Multisensoriska hallucinationer och vanföreställningar vid Parkinsons sjukdom

Datum: Maj 2018
Förberedd av SIC-medlem: Praween Lolekha, läkare, magisterexamen
författare:  Joseph H. Friedman, läkare; Gregory Pontone, läkare; Jorge L. Juncos, läkare
redaktörer: Stella Papa, MD och Un Kang, MD

Hallucinationer och vanföreställningar är vanliga vid Parkinsons sjukdom (PS) oavsett om de är associerade med demens eller inte. Dessa psykotiska symtom kan orsaka stor oro för patienter och vårdgivare. Hallucinationer vid PD kan förekomma i alla sensoriska modaliteter och ibland samtidigt. Upp till 40 % av patienter med PD, majoriteten under behandling med flera läkemedel, rapporterar dessa symtom. Även om orsaken till dessa symtom fortfarande inte är helt klarlagd, tyder nya bevis på att de är ett resultat av utvecklingen av den underliggande patologin i flera hjärnregioner som avmaskeras eller förvärras av PD-läkemedel. Dr. Friedman, Pontone och Juncos är experter på detta ämne och kommer att diskutera de viktigaste punkterna mot bakgrund av de senaste forskningsframstegen.

Vilka är vanliga presentationer av psykotiska symtom vid Parkinsons sjukdom och hur skiljer de sig från andra sjukdomar?

Dr. Friedman

Hallucinationer är de absolut vanligaste psykotiska symtomen. Dessa är främst visuella, medan auditiva är ungefär hälften så vanliga och andra, främst taktila, mycket mindre vanliga. Dessutom rapporterar Parkinsons sjukdom ofta "närvarohallucinationer", vilka är en känsla av att någon eller något annat är närvarande, vanligtvis bakom eller vid sidan av, precis utom synhåll. När patienten letar efter personen eller djuret finns det ingenting där. Dessa är inte riktiga hallucinationer, men vi använder den terminologin ändå. "Passagehallucinationer" är termen som används för visuella hallucinationer, vilka uppstår i det perifera synfältet. De är vanligtvis skuggor eller katter eller hundar som passerar, men när personen tittar på dem försvinner bilderna. De "större" hallucinationerna är vanligtvis visuella, av icke-hotande människor eller djur som ignorerar patienten. De tenderar att återkomma och är vanligtvis samma bild varje gång. Auditiva hallucinationer tenderar att vara lite annorlunda, musik kommer från ett annat rum, radion spelar, människor som pratar i korridoren men kan inte förstås. Taktila hallucinationer är vanligtvis känslan av ett litet djur eller en insekt som kryper på huden. De är oftast irriterande men inte så besvärande som de låter. Lukt- och smakhallucinationer är sällsynta.

Vanföreställningar, falska, irrationella övertygelser som inte är baserade på verkliga data, är i allmänhet paranoida, med känslor av otrohet, tankar om att vårdare stjäl eller förlägger föremål med flit, eller att patienten ska institutionaliseras. Vid primära psykiatriska störningar, som schizofreni eller svår depression med psykos, är hallucinationerna i allmänhet auditiva och har betydande emotionell betydelse, där de säger dåliga och nedsättande saker när patienten känner sig dålig om sig själv, eller underbara saker om hen har storhetsvansinne.

Dr. Pontone

Historiskt sett anses schizofreni vara det mest typiska exemplet på en psykotisk störning. Symtom inkluderar oftast hörselhallucinationer, att höra flera röster tala om eller till den drabbade, och vanföreställningar, vilka är falska, fixerade och idiosynkratiska övertygelser. Oorganiserat tal och beteende är också symtom på schizofreni. Utöver dessa "positiva symtom" kan schizofrena personer ha "negativa symtom" såsom försummelse av personliga plikter som hygien och socialisering, och kan till och med sakna motivationen att delta i vardagliga aktiviteter. Tillsammans orsakar dessa symtom ett plågsamt psykiatriskt syndrom, vilket resulterar i en "nedåtgående spiral" med minskad förmåga att fungera i det dagliga livet och ökande svårigheter att skilja hallucinatoriska upplevelser från verkligheten.

