Genetik för essentiell tremor

Datum: March 2022 
Förberedd av SIC-medlem: Katja Lohmann, fil.dr. 
författare: Pau Pastor, MD, PhD; Günther Deuschl, MD, PhD; Cornelis Blauwendraat, PhD.
Redaktör: Lorraine Kalia, läkare, fil.dr.

Essentiell tremor (ET) är en av de vanligaste rörelsestörningarna och drabbar 5 % av den allmänna befolkningen över 65 år.¹ Tremor, som ibland kallas för "familjär" tremor, har länge ansetts vara ett ärftligt tillstånd. Tvillingstudier visade hög ärftlighet med en överensstämmelse på 69–93 % hos monozygota tvillingar.² Medan ett stort antal relativt sällsynta monogena rörelsestörningar har definierats med identifiering av genetiska orsaker (dvs. patogena varianter) under de senaste åren, väntar de genetiska bidragen till vanliga rörelsestörningar som ET fortfarande på att klargöras.³ Med hypotesen ”vanlig sjukdom – vanliga varianter” i åtanke har forskare utfört genomomfattande associationsstudier (GWAS) för att identifiera genetiska riskfaktorer genom att jämföra frekvensen av vanliga varianter hos tusentals patienter med den hos tusentals friska kontrollpersoner. Genom att tillämpa denna metod för Parkinsons sjukdom (PD) har ~100 riskvarianter för PD identifierats.⁴ Däremot har begränsade insikter om den genetiska grunden för ET fram till nyligen vunnits. Endast ett fåtal riskloci föreslogs för ET, men inget av dessa loci visade en genomomfattande signifikant signal, och de kunde inte heller övertygande replikeras i efterföljande studier.⁵ Emellertid, en nyligen genomförd GWAS i ET av Liao och kollegor,⁶ Genom att använda ett stort urval bestående av ~7,000 450,000 patienter och >18 2 kontroller avslöjades fem genomövergripande signifikanta riskloci, vilka saknade tydlig överlappning med tidigare implicerade gener. Dessa gemensamma varianter uppskattades endast förklara XNUMX % av ärftligheten hos ET, vilket är betydligt mindre än den uppskattade ärftligheten baserad på tvillingstudier. Intressant nog kan de nyligen identifierade genomövergripande signifikanta riskvarianterna vara relaterade till axonogenes och peka på en roll för lillhjärnan i ET. Ett annat intressant fynd från denna nyligen genomförda GWAS var den potentiella rollen av transkriptionella förändringar i BACEXNUMX, som kodar för en β-sekretashomolog som kan klyva amyloid β-prekursorprotein för att resultera i bildandet av amyloid-β-protein. 
 

Vilka skulle du anse vara de viktigaste upptäckterna inom genetiken hos extraterroriska vätskor under de senaste åren? 

Dr. Pastor:
ET är ett ärftligt tillstånd i 50–70 % av fallen, så det råder ingen tvekan om att genetiska faktorer spelar en betydande etiologisk roll. Många familjer med ET följer dock inte ett Mendelskt arvsmönster, inte ens när man beaktar ofullständig penetrans, vilket tyder på att ET har en mångfacetterad (genetisk) grund. Initiala metoder för att undersöka de genetiska orsakerna till ET har varit genom kopplingsanalyser av familjer med många medlemmar diagnostiserade med ET. Kopplingsstudier har kartlagt flera mottaglighetsloci i familjer med olika etnicitet (ETM1-, ETM2- och ETM3-loci). Inga tydliga kandidatgener för ET identifierades dock i dessa regioner, och loci har endast hittats i enskilda familjer. Den första globala allomfattande studien av ET identifierade mutationer i LINGO1.⁷ och SLC1A2⁸, men replikationsstudier bekräftade inte deras roll som riskfaktorer för ET. Ytterligare GWAS har nominerat andra ET-loci, men inget av dessa loci var statistiskt signifikant på genomomfattande nivå, troligen på grund av den ganska lilla storleken på de undersökta kohorterna. Vidare identifierade exomsekvenseringsstudier potentiella mutationer i flera gener, men replikationsstudier misslyckades med att identifiera dessa gener som ansvariga för ET i andra familjer.  

