Sambandet mellan diabetes och Parkinsons sjukdom

Datum: januari 2018
Redaktör: Stella M. Papa, läkare
författare: Tom Foltynie, PhD, MRCP; Marios Politis, MD, PhD, FRCP, FEAN; Eduardo Tolosa, MD; och Leonidas Stefanis, MD, PhD

Nyligen genomförda studier har belyst det potentiella sambandet mellan diabetes mellitus (DM), ett mycket vanligt tillstånd, och Parkinsons sjukdom (PS). Dessa studier väckte ett antal frågor om sambandet mellan dessa sjukdomar. Huvudpunkterna i den aktuella diskussionen är om det finns gemensamma patofysiologiska mekanismer vid diabetes och PS och om detta samband kan skapa nya terapeutiska möjligheter för PS. Vi har bett två experter inom området, Tom Foltynie och Marios Politis, att ge deras synvinkel. En erfaren klinisk neurolog och expert på rörelsestörningar, Eduardo Tolosa, ger en avslutande kommentar. 

Finns det starka bevis för att diabetes ökar risken för Parkinsons sjukdom (PD)?

Tom Foltynie

Att undersöka det möjliga sambandet mellan Parkinsons sjukdom och diabetes kräver epidemiologi av god kvalitet. Anekdotiska observationer från diabetes- eller Parkinsonskliniker bekräftar att det faktiskt finns patienter med båda sjukdomarna, men den stora majoriteten av diabetespatienter har inte Parkinsons sjukdom, och den stora majoriteten av Parkinsons sjukdom har inte diagnosen diabetes. Det har gjorts granskningar av olika typer av epidemiologiska studier som har kvantifierat det möjliga sambandet mellan de två sjukdomarna. I en metaanalys av dessa studier skilde författarna mellan fall-kontroll- och kohortstudier, med tanke på att den förra typen av studie mäter en ögonblicksbild i tid (prevalenta fall av Parkinsons sjukdom) medan kohortstudier samlar in data över en längre period (incidentfall av Parkinsons sjukdom). Som regel inkluderar kohortstudier fler deltagare och löper lägre risk för urvalsbias än fall-kontrollstudier. I kohortstudier är diabetes konsekvent en riskfaktor för framtida Parkinsons sjukdom. Det fanns dock inget samband mellan diabetes och Parkinsons sjukdom i fall-kontrollstudierna.

Marios Politis

I ett försök att undersöka detta ytterligare undersökte en nyligen genomförd metaanalys av sju observationskohortstudier (med prospektiv eller retrospektiv studiedesign) sambandet mellan befintlig typ 2-diabetes och risken att utveckla Parkinsons sjukdom hos över 1.7 miljoner individer. Jämfört med icke-diabetiska patienter hade patienter med typ 2-diabetes en 38 % ökad risk att utveckla Parkinsons sjukdom. Denna effekt kvarstod i analyser stratifierade efter studiekvalitet, forskningsland, studiedesign, urvalsstorlek, publiceringsår och känslighetsanalyser, vilket bekräftade sambandets styrka. Sammantaget tyder dessa observationer på att patienter med typ 2-diabetes kan ha en ökad risk att utveckla Parkinsons sjukdom, även om prevalensen av diabetes inte är högre hos patienter med Parkinsons sjukdom jämfört med den allmänna befolkningen. Denna skillnad kan bero på minskad förväntad livslängd för patienter med kombinationen av de två sjukdomarna, eller en selektionsbias i fall-kontrollstudier.

Hur mycket vet vi om de mekanismer som är involverade i denna koppling?

Tom Foltynie

Både ateroskleros i små och stora kärl som utvecklas vid diabetes kan leda till vaskulär parkinsonism snarare än neurodegenerativ Parkinsons sjukdom, och intuitivt kan detta vara en frestande förklaring till sambandet. Detta stöds dock inte av epidemiologin, vilket tyder på att sambandet bibehålls efter exklusion av patienter med kärlsjukdom. En alternativ förklaring är att det kan finnas gemensamma genetiska riskfaktorer. Det verkar finnas överlappande samband med mitokondriell dysfunktion och inflammatoriska kaskader, såväl som insulinsignalvägar som är relevanta för båda sjukdomarna. Detta har formellt undersökts med hjälp av nätverksbaserade metoder, som visar betydande överlappning mellan de genetiska riskerna som är förknippade med båda sjukdomarna. Föreställningen att insulinsignalering/insulinresistens kan vara relevant för neurodegeneration blir alltmer intressant. Det finns förlust av insulinreceptor-mRNA i substantia nigra hos Parkinsons patienter före dopaminerga neuroners död. Dessutom upptäcktes insulinresistens hos 50–80 % av Parkinsons patienter som formellt testades för glukostolerans. Det är dock oklart om central insulinresistens vid Parkinsons sjukdom är en orsak till eller en konsekvens av neurodegeneration.