Psykos vid Parkinsons sjukdom skiljer sig från schizofreni både på symptom- och syndromnivå. Till exempel är hörselhallucinationer mycket vanligare än synhallucinationer vid schizofreni, medan det motsatta gäller vid Parkinsons sjukdom. På liknande sätt förekommer vanföreställningar hos nästan alla personer som drabbas av schizofreni, men de förekommer endast hos en minoritet av personer med Parkinsons sjukdom. Förutom kvantitativa skillnader i vilken sensorisk modalitet som påverkas och hur ofta vanföreställningar uppstår, kan det också finnas kvalitativa skillnader i hur symtomen upplevs, såsom större bevarande av insikt vid Parkinsons psykos, t.ex. att veta att det de ser inte är verkligt, och hur de falska upplevelserna påverkar beteendet. Negativa symtom beskrivs inte ofta som en del av Parkinsons psykos, även om apati, emotionell utplattning och andra överlappande element av schizofrena negativa beteenden ofta är förknippade med Parkinsons sjukdom i allmänhet. Slutligen tros nedgång i funktionsförmåga vid schizofreni vara direkt hänförlig till progressionen av det psykiatriska syndromet, medan Parkinsons psykos oftare anses vara förknippad med administrering av exogena dopaminerga läkemedel och parallell med progressionen i andra Parkinsonsrelaterade symtom, såsom kognitiv nedsättning.

Dr. Juncos

Jag håller med mina kollegor om att det vanligaste psykotiska symptomet vid Parkinsons sjukdom är synhallucinationer. Vid Parkinsons sjukdom utan demens sker en gradvis progression från synillusioner med bibehållen insikt till synhallucinationer i en annars tydlig sensorisk miljö och utan större humörstörningar. Däremot är de två sista tillstånden nästan alltid närvarande vid primära psykiatriska tillstånd och vid demens. Historiskt sett uppträder hallucinationer vid Parkinsons sjukdom först under övergångar från vakenhet till sömn och vice versa under skymningstimmarna. Ju mer kognitivt nedsatt patienten är, desto mer sannolikt är det att upplevelsen är upprörande och utlöser en reaktion. De kan behålla insikten tidigt och lätt bli övertygade om att det upplevda inte är verkligt. På ett mycket stereotypiskt sätt rapporterar patienter att bilderna och karaktärerna i hallucinationen inte pratar eller svarar med patienten. Patienten kan "höra" bakgrundsmumling från hallucinationens riktning och se figurernas läppar röra sig. Om patienten försöker sträcka ut handen och röra vid figurerna försvinner de vanligtvis. "Lilliputanska hallucinationer", det vill säga att se små människor, är en annan säregen och inte ovanlig form av droginducerad hallucination vid Parkinsons sjukdom.

Vanföreställningar är vanligtvis mindre vanliga men mer störande än hallucinationer och antyder att personen är mer kognitivt nedsatt. De är svårare att behandla och svårare för familjer att hantera. Liksom vid Alzheimers sjukdom omger dessa vanföreställningar vanligtvis teman som otrohet och värdesaker som göms eller stulits från patienten. Särskilt anmärkningsvärt är "Capgras"-syndromet, ett felidentifieringssyndrom där patienten tror att en nära person har ersatts av en bedragare. 

Med tanke på den senaste forskningen, vad vet vi nu om orsaken till dessa symtom?

Dr. Friedman

Vi vet fortfarande inte mycket om orsaken. Det är av stort intresse att hallucinationerna och vanföreställningarna är identiska med de som ses hos patienter med Lewykroppsdemens som inte tar några Parkinsonsläkemedel. De viktigaste riskfaktorerna för dessa symtom är demens och REM-sömnstörning, även om nedsatt syn också medför en viss ökad risk. En rapport från förra året noterade dock att en betydande andel av icke-dementa Parkinsonspatienter hade mycket enstaka passagehallucinationer eller närvarohallucinationer innan de fick diagnosen Parkinsons sjukdom.

