Vad säger enskilda genmutationer oss egentligen om vad som går fel vid idiopatisk Parkinsons sjukdom?
Datum: december 2016
författare: Leonidas Stefanis, läkare, PhD; Thomas Gasser, läkare; Roger Barker, MBBS, MRCP, PhD
redaktörer: Michael S. Okun, läkare, och Stella M. Papa, läkare
Under de senaste 20 åren har betydande framsteg gjorts när det gäller att förstå de genetiska grunderna för Parkinsons sjukdom (PS). Detta har lett till nya insikter i PD:s patogenes, generering av nya djurmodeller av sjukdomen, implementering av experimentella behandlingar i sådana modeller, och nyligen utformning och initiering av kliniska prövningar med potentiellt neurobeskyddande medel.
Vi har bett doktorerna Thomas Gasser och Roger Barker att kommentera de fortsatta framstegen inom detta område, och hur det formar vår syn på Parkinsons sjukdoms patogenes och behandling.
Dr. Thomas Gasser: Upptäckten av alfa-synukleingenen och vad som följde därav år 1997 är helt klart det mest slående exemplet på att åtminstone denna specifika form av monogen (enstaka genmutationer) Parkinsons sjukdom har sagt oss mycket om sporadisk Parkinsons sjukdom: det tog bara två månader efter publiceringen av A53T-SNCA-mutationen av Polymeropoulos et al. (Polymeropoulos et al., 1997) innan Spillantini och medarbetare publicerade att det kodade proteinet är huvudbeståndsdelen i Lewy-kroppen vid sporadisk Parkinsons sjukdom (Spillantini et al., 1997). Parkinsons sjukdoms värld har aldrig varit densamma sedan dess. Mer än 10 år senare, år 2009, stod det klart att vanliga varianter i denna gen, i genomomfattande associationsstudier (GWAS), också befanns vara den mest betydande genetiska riskfaktorn för sporadisk Parkinsons sjukdom, om än med en liten effekt. Ändå stöder detta fynd tydligt den orsakande rollen för alfa-synuklein i sig vid sporadisk Parkinsons sjukdom. Andra genetiska loci-bärande gener för monogena sjukdomar, inklusive LRRK2, MAPT och GCH1 (genen som orsakar dopa-responsiv dystoni) har identifierats i GWAS vid sporadisk PD, vilket tyder på att alfa-synuklein inte är ett udda undantag, utan snarare återspeglar en underliggande allmän princip, som har beskrivits som konceptet med pleiotropa riskloci av Singleton och Hardy. Detta koncept anger att flera varianter av olika effektstyrkor kan existera inom ett enda genetiskt locus, vilket påverkar både monogena och sporadiska former av en sjukdom.
Professor Roger Barker: De monogena formerna av parkinsonism har varit till hjälp för att identifiera kritiska signalvägar kopplade till detta sjukdomstillstånd – såsom alfa-synukleins roll (genom att hitta familjer som överuttrycker eller har mutationer i genen som kodar för detta protein) samt mitokondriell dysfunktion. Att säga att detta har hjälpt oss att hitta en enda gemensam mekanism är dock inte fallet, eftersom till exempel problem med mitokondrier vid Parkinsons sjukdom var kända långt innan några genetiska former av Parkinsons sjukdom någonsin identifierades! Dessutom har den efterföljande listan över genetiska orsaker till Parkinsons sjukdom visat att det inte finns en enda mekanism genom vilken dessa onormala gener orsakar sjukdom, utan snarare att de kan påverka vilket som helst av de kritiska intracellulära homeostatiska systemen i en neuron – t.ex. PINK1 stör mitokondrier; Fbox7 stör ubiquitinproteasomsystemet; GBA-mutationer påverkar lysosomen och så vidare.
