid sömnstörning med snabba ögonrörelser (RAP) hos patienter med Parkinsons sjukdom och multipel systematrofi. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65l:264-271.

6. Vetrugno R, Alessandria M, D'Angelo R, et al. Status dissociatus som utvecklas från REM-sömnbeteendestörning vid multipel systematrofi. Sleep Med. 2009. doi:10.1016/j.sleep.2008.01.009

7. Cochen De Cock V, Debs R, Oudiette D, et al. Förbättring av rörelse och tal vid sömnstörning med snabba ögonrörelser (RAPMO) vid multipel systematrofi. Brain. 2011. doi:10.1093/brain/awq379

8. Mayer G, Bitterlich M, Kuwert T, Ritt P, Stefan H. Iktal SPECT hos patienter med sömnstörning med snabba ögonrörelser. Brain. 2015. doi:10.1093/brain/awv042

9. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, et al. Klinikopatologiska korrelationer i 172 fall av sömnstörning med snabba ögonrörelser (RAPMO) med eller utan en samexisterande neurologisk störning. Sleep Med 2013;14l:754-762.

10. Hogl B, Stefani A, Videnovic A. Idiopatisk REM-sömnbeteendestörning och neurodegeneration - en uppdatering. Nat Rev Neurol 2018;14l:40-55.

11. Cochen De Cock V. Sömnavvikelser vid multipelsystematrofi. Nuvarande behandlingsalternativ Neurol. 2018. doi:10.1007/s11940-018-0503-8

12. Ozawa T, Sekiya K, Aizawa N, Terajima K, Nishizawa M. Laryngeal stridor vid multipel systematrofi: Klinikopatologiska egenskaper och kausala hypoteser. J Neurol Sci. 2016. doi:10.1016/j.jns.2016.01.007

13. Ghorayeb I, Yekhlef F, Chrysostome V, Balestre E, Bioulac B, Tison F. Sömnstörningar och deras bestämningsfaktorer vid multipel systematrofi. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002. doi:10.1136/jnnp.72.6.798

14. Giannini G, Calandra-Buonaura G, Mastrolilli F, et al. Tidig stridordebut och stridorbehandling förutsäger överlevnad hos 136 patienter med MSA. Neurology 2016;87l:1375-1383.

15. Vetrugno R, Provini F, Cortelli P, et al. Sömnstörningar vid multipel systematrofi: en korrelativ video-polysomnografisk studie. Sleep Med 2004;5l:21-30.

16. Schmeichel AM, Buchhalter LC, Low PA, et al. Mesopontin kolinerga neuronengagemang vid Lewykroppsdemens och multipel systematrofi. Neurology 2008;70:368-373.

17. Benarroch EE, Schmeichel AM, Parisi JE. Bevarande av branchimotoriska neuroner i nucleus ambiguus i multipel systematrofi. Neurologi. 2003. doi:10.1212/01.WNL.0000042087.07133.87

18. Ikeda K, Iwasaki Y, Kuwajima A, et al. Bevarande av branchimotoriska neuroner i nucleus ambiguus i multipel systematrofi. Neurologi. 2003. doi: 10.1212/WNL.61.5.722

19. Testa C, Calandra-Buonaura G, Evangelisti S, et al. Stridorrelaterade förändringar i grå substans vid multipel systematrofi: En pilotstudie. Park Relat Disord. 2018. doi:10.1016/j.parkreldis.2018.11.018

20. Iranzo A, Santamaria J, Tolosa E, et al. Långtidseffekt av CPAP vid behandling av nattlig stridor vid multipel systematrofi. Neurology 2004;63l:930-932.

21. Tada M, Onodera O, Tada M, et al. Tidig utveckling av autonom dysfunktion kan förutsäga dålig prognos hos patienter med multipel systematrofi. Arch Neurol 2007;64l:256-260.

22. Isozaki E, Naito A, Horiguchi S, Kawamura R, Hayashida T, Tanabe H. Tidig diagnos och stadiumklassificering av stämbandsabduktorparalys hos patienter med multipel systematrofi. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996. doi:10.1136/jnnp.60.4.399

23. Iranzo A, Santamaría J, Rye DB, et al. Kännetecken för idiopatisk REM-sömnbeteendestörning och de som är associerade med MSA och PD. Neurology. 2005. doi:10.1212/01.wnl.0000168864.97813.e0

24. Iranzo A, AI Sömn och andning vid multipel systematrofi. Nuvarande behandlingsalternativ Neurol. 2007.

25. Hamada S, Takahashi R, Mishima M, Chin K. Användning av en ny generation adaptiv servoventilation för sömnrelaterade andningsstörningar hos patienter med multipel systematrofi. BMJ Case Rep. 2015. doi:10.1136/bcr-2014-206372