Dr. Pontone

Inte tillräckligt. Även om det finns en växande konsensus om vilka hjärnregioner som sannolikt är involverade, behövs mer forskning för att bättre förstå den mekanistiska grunden för psykos vid Parkinsons sjukdom. För närvarande är även de neurokemiska substraten för Parkinsons psykos omtvistade, men det är allmänt enigt att dopamin, acetylkolin och serotonin sannolikt är involverade i viss utsträckning. Ett antal studier visar att prevalensen av psykos är högre hos patienter som behandlas med dopaminersättningsterapier jämfört med de som är läkemedelsnaiva, men sambandet är inte nödvändigtvis linjärt, t.ex. ökar incidensen inte med ökande levodopados. Minskade acetylkolinnivåer är associerade med kognitiv försämring och demens vid Parkinsons sjukdom och misstänks bidra till risken för Parkinsons psykos. Strategier för att återställa acetylkolinnivåerna, såsom acetylkolinesterashämmare, förbättrar dock inte psykosen på ett tillförlitligt sätt och många patienter utan demens eller signifikant kognitiv försämring upplever Parkinsons psykos. Serotonin, serotonerga neuroner eller möjligen dysreglering av 5HT-2A-receptorn kan också spela en roll direkt eller indirekt i produktionen av psykotiska symtom. Många atypiska antipsykotika och det nya antipsykotikan mot Parkinsons sjukdom, pimavanserin, verkar genom att modulera serotonin (t.ex. invers agonist) vid 5HT-2A-receptorer.

Dr. Juncos

Hög ålder och avancerade symtom är de viktigaste riskfaktorerna, vilket tydligt indikerar att ju mer avancerad Parkinsons patologi är, desto högre är risken för psykotiska symtom. Anatomiska vägar som har kopplats till patofysiologin för hallucinationer vid Parkinsons sjukdom inkluderar dysfunktioner i synvägar från näthinnan till synbarken, till visuella associationsområden. Det finns också funktionella förändringar i andra regioner kopplade till frontala cortex, såsom de kortikostriatala förändringarna till följd av dopamindenervation. Biokemiskt spelar ökad dopaminerg transmission medierad av dopaminerg läkemedelsbehandling vid Parkinsons sjukdom, vilket är relaterat till receptoröverkänslighet, tydligt en viktig roll vid hallucinationer. Dopaminreceptorblockerare kan således lindra svårighetsgraden av psykotiska symtom men i allmänhet inte eliminera dem helt, vilket tyder på att andra mekanismer också spelar in. Bättre urskiljning av fenomenologin i kombination med mer forskning om patofysiologi behövs för att öka vår förståelse av mekanismer, förebyggande, bättre terapeutiska alternativ och prognos.

Andra samtidig förekommande tillstånd vid Parkinsons sjukdom, såsom demens, depression, kronisk sömnlöshet och parasomni, samt kronisk exponering för olika psykofarmaka, ökar sårbarheten hos Parkinsons patienter för psykotiska symtom. I dessa fall kan presentationen vara mer komplex än vad som beskrivits ovan och kan vara svårare att behandla. 

Det är också vanligt att Parkinsons sjukdom med psykotiska symtom har sömnstörningar som sträcker sig från sömnlöshet till frekventa uppvaknanden på grund av olika orsaker, såsom urinvägssymtom, nattliga återkomster av Parkinsons symtom och samtidig affektiv sjukdom. Enligt min erfarenhet är det absolut nödvändigt att även ta itu med sömnlösheten och dess potentiella orsaker tidigt i behandlingen av psykos för att effektivt hantera psykotiska symtom.

Eftersom det är tydligt att inte alla patienter som behandlas för Parkinsons sjukdom utvecklar hallucinationer, finns det en tydlig individuell sårbarhet som återstår att klargöra. Med tanke på de många studier som använt dopamin- och serotoninantagonister/inversa agonister (t.ex. quetiapin, olanzapin, pimavanserin) som antingen har misslyckats eller visat en blygsam effekt på att eliminera hallucinationer, är det tydligt att mekanismen förmodligen sträcker sig bortom att modulera dopamin- eller serotoninreceptoröverkänslighet och hyperstimulering. Den högre frekvensen av dessa fenomen vid Parkinsons sjukdom med demens indikerar att kolinerg patologi förmodligen spelar en roll, som ses vid LBD och PD-Alzheimers sjukdom, och därmed rollen för acetylkolinesterashämmare som nämnts ovan. Framöver kommer det att vara viktigt att tidigt fastställa hos vilken patient dessa symtom enkelt kan tolereras och övervakas, och hos vilka symtomen sannolikt kommer att förvärras om de inte kontrolleras aggressivt. Slutligen, med tanke på den viktiga rollen som sömn-vakenhetsövergångar spelar i den initiala presentationen av dessa symtom, och vikten av att förbättra sömnen för att kontrollera hallucinationer, vilken roll spelar onormal sömn i genereringen av dessa symtom?

Vad skulle du rekommendera för generell behandling av psykotiska symtom vid Parkinsons sjukdom?