Dessutom har vissa monogena former av parkinsonism ganska olika kliniska presentationer och progression (t.ex. parkinpositiva patienter) och, ännu viktigare, en annan patologi i vissa fall (eller åtminstone ingen Lewykroppspatologi av betydelse!). Dessa tillstånd kan således inte likställas med den mycket vanligare idiopatiska Parkinsons sjukdom, och deras förmåga att informera oss om vad som faktiskt går fel i detta senare tillstånd är oklar. Vetskapen om att läkemedel som används för att behandla vissa psykiatriska störningar (t.ex. neuroleptika) ger parkinsonrelaterade biverkningar hjälpte till att identifiera dopamins centrala roll i det kliniska uttrycket av aspekter av Parkinsons sjukdom, men hjälpte oss inte på något sätt att förstå varför patienter utvecklade Parkinsons sjukdom från första början.
Finns det utmärkande kliniska särdrag vid monogena former av PD?
Dr. Thomas Gasser: Bortsett från en stark familjehistoria (i vissa dominanta familjer) finns det inget enskilt drag som är utmärkande för monogen Parkinsons sjukdom som grupp. Tidig debut (< 40) berikar tydligt för recessivt ärftliga fall (de flesta orsakade av mutationer i Parkinsons eller PINK1-generna), och den stora majoriteten av de få fallen med MYCKET tidig debut (< 30) kommer att vara monogena. Det finns också utmärkande drag mellan olika grupper av monogen Parkinsons sjukdom: recessiva fall utvecklar vanligtvis motoriska fluktuationer tidigt, men saknar demens och andra icke-motoriska drag, medan demens och ortostatisk hypotoni är ganska vanligt vid GBA-associerad sjukdom. Trots detta är spektrumet av sjukdomsmanifestationer, inklusive ålder vid debut, brett för varje gen. Enstaka Parkinsons patienter kan ha en debutålder så sent som 70, och ett konsortium som samlat kliniska data om mer än 1700 LRRK2-mutationsbärare visade ett intervall av debutåldrar mellan 20 och 90. Så även om vissa kliniska drag tyder på en monogen form av Parkinsons sjukdom eller till och med involvering av en specifik gen, är det svårt att förutsäga.
Professor Roger Barker: Även om vissa genetiska former av parkinsonism har ett distinkt kliniskt förlopp (t.ex. alfa-synukleinduplikering, triplikationsfamiljer; patienter med Fbox7-mutationer), har majoriteten inga unika utmärkande kliniska särdrag. Självklart har mycket unga fall en mycket högre chans att vara genetiska till sin natur, och parkinsonfall tenderar att ha fler problem med att gå än vad som kanske ses vid idiopatisk Parkinsons sjukdom. Men i fall med senare debut kan den kliniska fenotypen i genetiska former se identisk ut med den som ses vid sporadisk sjukdom, även om vissa genetiska varianter är associerade med en mer malign fenotyp (t.ex. GBA-heterozygoter).
Finns det en tydlig patogenetisk skillnad mellan de mendelska formerna av PD?
Dr. Thomas Gasser: Om vi håller oss till bilden av flera delvis överlappande patogena kaskader som utlöses av olika mutationshändelser, skulle det inte finnas något behov av att kategoriskt skilja mellan olika former av Parkinsons sjukdom. Snarare skulle man kunna tänka sig mer eller mindre nära eller avlägset besläktade former i ett kontinuum. I den världen skulle en klassisk autosomalt dominant (AD) form av Parkinsons sjukdom orsakad till exempel av en synukleintriplikation och en klassisk autosomalt recessiv (AR) form representerad av en PINK1-mutation kunna betraktas som de extrema ändarna av detta kontinuum, medan andra faller däremellan.
Professor Roger Barker: Den största skillnaden handlar mer om ålder vid presentation än om patologi eller kliniskt förlopp i sig, och när vi går in i en ny era av genetisk sekvensering är det mer informativt att tänka på de gener och genetiska varianter som orsakar och driver sjukdom snarare än om de är Alzheimers sjukdom eller allergisk rinit – särskilt med tanke på den varierande patologi som finns för många av dessa former av Parkinsons sjukdom (t.ex. LRRK2-patienter).
Finns det gemensamma patogenesvägar, så att läkemedel, till exempel, som fungerar för kohorter med genetisk synukleinopati kan vara tillämpliga på LRRK2-kohorter?
