Tidiga prediktorer för Parkinsons sjukdomsutveckling – vad vet vi om REM-sömnbeteendestörning (RBD) och sambandet med Parkinsons sjukdom?

Datum: februari 2019
Förberedd av SIC-medlem: Susanne A. Schneider, läkare
författare:  Susanne Schneider, MD; Ron Postuma, MD; Daniela Berg, MD
Redaktör: Stella Papa, läkare

Parkinsons sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom med varierande klinisk presentation – inklusive långsamt och snabbare progredierande varianter. Vid tidpunkten för manifestation av de typiska motoriska symtomen har en betydande andel av neuronerna redan gått förlorade, men potentiella neurobeskyddande behandlingar är mest effektiva innan de når det stadiet. Därför riktas stora ansträngningar mot att identifiera markörer som tillförlitligt återspeglar sjukdomsutvecklingen, dvs. markörer som antingen kan ge tidig upptäckt eller förutsäga omvandling till sjukdom. Dessa inkluderar kliniska, bilddiagnostiska, patologiska och biokemiska markörer. Vi bevittnar ett växande antal publikationer inom detta viktiga område och har bett två experter, Dr. Berg och Dr. Postuma, att diskutera det nuvarande läget för de bästa tidiga prediktorerna för Parkinsons utveckling och sjukdomsförlopp.

Fråga 1: 

Hur diagnostiseras Parkinsons sjukdom? Vilka är de mest tillförlitliga markörerna och hur tidigt kan vi diagnostisera den?

Dr. Postuma:

För diagnos av klinisk Parkinsons sjukdom har inte så mycket förändrats; diagnosen baseras fortfarande mestadels på klinisk anamnes och undersökning. Vi letar efter parkinsonism (utmattande bradykinesi plus rigiditet och/eller tremor i vila). Sedan avgör vi, mestadels baserat på kliniska tecken, om det sannolikt är Parkinsons sjukdom eller en annan orsak. Vissa detaljer har förändrats; till exempel betyder tidig svår ortostatisk hypotoni inte längre bara MSA, demens utesluter inte en Parkinsons sjukdomsdiagnos (även hos en patient som redan har DLB), och familjär Parkinsons sjukdom erkänns alltmer. Vi har några nya diagnostiska tester (t.ex. luktsinne, MIBG-scintigrafi), som kan användas för att stödja Parkinsons sjukdomsdiagnos. Fortfarande ser proceduren bekant ut för de flesta patienter.

De stora förändringarna kommer med diagnosen av tidigare stadier, vilket är ett område som fortfarande är i sin linda. Vi kan nu tillförlitligt upptäcka prodromal PD (vilket är sann PD, bara i ett tidigare stadium) genom att kombinera kliniska symtom, särskilt REM-sömnstörning, luktförlust, ren autonom svikt, förstoppning, etc. Vi har neuroavbildningsbiomarkörer som DAT-SPECT, MIBG-scintigrafi och några nya MR-markörer som kan identifiera prodromal PD. Dessutom kan vi nästan säkert diagnostisera många fall av prodromal (och klinisk) PD-fall under livet med vävnadsbiopsi, särskilt spottkörtlar eller hud. Dessa ingår alla i MDS prodromala PD-kriterier, vars uppdaterade version kommer att publiceras snart. Hittills utförs prodromal PD-diagnos huvudsakligen i forskningsmiljöer; det finns inte tillräckligt med terapeutiska implikationer av en tidigare diagnos för att motivera storskalig screening. Men när neurobeskyttande behandling väl har utvecklats kommer det att bli en kritisk klinisk fråga att hitta patienter med prodromal PD.

Fråga 2:  

Vad vet vi om markörer för sjukdomsutveckling vid Parkinsons sjukdom? Kan vi förutsäga vem som kommer att få en mildare eller mer aggressiv typ av sjukdom? 

Dr. Berg: 

Vi vet att den kliniska fenotypen såväl som den underliggande patologin, inklusive spridning av neurodegeneration, är mycket heterogen vid Parkinsons sjukdom. En MDS-arbetsgrupp om Parkinsons subtyper arbetar för närvarande med att ta reda på om vi har tillräckliga data för att definiera tydliga kliniska subtyper.

Ändå verkar det utifrån klinisk praxis och litteraturen finnas vissa indikatorer för olika former av progression som förutsäger sjukdomsförloppet tidigt. I detta avseende finns det växande bevis som tyder på att RBD är förknippat med större sjukdomsbörda, ökad risk för dödlighet och relativt dålig prognos. En nyligen genomförd stor neuropatologiskt bekräftad undersökning stöder denna uppfattning och utökar förutsägelsen av individuell progression genom att stratifiera patienter efter förekomst och svårighetsgrad av motoriska, icke-motoriska, kognitiva funktioner och RBD vid tidpunkten för diagnos (De Pablo-Fernández et al., JAMA Neurol 2019). Med hjälp av en fyrpunkts semikvantitativ skala och 75%-percentilen som gränsvärde föreslås en prediktion enligt tre grupper. mild motorisk dominant – motoriska och alla icke-motoriska poäng lägre än 75:e percentilen, diffus malign – antingen motorisk poäng större än 75:e percentilen och minst 1 icke-motorisk poäng större än 75:e percentilen eller alla 3 icke-motoriska poäng större än 75:e percentilen och intermediär – alla andra. Dessutom vet vi att genetiskt betingade subtyper av Parkinsons sjukdom uppvisar olika former av sjukdomsprogression. GBA-PD är till exempel ofta förknippat med en snabbare progression och ett tidigare och allvarligare uppträdande av autonoma symtom och kognitiv nedsättning, medan bärare av LRRK2-mutationen ofta har en mildare sjukdomsprogression.