Dr. Friedman

När psykotiska symtom utvecklas måste de diskuteras med patienten, men de behandlas inte alltid. Alla experter är överens om att bidragande orsaker som medicinska sjukdomar, särskilt infektioner, måste beaktas, och att icke-PD-relaterade läkemedel, särskilt antikolinergika som används vid problem med överaktiv blåsa, bör minskas eller elimineras om möjligt. När dessa har minskats så mycket som möjligt bör PD-läkemedel reduceras till den lägsta tolererbara nivån. Om psykotiska symtom efter alla dessa åtgärder är ett problem bör de behandlas. Det har inte gjorts några jämförande studier av läkemedel mot PD-psykos. Kolinesterashämmare har rekommenderats för de patienter med PD-psykos som är dementa. Klozapin har visat sig vara extremt effektivt och är godkänt för detta ändamål i vissa länder, men inte i USA. Pimavanserin, ett nytt, icke-dopaminreceptorblockerande läkemedel, har visat sig vara effektivt och är för närvarande endast godkänt i USA. Frågor har nyligen väckts om säkerhet, men det finns få tillförlitliga data. Medan tre dubbelblinda, placebokontrollerade studier av quetiapin har misslyckats, fortsätter många experter att rekommendera dess användning.

Vid valet mellan klozapin och kolinesterashämmare eller pimavanserin måste tiden till förbättring beaktas. Publikationer visar att patienter som behandlas med klozapin förbättras avsevärt inom 7 dagar, medan data från pimavanserin indikerar att effekten börjar efter 4 veckor och når sin topp vid 6 veckor. Det finns inga data om tid till förbättring med kolinesterashämmare, men det tar förmodligen cirka 6–8 veckor. Jag rekommenderar quetiapin eller klozapin för patienter som är i nöd och behöver snabb förbättring. För patienter med tolererbara men besvärande psykotiska problem rekommenderar jag pimavanserin, även om kolinesterashämmare bör övervägas. Även om de doser av klozapin som krävs är mycket låga, förblir risken för leukopeni och agranulocytos densamma, oberoende av dosen, och därför krävs blodövervakning. Det bör noteras att även om klozapin och quetiapin ofta ges två eller tre gånger dagligen för schizofreni, är en enda dos vid sänggåendet vanligtvis tillräcklig vid Parkinsons sjukdom.

Dr. Pontone

Antipsykotisk medicinering används ofta för att behandla hallucinationer, vanföreställningar och beteendestörningar till följd av Parkinsons sjukdom (PD-psykos). Typiska och mest atypiska antipsykotika med till och med måttlig affinitet för D2-dopaminreceptorn bör dock undvikas vid PD-psykos på grund av negativa motoriska effekter. En granskning från Movement Disorder Society ansåg endast klozapin, quetiapin och pimavanserin vara säkra att använda vid PD-psykos, eftersom dessa läkemedel har låg eller ingen märkbar affinitet för D2-receptorn (Seppi et al., 2011). Quetiapin saknar dock bevis för effekt, och alla tre läkemedel kan potentiellt öka risken för dödlighet hos äldre PD-patienter med demensrelaterad psykos.

Vid icke-demenssjukdom med psykos är pimavanserin sannolikt det bäst tolererade och enklaste sättet att förskriva eftersom dostitrering i allmänhet är onödig. För PD-psykos som uppstår med betydande sömn- och vakenhetsstörningar eller agitation överväger jag ofta quetiapin som första linjens läkemedel. Quetiapin är sederande och kan hjälpa patienter att somna, minska agitation och kan användas som ett permanent narkotiskt läkemedel (PRN) för att bryta igenom beteendestörningar utan alltför stor risk för långvarig somnolens på grund av en relativt kort (sex timmar) halveringstid. På grund av den större risken för biverkningar och behovet av frekvent blodkontroll reserverar jag vanligtvis klozapin för fall som inte har svarat på både quetiapin och pimavanserin.

Vilka är vanliga presentationer av psykotiska symtom vid Parkinsons sjukdom och hur skiljer de sig från andra sjukdomar?