Dr. Thomas Gasser: Klinisk och patologisk heterogenitet tyder på att även i de mest "enkla" monogena fallen finns det förmodligen inte en enda en-till-en enkelriktad väg från mutation till sjukdom. Kanske en bättre representation vore ett nätverk av sammankopplade kaskader och återkopplingsslingor, där den underliggande mutationen skulle vara en initierande händelse i monogena fall. Detta tyder på att gemensamma eller överlappande vägar är sannolika. Vilken av dem som effektivt kan användas för behandling kan bero på den/de initierande mutationen/mutationerna, men också på ett antal modifierande faktorer i ett givet fall.
Professor Roger Barker: Det är säkert att vid sporadisk Parkinsons sjukdom påverkas ett antal signalvägar, vilket i slutändan tillsammans ger den distinkta patologin och de misslyckanden som ses i detta tillstånd. Vilka dessa signalvägar är, och vilka som är kritiska, är dock okänt, och även om de genetiska formerna av parkinsonism har avslöjat sannolika aktörer, har ingen visat sig vara dominant vid sporadisk sjukdom. Därför är det osannolikt att någon behandling som kommer från en signalväg som behandling för en känd genetisk form av Parkinsons sjukdom fungerar lika bra hos patienter med sporadisk Parkinsons sjukdom – även om den kan ha vissa sjukdomsmodifierande effekter. På liknande sätt kommer läkemedel som utvecklats för en genetisk form av Parkinsons sjukdom inte nödvändigtvis att hjälpa patienter med andra monogena former av tillståndet. Så till exempel är det inte troligt att en minskning/utsläckning av alfa-synukleinproduktion i familjer med överuttryck av alfa-synuklein hjälper patienter med LRRK2-mutationer, eftersom det senare tillståndet kan ha en primär patologi i mitokondrier, vilket hos vissa patienter kan leda till ett sekundärt problem med proteinaggregering, vilket i detta fall kanske inte är patogent utan helt enkelt en biomarkör för mitokondriell dysfunktion i vissa nervceller.
Är det användbart att känna till en patients genetiska bakgrund när vi går vidare till kliniska prövningar av sjukdomsmodifierande behandling?
Dr. Thomas Gasser: Genmutationer kan uppenbarligen nästan aldrig ses som absolut deterministiska i sig själva. Även de starkaste alfa-synukleinmutationerna (A53T), som leder till en snabbt progressiv och svår form av Parkinsons sjukdom med debut i 40-årsåldern i de flesta fall, är inte helt penetrerande, så vissa mutationsbärare lever friska till hög ålder. Så det måste finnas modifierande faktorer, förmodligen många av dem, vissa svaga, vissa starka; vissa genetiska, vissa miljömässiga, och alla genetiska effekter måste beaktas mot denna komplexa bakgrund. Med det sagt finns det ingen Parkinsonspatient (eller för den delen ingen person med någon annan sjukdom) hos vilken den genetiska bakgrunden är helt irrelevant. Så det är uppenbarligen användbart att känna till den genetiska bakgrunden hos någon patient i en klinisk prövning; om inte för stratifierande inkludering (detta är fortfarande ett undantag), så definitivt för post-hoc-analyser, vilket kommer att bidra till att generera nya hypoteser för stratifierade metoder för Parkinsonsbehandling.