För mig var de största upptäckterna inom genetiken hos ET resultaten av GWAS-projektet i Kanada som involverade försökspersoner från 16 centra världen över, analyserade ungefär en halv miljon försökspersoner och avslöjade fem oberoende genomomfattande signifikanta loci som kunde förklara ungefär en femtedel av ET:s ärftlighet.⁶ Funktionella analyser fann en signifikant anrikning av GWAS-träffarna i lillhjärnshalvan, lillhjärnan och axonogenesvägarna, vilket gav insikter i biologiska mekanismer involverade i ET-patogenesen. Allt detta var mycket spännande. 
 

Hur kan vi göra ytterligare framsteg?  

Dr. Deuschl:
Tja, genetik inom ET är en märklig sak. Innan Liao och kollegor avslutade artikeln⁶Jag trodde att vi inte skulle komma någonvart med våra nuvarande kohorter. Det fanns bara årtionden av forskning, och i princip allt som kom fram var att allt är komplicerat. Jag tror att det skulle vara bra om det fanns någon lösning för att skapa homogena kohorter baserade på kliniska data som sedan har en mer gemensam genetisk bakgrund. Jag tror att vi behöver fenotypisera mycket djupare, och sedan måste vi gå tillbaka med denna information till genetiken. Vi har fortfarande kontroverser om kliniska egenskaper och kommer att behöva en mycket mer detaljerad beskrivning av sjukdomsförloppet. Vi har kofaktorer i våra nuvarande kohorter som maskerar den dolda, heterogena genetiska basen. Därför, enligt min mening, kommer mer exakt "nästa generations fenotypning" och eventuellt även bilddiagnostik samt långsiktiga uppföljningsundersökningar att generera mer homogena kohorter av patienter som också är mer homogena vad gäller sin genetiska bas. För detta behöver vi hitta resurser som möjliggör en samordnad global insats. Det är detta som tremorgemenskapen arbetar med för närvarande. 

Dr. Blauwendraat:
Det är vanligt att genetiker hävdar att ytterligare data och studier behövs för att verifiera resultaten. Liao och kollegor⁶ tog ett stort steg framåt mot att dechiffrera den genetiska grunden för ET med hjälp av flera kohorter, inklusive kliniska kohorter och populationsbaserade kohorter som UK Biobank och 23andMe. Den fortfarande saknade ärftligheten (18 % åtgärdad med GWAS-fynden men ~70 % uppskattad ärftlighet med tvillingstudier) kan förklaras av begränsningarna hos GWAS och uppskattningsmetoder. Linkage Disequilibrium Score-regressionen (LDSC), som används som ett matematiskt verktyg för att mäta den genetiska korrelationen mellan två sammanfattande statistikuppgifter, baseras endast på de gemensamma varianter som genotypats och imputerats under GWAS-analysen. Däremot återspeglar tvillingstudier också andra ärftliga genomiska komponenter såsom sällsynta varianter samt den gemensamma miljön, särskilt i tidigt liv, i sina ärftlighetsuppskattningar.  

Ett intressant resultat, och något som måste undersökas i framtida studier, är den genetiska korrelationen mellan inkluderade kohorter i en studie (dvs. en uppdelning av varje inkluderad kohort efter storlek, åldersfördelning, könsfördelning etc.), vilket bekräftar att fyndet är robust genom att visa en hög korrelation mellan kohorter. Den genetiska korrelationen kan rapporteras med ett rg-värde från -1 till 1, där -1 är en perfekt negativ korrelation, 0 betyder ingen korrelation och 1 perfekt positiv korrelation. I den senaste GWAS,⁶ Den genetiska korrelationen var hög mellan de två inkluderade kliniska kohorterna (rg>0.87). Det fanns dock en lägre korrelation (rg=0.52) jämfört med 23andMe-kontrollkohorten, vilket är lite oroande. Detta kan tillskrivas det faktum att 23andMe-fenotypning ofta baseras på självrapportering från kunderna. Det är värt att notera att den genetiska korrelationen var signifikant lägre än till exempel den genetiska korrelationen mellan 23andMes självrapporterade PD-information jämfört med kliniskt fastställd PD (rg=0.85) och även lägre jämfört med UK Biobank-proxyfall, definierade som en person som har en förälder med PD (rg=0.84).⁴ Således är ytterligare studier motiverade i oberoende kliniska och kontrollkohorter av rimlig storlek.  