Dr. Friedman

Hallucinationer är de absolut vanligaste psykotiska symtomen. Dessa är främst visuella, medan auditiva är ungefär hälften så vanliga och andra, främst taktila, mycket mindre vanliga. Dessutom rapporterar Parkinsons sjukdom ofta "närvarohallucinationer", vilka är en känsla av att någon eller något annat är närvarande, vanligtvis bakom eller vid sidan av, precis utom synhåll. När patienten letar efter personen eller djuret finns det ingenting där. Dessa är inte riktiga hallucinationer, men vi använder den terminologin ändå. "Passagehallucinationer" är termen som används för visuella hallucinationer, vilka uppstår i det perifera synfältet. De är vanligtvis skuggor eller katter eller hundar som passerar, men när personen tittar på dem försvinner bilderna. De "större" hallucinationerna är vanligtvis visuella, av icke-hotande människor eller djur som ignorerar patienten. De tenderar att återkomma och är vanligtvis samma bild varje gång. Auditiva hallucinationer tenderar att vara lite annorlunda, musik kommer från ett annat rum, radion spelar, människor som pratar i korridoren men kan inte förstås. Taktila hallucinationer är vanligtvis känslan av ett litet djur eller en insekt som kryper på huden. De är oftast irriterande men inte så besvärande som de låter. Lukt- och smakhallucinationer är sällsynta.

Vanföreställningar, falska, irrationella övertygelser som inte är baserade på verkliga data, är i allmänhet paranoida, med känslor av otrohet, tankar om att vårdare stjäl eller förlägger föremål med flit, eller att patienten ska institutionaliseras. Vid primära psykiatriska störningar, som schizofreni eller svår depression med psykos, är hallucinationerna i allmänhet auditiva och har betydande emotionell betydelse, där de säger dåliga och nedsättande saker när patienten känner sig dålig om sig själv, eller underbara saker om hen har storhetsvansinne.

Dr. Pontone

Historiskt sett anses schizofreni vara det mest typiska exemplet på en psykotisk störning. Symtom inkluderar oftast hörselhallucinationer, att höra flera röster tala om eller till den drabbade, och vanföreställningar, vilka är falska, fixerade och idiosynkratiska övertygelser. Oorganiserat tal och beteende är också symtom på schizofreni. Utöver dessa "positiva symtom" kan schizofrena personer ha "negativa symtom" såsom försummelse av personliga plikter som hygien och socialisering, och kan till och med sakna motivationen att delta i vardagliga aktiviteter. Tillsammans orsakar dessa symtom ett plågsamt psykiatriskt syndrom, vilket resulterar i en "nedåtgående spiral" med minskad förmåga att fungera i det dagliga livet och ökande svårigheter att skilja hallucinatoriska upplevelser från verkligheten.

Psykos vid Parkinsons sjukdom skiljer sig från schizofreni både på symptom- och syndromnivå. Till exempel är hörselhallucinationer mycket vanligare än synhallucinationer vid schizofreni, medan det motsatta gäller vid Parkinsons sjukdom. På liknande sätt förekommer vanföreställningar hos nästan alla personer som drabbas av schizofreni, men de förekommer endast hos en minoritet av personer med Parkinsons sjukdom. Förutom kvantitativa skillnader i vilken sensorisk modalitet som påverkas och hur ofta vanföreställningar uppstår, kan det också finnas kvalitativa skillnader i hur symtomen upplevs, såsom större bevarande av insikt vid Parkinsons psykos, t.ex. att veta att det de ser inte är verkligt, och hur de falska upplevelserna påverkar beteendet. Negativa symtom beskrivs inte ofta som en del av Parkinsons psykos, även om apati, emotionell utplattning och andra överlappande element av schizofrena negativa beteenden ofta är förknippade med Parkinsons sjukdom i allmänhet. Slutligen tros nedgång i funktionsförmåga vid schizofreni vara direkt hänförlig till progressionen av det psykiatriska syndromet, medan Parkinsons psykos oftare anses vara förknippad med administrering av exogena dopaminerga läkemedel och parallell med progressionen i andra Parkinsonsrelaterade symtom, såsom kognitiv nedsättning.

Dr. Juncos

Jag håller med mina kollegor om att det vanligaste psykotiska symptomet vid Parkinsons sjukdom är synhallucinationer. Vid Parkinsons sjukdom utan demens sker en gradvis progression från synillusioner med bibehållen insikt till synhallucinationer i en annars tydlig sensorisk miljö och utan större humörstörningar. Däremot är de två sista tillstånden nästan alltid närvarande vid primära psykiatriska tillstånd och vid demens. Historiskt sett uppträder hallucinationer vid Parkinsons sjukdom först under övergångar från vakenhet till sömn och vice versa under skymningstimmarna. Ju mer kognitivt nedsatt patienten är, desto mer sannolikt är det att upplevelsen är upprörande och utlöser en reaktion. De kan behålla insikten tidigt och lätt bli övertygade om att det upplevda inte är verkligt. På ett mycket stereotypiskt sätt rapporterar patienter att bilderna och karaktärerna i hallucinationen inte pratar eller svarar med patienten. Patienten kan "höra" bakgrundsmumling från hallucinationens riktning och se figurernas läppar röra sig. Om patienten försöker sträcka ut handen och röra vid figurerna försvinner de vanligtvis. "Lilliputanska hallucinationer", det vill säga att se små människor, är en annan säregen och inte ovanlig form av droginducerad hallucination vid Parkinsons sjukdom.