Professor Roger Barker: Fördelen med att använda monogena sjukdomsformer för att identifiera den grupp som ska behandlas i en klinisk prövning är att de alla bör vara ungefär likadana – dvs. ganska homogena. Även om detta är sant jämfört med en oselekterad samling patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom, betyder det inte att patienterna alla kommer att bete sig likadant. Till exempel har patienter med en annan genetisk sjukdom i hjärnan som påverkar basala ganglierna, Huntingtons sjukdom (HD), alla samma genetiska defekt men presenterar och progredierar mycket olika i kliniken. Vid Parkinsons sjukdom utvecklar patienter med LRRK2-mutationer inte alltid sjukdomen, och när de gör det kan detta ske i olika åldrar och på olika sätt, med olika patologier. Således, även om kunskap om patienternas genetiska status kan hjälpa till vid utformningen av kliniska prövningar, bör det inte vara den viktigaste faktorn i någon prövningsdesign såvida inte det medlet som testas riktar sig mot det specifika genetiska problemet. I prövningar som använder strategier för att minska produktionen av alfa-synuklein kan det därför vara bättre att rekrytera familjer där patienterna har en duplikation/trippel av alfa-synukleingenen. Slutligen kan det vara missvisande för de flesta patienter med Parkinsons sjukdom att använda specifika genetiska former. Till exempel skulle man kunna använda en behandling som mycket specifikt riktar sig mot det kinas som påverkas hos LRRK2-patienter – det skulle kunna fungera riktigt bra för sådana patienter, men det kanske inte fungerar hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom som inte har några problem med LRRK2 (eller till och med tänkbart förvärra dem).
Kommer genetiska metoder att förändra hur vi gör läkemedelsprövningar i framtiden?
Dr. Thomas Gasser: Monogena former av Parkinsons sjukdom är sällsynta. Även om de har gett oss oöverträffad insikt i de molekylära nätverk som är involverade i sjukdomspatogenes, hämmas den utvecklingsmässigt mutationsinriktade behandlingen av det enkla faktum att det är näst intill omöjligt att samla in tillräckligt stora patientkohorter som är kapabla att entydigt bevisa en terapeutisk effekt. Så det är osannolikt att dessa sällsynta sjukdomsframkallande mutationer kommer att bli målsökta i kliniska studier. Detta är förmodligen annorlunda för varianter som har en frekvens och effektstyrka som ligger mellan de sällsynta bona fide sjukdomsframkallande mutationerna och de vanliga riskfaktorerna med låg effekt som detekteras av GWAS. För närvarande är två av denna mellanliggande typ av varianter kända: LRRK2 G2019S-"mutationen" (som i själva verket är en starkare riskfaktor), och, tillsammans, ett betydande antal patogena varianter i GBA (Glucocerebrosidase)-genen. Dessa varianter är tillräckligt vanliga för att man ska kunna samla in meningsfulla kohorter, och varianteffekten är tillräckligt stark (oddskvoter ungefär mellan 5 och 15, vilket motsvarar en åldersberoende penetrans på 30 till 40 %) för att antyda att ett läkemedel som direkt riktar sig mot konsekvenserna kommer att ha en kliniskt relevant effekt. Faktum är att min förutsägelse är att vi kommer att se de första mutationsbaserade studierna i dessa populationer inom en mycket snar framtid.
Professor Roger Barker: Jag tror att detta kommer att hända när vi får veta mer om hur vanliga variationer i gener påverkar hur läkemedel bryts ner samt driver aspekter av sjukdomsprocessen. I detta avseende finns det nu vanliga genetiska varianter (som inte är mutationer) som verkar förändra sjukdomsförloppet och att stratifiera kring sådana faktorer kan vara till hjälp i sådana studier – t.ex. tenderar GBA-heterozygotpatienter (en gen som när den är muterad på båda generna orsakar ett annat tillstånd – Gauchers sjukdom) med Parkinsons sjukdom att progrediera snabbare och utveckla en tidigare demens och kan därför vara lämpliga för studier som tittar på sjukdomsmodifiering. Jag tror att även bättre registrering av patienters genetiska sammansättning kommer att bli ett mer populärt sätt att genomföra kliniska studier eftersom vi också bättre förstår vad som driver förändringarna i uttrycket av några av dessa gener genom epigenetisk profilering (dvs. att titta på förändringar som är viktiga för genernas uttryck). Identifieringen av mer monogena former av Parkinsons sjukdom kommer dock att ha begränsad inverkan på utvecklingen av nya sjukdomsmodifierande terapier. Istället kommer det att ge oss en viss tillförsikt om att de signalvägar vi för närvarande studerar (vilka är de flesta, om inte alla, som fungerar normalt inuti vilken cell som helst!) är relevanta på någon nivå för de centrala händelser som definierar Parkinsons sjukdom patogent.
Skicka din kommentar