Ytterligare insikter kan erhållas från studier av onormal proteinackumulering vid dessa sjukdomar. Analogt med idén om onormal spridning av patologisk alfa-synuklein, på ett prionliknande sätt, vilket orsakar sjukdomsutbredning vid Parkinsons sjukdom, är en onormal form av proteinöarnas amyloidpolypeptid IAPP lätt detekterbar i pankreatiska beta-öar hos patienter med typ 2-diabetes. Fibriller av detta protein inducerar aggregering av normal IAPP i normal pankreasvävnad och efterföljande utveckling av diabetes, vilket också liknas vid ett prionliknande sätt. Det verkar faktiskt finnas en potential för interaktion mellan alfa-synuklein och IAPP, i det att felveckade former av den ena kan inducera eller accelerera bildandet av felveckade former av den andra.

Marios Politis

Vanliga potentiella patofysiologiska mekanismer inkluderar funktionsstörning i mitokondriell och endoplasmatiskt retikulum, inflammatoriskt svar och förlust av centrala och perifera synapser, vilka tillsammans med genetisk mottaglighet och livsstilsfaktorer kan orsaka felveckning av proteiner och insulinresistens, vilket bidrar till utvecklingen av både Parkinsons sjukdom och diabetes. Proteinaggregering och prionliknande propagering är särskilt intressanta i detta avseende. Dessa koncept är väl etablerade som möjliga patogenetiska faktorer centrerade kring alfa-synuklein vid Parkinsons sjukdom, men på senare tid har de visat sig potentiellt tillämpliga även på diabetes. Proteinet Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) antar en onormal konformation, vilket kan förändra det normala proteinet på ett prionliknande sätt i pankreatiska öceller hos diabetiker. Intressant nog finns det också bevis för korsådd mellan IAPP och alfa-synuklein.     

Är Parkinsons sjukdom annorlunda hos diabetiker?

Tom Foltynie

Flera publikationer rapporterar att patienter med diabetes som utvecklar Parkinsons sjukdom har en mer aggressiv form av sjukdomen. Detta inkluderar tidigare utveckling av kognitiv nedsättning och postural instabilitet. Återigen kvarstår detta samband efter exklusion av patienter med vaskulär patologi, eller i fallet med postural instabilitet, efter exklusion av patienter med perifer neuropati. En varning här skulle vara att undersöka den potentiella rollen av läkemedel som används för att behandla diabetes i utvecklingen av en mer aggressiv fenotyp.

Marios Politis

Det finns nya data som stöder denna uppfattning, men det är fortfarande oklart om detta återspeglar enbart samsjuklighet eller en biologiskt mer aggressiv form av Parkinsons sjukdom hos diabetiker. I överensstämmelse med det senare presenterade vi preliminära resultat vid den senaste MDS-kongressen i Vancouver från en fallkontrollstudie som jämförde DAT-skanningar av Parkinsons patienter med diabetes med de utan diabetes, vilket tyder på att de förra har svårare nigrostriatal degeneration.

Kan antidiabetiska läkemedel bidra till att förbättra symtomen eller ha neurobeskyddande effekter vid Parkinsons sjukdom? Vilka mekanismer kan vara involverade?

Tom Foltynie

Det mest övertygande beviset för att specifika antidiabetika kan hjälpa vid behandling av Parkinsons sjukdom kommer från publiceringen av två randomiserade PD-studier av exenatid, en glukagonliknande peptid 1 (GLP-1)-receptoragonist som är godkänd för behandling av typ 2-diabetes. Dessa bygger på en betydande mängd in vitro- och in vivo-bevis för att GLP-1-receptoragonister har neurotrofiska effekter. Den första studien var en öppen studie och därmed potentiellt sårbar för placeboeffekter. Denna visade dock att 1 års behandling med exenatid förbättrade både motoriska och kognitiva brister vid PD. Dessutom följdes patienterna upp i 1 år efter att exenatid-injektioner avslutats, och effekterna på motorisk och kognitiv prestation kvarstod. Den andra studien var en dubbelblind, placebokontrollerad studie och visade en liknande förbättring av motorisk, men inte kognitiv prestation hos patienter som behandlades med exenatid. Den största oron angående denna studie relaterar till dess lilla storlek, så det är absolut nödvändigt att dessa resultat reproduceras i ett större antal patienter med längre exponeringstid. Andra antidiabetiska medel har också varit av intresse, särskilt pioglitazon. Denna tiazolidindion har neurobeskyddande effekter i en rad experimentella modeller, men misslyckades i en dubbelblind klinisk prövning på Parkinsons sjukdom, möjligen på grund av att behandlingsperioden var för kort. Sammanfattningsvis blir antidiabetiska medels roll i behandlingen av Parkinsons sjukdom alltmer intressant. Det finns mycket att lära sig om de involverade mekanismerna, och det kommer utan tvekan att finnas bättre tolererade och mer potenta medel att upptäckas.