Vanföreställningar är vanligtvis mindre vanliga men mer störande än hallucinationer och antyder att personen är mer kognitivt nedsatt. De är svårare att behandla och svårare för familjer att hantera. Liksom vid Alzheimers sjukdom omger dessa vanföreställningar vanligtvis teman som otrohet och värdesaker som göms eller stulits från patienten. Särskilt anmärkningsvärt är "Capgras"-syndromet, ett felidentifieringssyndrom där patienten tror att en nära person har ersatts av en bedragare. 

Med tanke på den senaste forskningen, vad vet vi nu om orsaken till dessa symtom?

Dr. Friedman

Vi vet fortfarande inte mycket om orsaken. Det är av stort intresse att hallucinationerna och vanföreställningarna är identiska med de som ses hos patienter med Lewykroppsdemens som inte tar några Parkinsonsläkemedel. De viktigaste riskfaktorerna för dessa symtom är demens och REM-sömnstörning, även om nedsatt syn också medför en viss ökad risk. En rapport från förra året noterade dock att en betydande andel av icke-dementa Parkinsonspatienter hade mycket enstaka passagehallucinationer eller närvarohallucinationer innan de fick diagnosen Parkinsons sjukdom.

Dr. Pontone

Inte tillräckligt. Även om det finns en växande konsensus om vilka hjärnregioner som sannolikt är involverade, behövs mer forskning för att bättre förstå den mekanistiska grunden för psykos vid Parkinsons sjukdom. För närvarande är även de neurokemiska substraten för Parkinsons psykos omtvistade, men det är allmänt enigt att dopamin, acetylkolin och serotonin sannolikt är involverade i viss utsträckning. Ett antal studier visar att prevalensen av psykos är högre hos patienter som behandlas med dopaminersättningsterapier jämfört med de som är läkemedelsnaiva, men sambandet är inte nödvändigtvis linjärt, t.ex. ökar incidensen inte med ökande levodopados. Minskade acetylkolinnivåer är associerade med kognitiv försämring och demens vid Parkinsons sjukdom och misstänks bidra till risken för Parkinsons psykos. Strategier för att återställa acetylkolinnivåerna, såsom acetylkolinesterashämmare, förbättrar dock inte psykosen på ett tillförlitligt sätt och många patienter utan demens eller signifikant kognitiv försämring upplever Parkinsons psykos. Serotonin, serotonerga neuroner eller möjligen dysreglering av 5HT-2A-receptorn kan också spela en roll direkt eller indirekt i produktionen av psykotiska symtom. Många atypiska antipsykotika och det nya antipsykotikan mot Parkinsons sjukdom, pimavanserin, verkar genom att modulera serotonin (t.ex. invers agonist) vid 5HT-2A-receptorer.

Dr. Juncos

Hög ålder och avancerade symtom är de viktigaste riskfaktorerna, vilket tydligt indikerar att ju mer avancerad Parkinsons patologi är, desto högre är risken för psykotiska symtom. Anatomiska vägar som har kopplats till patofysiologin för hallucinationer vid Parkinsons sjukdom inkluderar dysfunktioner i synvägar från näthinnan till synbarken, till visuella associationsområden. Det finns också funktionella förändringar i andra regioner kopplade till frontala cortex, såsom de kortikostriatala förändringarna till följd av dopamindenervation. Biokemiskt spelar ökad dopaminerg transmission medierad av dopaminerg läkemedelsbehandling vid Parkinsons sjukdom, vilket är relaterat till receptoröverkänslighet, tydligt en viktig roll vid hallucinationer. Dopaminreceptorblockerare kan således lindra svårighetsgraden av psykotiska symtom men i allmänhet inte eliminera dem helt, vilket tyder på att andra mekanismer också spelar in. Bättre urskiljning av fenomenologin i kombination med mer forskning om patofysiologi behövs för att öka vår förståelse av mekanismer, förebyggande, bättre terapeutiska alternativ och prognos.