Fråga 3:

Vad vet vi om RBD som riskfaktor för Parkinsons sjukdom och även andra neurodegenerativa sjukdomar?

Dr. Schneider: 

RBD är starkt associerat med neurodegenerativa sjukdomar, främst Parkinsons sjukdom men även andra neurodegenerativa sjukdomar. En nyligen genomförd metaanalys visade att RBD-patienter löper 33 % risk vid fem års uppföljning, 82 % risk vid 10 år och 96 % risk vid 14 år för att utveckla neurodegenerativa sjukdomar. Medan majoriteten av RBD-patienterna konverterade till PD (43 %), var Lewykroppsdemens (25 %) eller andra typer av demens (13 %, inklusive Alzheimers sjukdom och mild kognitiv funktionsnedsättning eller ej ytterligare specificerade demenstyper) också vanliga (Galbiati et al. 2019).

Fråga 4:

Är RBD associerat med synukleinopatier snarare än taupatier? Hur specifik är RBD med avseende på Parkinsons sjukdom jämfört med andra synkleinopatier? Känner vi till riskfaktorer för RBD?

Dr. Postuma:        

Det finns utan tvekan ett mycket starkt samband mellan RBD och synkuleinopati. Det är viktigt att notera att detta inte är absolut – RBD kan förekomma vid sjukdomar som inte är synkuleinopati; det inträffar dock mycket mer sällan och uppstår generellt senare, när sjukdomen orsakar degeneration av bred hjärnstamsregion. Det bästa beviset för detta kommer från en patologisk studie från 2013 ledd av Brad Boeve, där 98 % av de med polysomnografiskt bevisad RBD hade synukleinavsättning vid obduktion. Detta fynd har införlivats i de nya DLB-konsensuskriterierna – nu är en PSG-bekräftad diagnos hos en demenspatient tillräcklig för att ställa diagnosen DLB i sig (med andra ord är PSG-bekräftad RBD nu faktiskt inkompatibel med enbart en klinisk diagnos av Alzheimers sjukdom).  

Sambandet mellan RBD och synuklein är särskilt starkt i tidiga stadier, det vill säga i det "idiopatiska" RBD-stadiet. Här kommer långt över 95 % av patienterna som utvecklar en neurodegenerativ sjukdom att utveckla en synukleinopati. Det starkaste beviset här kommer från en studie som nyligen publicerats (mars 2019) av den internationella RBD-studiegruppen – denna omfattade 1280 patienter, och alla som utvecklade ett definierat neurodegenerativt syndrom hade en klinisk diagnos av synukleinopati.  

Riskfaktorerna för RBD är något ovanliga. Vissa liknar Parkinsons sjukdom, som användning av bekämpningsmedel. Andra är märkbart annorlunda; till exempel verkar studier konsekvent visa att RBD-patienter är mer benägna att röka (motsatsen till Parkinsons sjukdom) och har en lägre utbildningsnivå. Gener är helt klart också viktiga - den vanligaste kända genetiska riskfaktorn är GBA, som bär på en mutation hos cirka 14 % av patienterna. Det är faktiskt en högre andel än vid Parkinsons sjukdom. Det är också anmärkningsvärt att den kliniska fenotypen för GBA är ganska lik den kliniska subtyp som är associerad med RBD (snabbare progression, mer demens, mer autonom förlust).  

Fråga 5:

Vad säger ni till era RBD-patienter angående deras risk att utveckla Parkinsons sjukdom, och är vi nära att ha en neurobeskyddande behandling för dessa patienter?

Dr. Postuma:

Vad man ska säga till patienten är en svår fråga. Alla har naturligtvis rätt att vara fullt informerade, men människor varierar mycket i hur mycket information de vill höra (vissa av mina patienter vill verkligen inte höra mycket om det alls). Så det finns ingen "one size fits all"-metod, och läkare behöver vara subtila och flexibla när det gäller att ge den information som varje patient behöver/önskar. Det finns ingen neurobeskyddande behandling ännu, men det finns helt klart en enorm potential att testa dessa behandlingar hos dem som befinner sig tillräckligt tidigt i sjukdomsförloppet för att dra maximal nytta.

Dr. Berg:

Först försöker jag avgöra om en individ vill höra om den överhängande risken vid diagnosen RBD. Vi måste vara medvetna om att det finns kulturella skillnader i hanteringen av den här typen av långtgående frågor. I vårt land (Tyskland) vill de flesta patienter veta. Jag beskriver sedan den långa prodromala perioden, som varar från år till årtionden, vilket speglar den extremt långsamma neurodegenerationen. Detta leder vanligtvis till frågan: Vad kan göras för att stoppa/bromsa progressionen? Här är svaret tvåfaldigt. Först beskriver jag den globala ansträngningen att hitta terapier som modulerar progressionen av neurodegeneration, exemplifierat med flera av de pågående studierna inom tidig Parkinsons sjukdom. De flesta individer är tacksamma för att se vad som görs och för att veta att den neurodegenerativa processen är mycket långsam. Jag avslutar dock aldrig innan jag betonar den andra punkten: Även om det inte finns någon neurobeskyddande medicin tillgänglig, är det välkänt att fysisk aktivitet och specifika näringsämnen (snarare medelhavskost rik på vitaminer och polyfenoler inklusive kaffe och svart/grönt te) kan ha en positiv inverkan. Detta ger människor möjlighet att bidra till sin egen hälsa, vilket är av stor betydelse för många. Alla är välkomna till regelbundna uppföljningar för att se om nya symtom uppstår och för att få chansen att prata och ta del av de senaste vetenskapliga framstegen, och slutligen att själva söka efter nya utvecklingar.