Studiegrupp för progressiv supranukleär pares (PSP)

Den diagnostiska guldstandarden är patologisk diagnos (Hauw et al., Neurology. 1994;44:2015-9). Klinisk diagnos är fortfarande en utmaning. Kriterier från National Institute of Neurological Disorders and Stroke och Society for PSP (NINDS-SPSP) har föreslagits för klinisk diagnos (Litvan et al., Neurology 1996; 46:922-930). Validering av dessa kriterier i oberoende patientgrupper visade ett högt positivt prediktivt värde, om än låg känslighet, särskilt under sjukdomens tidiga förlopp och för varierande kliniska presentationer (Osaki et al., Mov Disord. 2004;19;181–189; Respondek et al., Mov Disord. 2013 doi: 10.1002/mds.25327). Särskilt NINDS-SPSP-kriterierna tillät inte igenkänning av de nyligen beskrivna variabla fenotypiska PSP-presentationerna och de mycket tidiga kliniska manifestationerna.

En mycket viktig aspekt är differentialdiagnosen kontra kortikobasal degeneration (CBD).

Därför etablerade MDS-PSP-studiegruppen nya MDS-kriterier för klinisk diagnos av PSP baserat på en systematisk screening av mer än 6000 publicerade originalforskningsartiklar och ett fokuserat konsensusmöte med ~40 internationella experter (Höglinger et al., för den av Movement Disorder Society godkända PSP Study Group. Clinical Diagnosis of Progressive Supranuclear Palsy - The Movement Disorder Society Criteria. Movement Disorders, 2017;32(6):853-864.

En validering av MDS-PSP-kriterierna i oberoende retrospektiva klinisk-patologiska fall pågår för närvarande.

En samarbetsinriktad prospektiv validering av MDS-PSP-kriterierna pågår också (se mål 2).

Vi strävar efter att skapa kliniska forskningsnätverk för att förbättra kvaliteten på kliniska naturhistoriska data, neuroavbildningsdata och biomaterial. Därför har kliniska forskningsnätverk initierats i

• Frankrike (NS-PARK/FCRIN-nätverkets projektledare: Jean-Christoph Corvol, Olivier Rascol)

• Tyskland (Describe-PSP / ProPSP-studier: Projektledare: Günter Höglinger)
• Italien (italienska PSP-registret: PI:er: Paolo Barone / Angelo Antonini)
• Japan (JALPAC-studie, PI: Takahiko Tokuda, Ikuko Aiba, Kenji Nakashima)
• Storbritannien (PROSPECT-UK-studien, projektledare: Huw Morris)
• USA (4RTNI / ARTFL-studier, projektledare: Adam Boxer)

Vi fortsätter våra ansträngningar att harmonisera protokoll för de nationella kohortstudierna för att maximera det vetenskapliga resultatet. Det finns ett särskilt behov av att generera naturhistoriska data för de olika kliniska manifestationerna av PSP, vilket nu för första gången operationaliseras i MDS-PSP-kriterierna, som grund för framtida terapeutiska prövningar.

För närvarande tillgängliga behandlingsalternativ är begränsade till symtomatiska interventioner med låg effekt. Inga skyddande eller botande behandlingsalternativ finns tillgängliga för närvarande. Därför strävar vi efter att initiera åtgärder som underlättar terapeutiska kliniska prövningar av PSP.

Grundvetenskapen fortsätter att identifiera molekylära mål och motsvarande interventioner. Översättning till kliniska prövningar för att utvärdera deras säkerhet och effekt släpar efter. Orsakerna ligger därför delvis i den begränsade repertoaren av studiedesigner specifika för PSP. För detta ändamål behöver vi utveckla och optimera kliniska poäng och skalor för att kvantifiera sjukdomsspecifika målsymtom och för att identifiera surrogatmarkörer för sjukdomsprogression. Att förvärva de naturhistoriska data som behövs för styrkeberäkning är särskilt utmanande inom PSP på grund av dess breda kliniska spektrum, avsaknaden av allmänt accepterade kliniska underklassificeringskriterier och geografisk fragmentering av klinisk forskning.

MDS-PSP-studiegruppen är aktivt involverad i att optimera den kliniska prövningsmetodiken, t.ex.

• Stamelou M, Schöpe J, Wagenpfeil S, del Ser T, Antonelou RCh, Oertel WH, Boxer AL, Höglinger GU. Styrkeberäkningar och placeboeffektuppskattning för kliniska prövningar vid progressiv supranukleär pares. Movement Disorders, 2016;31(5):742-7.
• Höglinger GU, Schöpe J, Stamelou M., Kassubek J., Del Ser T, Boxer AL, Wagenpfeil S, Huppertz HJ, Longitudinell MRI-volymmetri som avläsning för kliniska prövningar vid progressiv supranukleär pares: ny kombinerad poäng. Movement Disorders. 2017;32(6):842-852.

Medlemmarna i MDS-PSP-studiegruppen har dokumenterad expertis för att professionellt genomföra kliniska prövningar inom PSP, t.ex.:

• Stamelou M, Reuss A, Pilatus U, Magerkurth J, Niklowitz P, Eggert KM, Krisp A, Menke T, Schade-Brittinger C, Oertel WH, Höglinger GU. Korttidseffekter av koenzym Q10 vid progressiv supranukleär pares: en randomiserad, placebokontrollerad studie. Movement Disorders, 2008;23:942-9.
• Tolosa E, Litvan I, Höglinger GU, Burn D, Lees A, Andrés MV, Gómez-Carrillo B, León T, Del Ser T; TAUROS utredare. En fas 2-studie av GSK-3-hämmaren tideglusib vid progressiv supranukleär pares. Mov Disord. 2014 apr;29(4):470-8.
• Höglinger GU, Huppertz HJ, Wagenpfeil S, Andrés MV, Belloch V, León T, Del Ser T; TAUROS MRI Investigators. Tideglusib minskar progressionen av hjärnatrofi vid progressiv supranukleär pares i en randomiserad studie. Mov Disord. 2014 april;29(4):479-87.
• Boxer AL, Lang AE, Grossman M, Knopman DS, Miller BL, Schneider LS, Doody RS, Lees A, Golbe LI, Williams DR, Corvol JC, Ludolph A, Burn D, Lorenzl S, Litvan I, Roberson ED, Höglinger GU, Koestler M, Jack CR Jr, Van Deerlin V, Randolph C, Lobach IV, Heuer HW, Gozes I, Parker L, Whitaker S, Hirman J, Stewart AJ, Gold M, Morimoto BH; AL-108-231 Undersökare. Davunetide hos patienter med progressiv supranukleär pares: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2/3-studie. Lancet Neurol. 2014 juli;13(7):676-85.

Således är medlemmarna i MDS-PSP-studiegruppen aktivt engagerade i att planera och genomföra fas II/III-studier med tau-riktade interventioner.

Den europeiska delen av gruppen genomförde fortbildningskursen "50 år av progressiv supranukleär pares" i oktober 2014 i München. På grund av det stora intresset och den positiva feedbacken strävar vi efter att förbereda en andra kurs för 2019.

Gruppen syftar till att utarbeta ett webbplatsverktyg och en videobaserad handledning för bred implementering av de nya MDS-diagnoskriterierna i klinisk rutin.

Sammanfattningsvis har MDS PSP-studiegruppen genomfört studier och initiativ för att förbättra medvetenheten, tidig diagnos och behandling av PSP och CBD.