Andra samtidig förekommande tillstånd vid Parkinsons sjukdom, såsom demens, depression, kronisk sömnlöshet och parasomni, samt kronisk exponering för olika psykofarmaka, ökar sårbarheten hos Parkinsons patienter för psykotiska symtom. I dessa fall kan presentationen vara mer komplex än vad som beskrivits ovan och kan vara svårare att behandla. 

Det är också vanligt att Parkinsons sjukdom med psykotiska symtom har sömnstörningar som sträcker sig från sömnlöshet till frekventa uppvaknanden på grund av olika orsaker, såsom urinvägssymtom, nattliga återkomster av Parkinsons symtom och samtidig affektiv sjukdom. Enligt min erfarenhet är det absolut nödvändigt att även ta itu med sömnlösheten och dess potentiella orsaker tidigt i behandlingen av psykos för att effektivt hantera psykotiska symtom.

Eftersom det är tydligt att inte alla patienter som behandlas för Parkinsons sjukdom utvecklar hallucinationer, finns det en tydlig individuell sårbarhet som återstår att klargöra. Med tanke på de många studier som använt dopamin- och serotoninantagonister/inversa agonister (t.ex. quetiapin, olanzapin, pimavanserin) som antingen har misslyckats eller visat en blygsam effekt på att eliminera hallucinationer, är det tydligt att mekanismen förmodligen sträcker sig bortom att modulera dopamin- eller serotoninreceptoröverkänslighet och hyperstimulering. Den högre frekvensen av dessa fenomen vid Parkinsons sjukdom med demens indikerar att kolinerg patologi förmodligen spelar en roll, som ses vid LBD och PD-Alzheimers sjukdom, och därmed rollen för acetylkolinesterashämmare som nämnts ovan. Framöver kommer det att vara viktigt att tidigt fastställa hos vilken patient dessa symtom enkelt kan tolereras och övervakas, och hos vilka symtomen sannolikt kommer att förvärras om de inte kontrolleras aggressivt. Slutligen, med tanke på den viktiga rollen som sömn-vakenhetsövergångar spelar i den initiala presentationen av dessa symtom, och vikten av att förbättra sömnen för att kontrollera hallucinationer, vilken roll spelar onormal sömn i genereringen av dessa symtom?

Vad skulle du rekommendera för generell behandling av psykotiska symtom vid Parkinsons sjukdom?

Dr. Friedman

När psykotiska symtom utvecklas måste de diskuteras med patienten, men de behandlas inte alltid. Alla experter är överens om att bidragande orsaker som medicinska sjukdomar, särskilt infektioner, måste beaktas, och att icke-PD-relaterade läkemedel, särskilt antikolinergika som används vid problem med överaktiv blåsa, bör minskas eller elimineras om möjligt. När dessa har minskats så mycket som möjligt bör PD-läkemedel reduceras till den lägsta tolererbara nivån. Om psykotiska symtom efter alla dessa åtgärder är ett problem bör de behandlas. Det har inte gjorts några jämförande studier av läkemedel mot PD-psykos. Kolinesterashämmare har rekommenderats för de patienter med PD-psykos som är dementa. Klozapin har visat sig vara extremt effektivt och är godkänt för detta ändamål i vissa länder, men inte i USA. Pimavanserin, ett nytt, icke-dopaminreceptorblockerande läkemedel, har visat sig vara effektivt och är för närvarande endast godkänt i USA. Frågor har nyligen väckts om säkerhet, men det finns få tillförlitliga data. Medan tre dubbelblinda, placebokontrollerade studier av quetiapin har misslyckats, fortsätter många experter att rekommendera dess användning.

Vid valet mellan klozapin och kolinesterashämmare eller pimavanserin måste tiden till förbättring beaktas. Publikationer visar att patienter som behandlas med klozapin förbättras avsevärt inom 7 dagar, medan data från pimavanserin indikerar att effekten börjar efter 4 veckor och når sin topp vid 6 veckor. Det finns inga data om tid till förbättring med kolinesterashämmare, men det tar förmodligen cirka 6–8 veckor. Jag rekommenderar quetiapin eller klozapin för patienter som är i nöd och behöver snabb förbättring. För patienter med tolererbara men besvärande psykotiska problem rekommenderar jag pimavanserin, även om kolinesterashämmare bör övervägas. Även om de doser av klozapin som krävs är mycket låga, förblir risken för leukopeni och agranulocytos densamma, oberoende av dosen, och därför krävs blodövervakning. Det bör noteras att även om klozapin och quetiapin ofta ges två eller tre gånger dagligen för schizofreni, är en enda dos vid sänggåendet vanligtvis tillräcklig vid Parkinsons sjukdom.