Marios Politis

GLP-1-agonister kan utöva en neurobeskyttande effekt genom att minska vaskulära riskfaktorer och förhindra synaptisk förlust. GLP-1-agonister förbättrar mikro- och makrovaskulära komplikationer genom att minska cerebral ischemi hos diabetespatienter. De förhindrar också synapsförlust genom att minska de lösliga Aβ-oligomererna i en experimentell modell av Alzheimers sjukdom. Emellertid kan den kombinerade aktiveringen av GLP-1 och glukosberoende insulinotropisk peptid (GIP)-vägar ha en mycket starkare neurobeskyttande effekt, vilket visats i ett antal prekliniska studier i djurmodeller av Parkinsons sjukdom, där de visade sig ha neurotrofiska och antiapoptotiska effekter. I experimentella modeller av parkinsonism utövade farmakologisk hämning av dipeptidylpeptidas-4 (DPP4) neurobeskyttande effekter genom att minska inflammation, oxidativ stress och apoptotiska vägar, samt förbättra mitokondriell funktion. Huruvida de kombinerade effekterna på GLP-1 och GIP ligger till grund för sådana effekter är för närvarande oklart. DPP4-hämmare är antidiabetiska läkemedel som kan aktivera både GLP-1- och GIP-vägar. DPP4-hämmare kan vara potentiella kandidater för framtida studier som syftar till att bromsa Parkinsons progression, även om några utmaningar fortfarande måste hanteras. DPP-4-hämmare har lägre penetration av blod-hjärnbarriären jämfört med GLP-1-agonister. DPP-4-hämmare administreras dock oralt och tolereras generellt väl, med en lägre incidens av hypoglykemi och ingen viktökning jämfört med GLP-1-analoger, vilket gör dem populära att använda i samband med eller som ett alternativ till metformin hos diabetiker. Dessutom utsöndras vissa DPP-4-hämmare via njurarna, medan andra metaboliseras i levern. Som ett resultat är potentialen för deras användning hos personer med antingen njur- eller leverfunktionsnedsättning större, vilket erbjuder fördelar för ett större antal patienter.

Såvitt jag vet finns det inga pågående studier på människor som använder DPP-4-hämmare för att lindra symtom eller stoppa progressionen av Parkinsons sjukdom. En nyligen genomförd fallkontrollstudie från en stor population i Sverige kopplade dock användningen av sådana hämmare till minskad incidens av Parkinsons sjukdom, vilket tyder på att deras effekter kan vara fördelaktiga i en klinisk miljö.   

Skulle du för närvarande överväga att behandla Parkinsons sjukdom med (eller utan) diabetes med GLP-1-agonister?

Tom Foltynie

En patient som har både diabetes och Parkinsons sjukdom kan ha störst nytta av användningen av en GLP-1-agonist. Exenatid har visat sig förbättra glukoskontrollen och tenderar att orsaka viktminskning, vilket vanligtvis är fördelaktigt i denna undergrupp. Även om effekterna av exenatid på Parkinsons sjukdomsprogression behöver bekräftas, kan man lätt hävda att det redan finns tillräckliga bevis för att patienter med diabetes och Parkinsons sjukdom bör övervägas för förskrivning av exenatid. Även om det kan finnas gynnsamma effekter i hela klassen, finns det otillräckliga data om andra GLP-1-receptoragonisters förmåga att penetrera blod-hjärnbarriären för att gynna användningen av liraglutid, semaglutid eller lixisenatid.

Beträffande Parkinsonspatienter utan diabetes är data som stöder exenatidbehandling fortfarande för sparsamma för att förespråka dess rutinmässiga användning. Dessutom kan viktminskning och gastrointestinala biverkningar begränsa dess tolerans. Med tanke på patienternas växande intresse för denna läkemedelsklass är det viktigt att ytterligare bekräftande studier genomförs så snart som möjligt för att klargöra om Parkinsonspatienter utan diabetes bör erbjudas denna behandling.