Värt att nämna är att vi har sett med många andra globala sjukdomar (inklusive Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom) att antalet associerade regioner i global sjukdom ökar relativt linjärt, baserat på antalet inkluderade fall. Så kort sagt, för att göra ytterligare framsteg behöver vi verkligen större och, viktigast av allt, mer släktforskningsmässigt diversifierade studier. 

Dr. Pastor:
ET är ett mycket ärftligt tillstånd med en additiv gemensam variabilitet på ~75 %. Trots den överlappande symtomatologin hos ET och PD med tremor, verkar denna höga ärftlighet inte bero på feldiagnosen med PD. Vidare verkar ET-patienter inte dela många genetiska etiologiska faktorer med PD-patienter. Dessa resultat tyder på att ET är ett genetiskt tillstånd som i de flesta fall orsakas av summan av effekterna av många loci. Därför är ännu oidentifierade genetiska mutationer sannolikt ansvariga för ET, men nedärvningen av dessa varianter är förmodligen mycket komplex, och andra epigenetiska och miljömässiga faktorer kan modifiera ET:s uttrycksförmåga och därmed dölja den genetiska grunden. Miljöfaktorers bidrag till sjukdomens etiologi har undersökts i ett flertal epidemiologiska studier av PD, Alzheimers sjukdom och amyotrofisk lateralskleros, men förvånansvärt få studier har fokuserat på att studera miljöfaktorers roll i ET. Det är värt att notera att de tillgängliga studierna inom ET som behandlar livsstil, metaller och kostfaktorer har visat kontroversiella resultat.⁹ Bland de miljöfaktorer som studerats mest är harmane, ett toxin som orsakar tremor i kosten, vars nivåer i blod och hjärna har visat sig vara förhöjda vid tremor i geografiskt skilda studier, inklusive i New York (USA) och Madrid (Spanien) samt på Färöarna.¹⁰ Således behövs större epidemiologiska studier för att belysa de miljöfaktorer som ökar risken för intrauterin sjukdom, och sådana riskfaktorer måste beaktas (som en kovariat) när man letar efter genetiska riskfaktorer.  
 

Ser du något translationellt värde i identifieringen av genomövergripande signifikanta riskfaktorer vid ET, inklusive den potentiella kopplingen till amyloid-β-proteinaggregering?  

Dr. Deuschl:
Ärligt talat saknar jag fantasin att dra translationella konsekvenser av de nuvarande genetiska fynden. Vi är inte ens överens om huruvida det finns ett patomorfologiskt korrelat till neurodegenerativ trauma (ET). Hela hypotesen om neurodegeneration står på lerfötter. Nu finns det äntligen hopp om att utmärkta patologer kommer att lösa problemet. Sannolikheten att ET bara är en nätverkssjukdom utan någon relevant (neuro)degeneration är hög. Heterogeniteten hos tillståndet med motsatta effekter vad gäller så viktiga utfall som tidigare eller fördröjd dödlighet jämfört med kontrollgruppen kan skymma vår syn på detta.¹¹  

Dr. Blauwendraat:
De fem rapporterade GWAS-träffarna är intressanta träffar att följa upp, men det är för tidigt att börja översätta. Viss finmappning har utförts, och nomineringen av BACE2 som en ET-riskgen är naturligtvis mycket intressant med tanke på vad som redan är känt om BACE2 och Alzheimers sjukdom. Ytterligare finmappning och funktionell validering behövs för att bekräfta dessa gener som ET-riskgener. Dessutom skulle det vara mycket intressant att se om någon av dessa fem rapporterade GWAS-träffar korrelerar med någon specifik ET-fenotyp (t.ex. ET-ålder vid debut), vilket skulle kunna ge värdefulla ledtrådar om den potentiella underliggande biologin hos dessa GWAS-träffar. 
 