Dr. Pontone

Antipsykotisk medicinering används ofta för att behandla hallucinationer, vanföreställningar och beteendestörningar till följd av Parkinsons sjukdom (PD-psykos). Typiska och mest atypiska antipsykotika med till och med måttlig affinitet för D2-dopaminreceptorn bör dock undvikas vid PD-psykos på grund av negativa motoriska effekter. En granskning från Movement Disorder Society ansåg endast klozapin, quetiapin och pimavanserin vara säkra att använda vid PD-psykos, eftersom dessa läkemedel har låg eller ingen märkbar affinitet för D2-receptorn (Seppi et al., 2011). Quetiapin saknar dock bevis för effekt, och alla tre läkemedel kan potentiellt öka risken för dödlighet hos äldre PD-patienter med demensrelaterad psykos.

Vid icke-demenssjukdom med psykos är pimavanserin sannolikt det bäst tolererade och enklaste sättet att förskriva eftersom dostitrering i allmänhet är onödig. För PD-psykos som uppstår med betydande sömn- och vakenhetsstörningar eller agitation överväger jag ofta quetiapin som första linjens läkemedel. Quetiapin är sederande och kan hjälpa patienter att somna, minska agitation och kan användas som ett permanent narkotiskt läkemedel (PRN) för att bryta igenom beteendestörningar utan alltför stor risk för långvarig somnolens på grund av en relativt kort (sex timmar) halveringstid. På grund av den större risken för biverkningar och behovet av frekvent blodkontroll reserverar jag vanligtvis klozapin för fall som inte har svarat på både quetiapin och pimavanserin.

Dr. Juncos

Jag håller med mina kollegor ovan och har några kommentarer att tillägga. Efter att ha uteslutit ett mellanliggande medicinskt tillstånd och fastställt att patienten har nått den lägsta dosen av antiparkinsonbehandling som de kan tolerera och fortfarande röra sig, håller jag med Dr. Friedman om att det viktigaste nästa steget är att besluta, behöver patienten fortfarande antipsykotisk behandling? Detta behov verkar vara mer angeläget hos patienter med Parkinsons sjukdom och demens, medan uppmärksam övervakning kan vara möjlig hos utvalda patienter som inte är dementa. Den kontrolltidsplan som behövs hos en given individ är avgörande, men även förbättrad sömn bör vara ett tidigt mål. Slutligen går beteendet hos våra kollegor som fortsätter att använda quetiapin för Parkinsons sjukdom-hallucinationer trots negativa resultat i randomiserade studier bortom ihärdighet. Av erfarenhet fortsätter socialneurologer att använda quetiapin baserat på deras bredare definition av "framgång" vid behandling av hallucinationer eftersom de inkluderar förbättrad sömn, ångest och agitation, även om hallucinationerna fortfarande finns. Finns det något att lära av denna erfarenhet för framtida studier?

Jag håller med mina kollegor ovan och har några kommentarer att tillägga. Efter att ha uteslutit ett intervenerande medicinskt tillstånd, och efter att ha fastställt att patienten har nått den lägsta dosen av antiparkinsonbehandling som de kan tolerera och fortfarande röra sig, håller jag med Dr. Friedman om att det viktigaste nästa steget är att avgöra om patienten fortfarande behöver antipsykotisk behandling? Detta behov verkar mer akut hos patienter med Parkinsons sjukdom och demens, medan uppmärksam övervakning kan vara möjlig hos utvalda patienter som inte är dementa. Den kontrolltidsplan som behövs hos en given individ är avgörande, men även förbättrad sömn bör vara ett tidigt mål. Slutligen går beteendet hos våra kollegor som fortsätter att använda quetiapin för Parkinsons hallucinationer trots negativa resultat i randomiserade studier utöver ihärdighet. Av erfarenhet fortsätter socialneurologer att använda quetiapin baserat på deras bredare definition av "framgång" vid behandling av hallucinationer eftersom de inkluderar förbättrad sömn, ångest och agitation, även om hallucinationerna fortfarande finns. Finns det något att lära av denna erfarenhet för framtida studier?