Kommentar

Eduardo Tolosa

Ett samband mellan typ 2-diabetes mellitus (T2DM) och neurodegenerativa sjukdomar har föreslagits i årtionden. Ett antal vanliga riskfaktorer har föreslagits för PD, Alzheimers sjukdom (AD), såväl som T2DM, inklusive oxidativ stress, inflammation och insulinbrist eller -resistens. Både DM och neurodegenerativa sjukdomar som PD eller AD betraktas som proteinkonformationsrubbningar. AD har till och med betraktats som en hjärnspecifik form av diabetes som kännetecknas av insulinresistens, en "typ 3-diabetes".

Studier av sambandet mellan diabetes och Parkinsons sjukdom har lett till preliminära, ibland kontroversiella, observationer. Tom Foltynie och Marios Politis har granskat dessa samband och spekulationer i föregående text. Båda har bidragit med studier som stöder ett sådant samband. De flesta kliniker anser att stigande ålder, positiv familjehistoria av Parkinsons sjukdom och icke-rökning är etablerade riskfaktorer för Parkinsons sjukdom, men har i allmänhet, och jag inkluderar mig själv här, inte ansett diabetes, ett mycket vanligt tillstånd, som en riskfaktor för denna rörelsestörning. Jag måste faktiskt erkänna att jag inte trodde att diabetes hade mycket att göra med Parkinsons sjukdom förrän nyligen... Men även om prevalensen av diabetes inte är högre hos patienter med Parkinsons sjukdom jämfört med den allmänna befolkningen, tyder analys av epidemiologiska kohortstudier på att diabetes kan vara en riskfaktor för framtida Parkinsons sjukdom, och betydande överlappning mellan de genetiska riskerna i samband med båda sjukdomarna har rapporterats. Dessutom har prekliniska in vitro- och in vivo-studier visat på gemensamma patofysiologiska mekanismer vid båda tillstånden. Hos patienter har vissa observationer varit spännande och till och med kontroversiella: en mer aggressiv form av PD hos patienter med diabetes, fler axiella symtom hos diabetespatienter än hos dem utan diabetes, bättre metabolisk kontroll av diabetes vid PD. Dessa preliminära observationer hade inte beaktats av kliniker tidigare och har varit resultatet av nyligen fokuserade studier.

De senaste kliniska prövningarna som visar att exenatid förbättrar motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom har väckt förnyat intresse för sambandet mellan Parkinsons sjukdom och diabetes. Exenatidstudier genomfördes enligt strategin för att återanvända godkända läkemedel, för vilka data om säkerhet och tolerabilitet redan finns tillgängliga, och baserade på läkemedlets misstänkta neurobeskyddande och regenerativa effekter. Liksom med alla dubbelblinda randomiserade studier måste dessa resultat replikeras; en långsiktig, enkel design med flera platser kommer att vara nödvändig för att fastställa de långsiktiga effekterna av exenatidbehandling på dagtidsfunktionen vid Parkinsons sjukdom, och specifikt om exenatid kan fördröja utvecklingen av levodopa-refraktära symtom. I vilket fall som helst är det nyligen publicerade arbetet viktigt, särskilt eftersom vi inte har läkemedel med etablerad sjukdomsmodifierande effekt för Parkinsons sjukdom. Det är naturligtvis möjligt, som diskuterats ovan, att de förmodade behandlingseffekterna av exenatid trots allt inte är sjukdomsmodifierande. Dessa resultat har säkerligen stimulerat forskning inom området diabetes och Parkinsons sjukdom.

Ur ett mycket praktiskt perspektiv ställer de faktiskt frågan om vi kanske borde behandla patienter med Parkinsons sjukdom, med eller utan diabetes, med denna GLP-1-agonist. Man skulle kunna hävda att resultaten med exenatid är uppmuntrande och toleransen acceptabel, och att de stöder användningen av ett läkemedel som redan är godkänt och följaktligen välkänt vad gäller tolerans och säkerhet. Icke desto mindre är säkerheten för exenatid vid Parkinsons sjukdom inte tillräckligt känd och studierna har begränsningar och inkluderade endast ett litet antal patienter. En långsiktig multicenterstudie med ett tillräckligt stort antal försökspersoner bör enligt min mening bekräfta och utöka resultaten från Londongruppen innan detta läkemedel administreras till patienter med Parkinsons sjukdom. En positiv studie skulle också vara en stark indikation på att GPL-1-receptoragonister eller relaterade läkemedel kan spela en användbar roll i framtida behandling av Parkinsons sjukdom.