Slutsatser

Det största genombrottet inom genetiken för ET är identifieringen av genomövergripande signifikanta riskfaktorer, vilket krävde att den kritiska urvalsstorleken för en GWAS uppnåddes genom att inkludera cirka en halv miljon individer. Som de intervjuade experterna påpekade krävs fortfarande viss försiktighet vid tolkning av resultaten, replikering och finmappning krävs, och resultaten måste valideras robust med hjälp av andra kliniska och kontrollkohorter. Ytterligare steg för att förbättra vår förståelse av den genetiska grunden för ET inkluderar 1) djup fenotypning för att identifiera subtyper och generera mer homogena patientgrupper, och 2) att belysa de icke-genetiska, miljömässiga riskfaktorerna genom epidemiologiska studier igen för att definiera mer homogena grupper i termer av riskfaktorer. Den genetiska grunden för ET är onekligen mycket komplex, och vi är fortfarande långt ifrån att förstå sjukdomsmekanismerna för att kunna översätta de molekylära resultaten till utveckling av behandlingar. En spännande framtid väntar oss när tusentals pusselbitar börjar läggas ihop. 

Referenser:  

1. Louis ED, Ferreira JJ. Hur vanlig är den vanligaste rörelsestörningen hos vuxna? Uppdatering om den globala förekomsten av essentiell tremor. Mov Disord 2010;25:534-541. 

2. Lorenz D, Frederiksen H, Moises H, Kopper F, Deuschl G, Christensen K. Hög överensstämmelse för essentiell tremor hos monozygota tvillingar i hög ålder. Neurology 2004;62:208-211. 

3. Jimenez-Jimenez FJ, Alonso-Navarro H, Garcia-Martin E, Alvarez I, Pastor P, Agundez JAG. Genomiska markörer för essentiell tremor. Läkemedel (Basel) 2021;14. 

4. Nalls MA, Blauwendraat C, Vallerga CL, et al. Identifiering av nya riskloci, kausala insikter och ärftlig risk för Parkinsons sjukdom: en metaanalys av genomomfattande associationsstudier. Lancet Neurol 2019;18:1091-1102. 

5. Siokas V, Aloizou AM, Tsouris Z, et al. Genetiska riskfaktorer för essentiell tremor: En översikt. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY) 2020;10:4. 

6. Liao C, Castonguay CE, Heilbron K, et al. Samband mellan essentiell tremor och nya riskloci: En genomomfattande associationsstudie och metaanalys. JAMA Neurol 2022. 

7. Stefansson H, Steinberg S, Petursson H, et al. Variant i sekvensen av LINGO1-genen medför risk för essentiell tremor. Nat Genet 2009;41:277-279. 

8. Thier S, Lorenz D, Nothnagel M, et al. Polymorfismer i glialglutamattransportören SLC1A2 är associerade med essentiell tremor. Neurology 2012;79:243-248. 

9. Ong YL, Deng X, Tan EK. Etiologiska samband mellan miljö- och livsstilsfaktorer och essentiell tremor. Ann Clin Transl Neurol 2019;6:979-989. 

10. Louis ED, Eliasen EH, Ferrer M, et al. Blodharmane (1-metyl-9H-pyrido[3,4-b]indol) och kvicksilver vid essentiell tremor: En populationsbaserad, miljöepidemiologisk studie på Färöarna. Neuroepidemiology 2020;54:272-280. 

11. Deuschl G, Petersen I, Lorenz D, Christensen K. Tremor hos äldre: Essentiell och åldersrelaterad tremor. Mov Disord 2015;30:1327-1334.