Framsteg i behandlingar av essentiell tremor

Datum: Juli 2022 
Utarbetad av SIC-medlemHan-Lin Chiang, läkare  
FörfattarnaDr. W. Jeff Elias, läkare, Eng. King Tan, läkare, Joshua Wong, läkare och Michael S. Okun  
redaktörLorraine Kalia, läkare, doktor  

 

Essentiell tremor (ET) är en av de vanligaste rörelsestörningarna världen över. Enligt International Parkinson and Movement Disorder Society Task Force on Tremor definieras ET som ett isolerat tremorsyndrom med bilateral aktionstremor i övre extremiteterna i minst 3 år, med eller utan tremor på andra platser1. ET tenderar att förvärras med åldern och kan så småningom bli funktionellt invalidiserande för vissa patienter. Nuvarande behandlingsalternativ inkluderar farmakoterapi, neurostimulering (med djup hjärnstimulering) och ablativa terapier (med radiofrekvens, stereotaktisk radiokirurgi eller fokuserad ultraljud) men var och en har sina begränsningar. Spännande nog dyker nya behandlingsalternativ för ET upp. Här strävar vi efter att diskutera dessa framsteg med experter inom området.  

Flera nya läkemedel som undersöks har undersökts eller undersöks för närvarande^2,3En randomiserad, placebokontrollerad fas 2-studie av CX-8998, en Cav3 T-typ kalciumkanalblockerare, förbättrade vissa aspekter av motoriska prestationer och dagliga aktiviteter hos patienter med ET, men den primära effektmåttet uppnåddes inte4. Lågtröskelaktivitet medierad av T-typ Ca2+-kanaler påverkar synkroniseringen av neuronal avfyrning och oscillationer i den cerebellotalamkortikala kretsen (implicerad ET-patofysiologi). PRAX-944, som är en ny T-typ kalciumkanalblockerare, har studerats i experimentella modeller och på människor. Den minskade tremor utan motoriska effekter hos råttor och i en klinisk fas 1-studie tolererades läkemedlet väl hos friska deltagare.⁵Cannabidiol modulerar CB1-receptorn och CB1-agonister har visat sig lindra tremor i experimentella modeller. En randomiserad kontrollerad, dubbelblind crossover-studie minskade dock inte tremor i övre extremiteterna hos patienter med intrauterin trakeostomi.⁶På grund av studiens design, där en oral engångsdos av cannabidiol eller placebo administrerades under två experimentella sessioner med två veckors mellanrum, är det inte klart om längre tids användning kan ge ett mer positivt resultat. 

Framtida kliniska prövningar med prövningsläkemedel bör beakta både de farmakokinetiska och farmakodynamiska faktorerna och säkerhetsprofilen för medlen, samt val av de mest lämpliga patienterna med intravenös stress baserat på svårighetsgrad, funktionsnedsättning, respons på tidigare behandlingar och möjliga underliggande etiologier.  

2. Vilka är fördelarna och nackdelarna med olika djup hjärnstimulering (DBS) för ET? Vad är den nuvarande statusen för riktningsavledningar och sluten DBS i ET?  

Dr. Joshua Wong och professor Michael S Okun: 

Det finns många hjärnmål att beakta när man planerar DBS för ET. Det vanligaste målet är ventralis intermedius nucleus (VIM) i thalamus. Neuromodulering av VIM ger övergripande solid tremordämpning och robust långsiktig effekt. Det huvudsakliga alternativa DBS-målet för ET är det subthalamiska området (STA), ett unikt område under thalamus tätt packat med axonala fibrer. Inom STA finns de prelemniskala strålningarna och zona incerta. Många DBS-centra har utforskat att brett rikta in sig på STA-regionen eller explicit rikta in sig på de prelemniskala strålningarna och zona incerta inom STA. I allmänhet erbjuder neuromodulering av STA liknande grader av tremordämpning jämfört med VIM DBS, men kräver möjligen mindre stimuleringsenergi. STA DBS kan dock ha en högre chans att framkalla stimuleringsinducerad ataxi som kan vara lika försvagande.  

Riktningsbaserade ledningar har gett ökad programmeringsflexibilitet i DBS för extraelektroner. Det har dock inte funnits någon tydlig fördel med att använda riktad programmering jämfört med omnidirektionell programmering i välplacerade ledningar. Därför är riktad programmering kanske inte en nödvändig del av den första linjens programmeringsstrategi. På forskningssidan har de riktade funktionerna hos moderna DBS-ledningar varit oerhört hjälpsamma för att öka spatial precisionen i datainsamlingen. Genom att till exempel använda riktade ledningar under hjärnans elektrofysiologiska registrering kan vi lägga till en spatial komponent till den insamlade informationen. 

Closed-loop DBS för tremor vid tremor utvecklas också snabbt men är inte riktigt tillräckligt mogen för konsumentanvändning. Det pågår många undersökningar av det optimala registreringsparadigmet, elektrofysiologiska biomarkörer och klassificeringsmodeller för att producera ett system som reagerar tillräckligt snabbt på den dynamiska tidsmässiga naturen hos tremor vid tremor. Även om de framväxande uppgifterna är spännande och lovande behövs ytterligare förfining. 
 

3. Vilka är de viktigaste faktorerna och behandlingsstrategierna som påverkar de kliniska resultaten och biverkningarna av MR-guidad fokuserad ultraljud (MRgFUS) för intrauterin ultraljud? Är bilateral stadieindelad MRgFUS-talamotomi ett genomförbart behandlingsalternativ och hur länge bör vi vänta?  

Professor Jeff Elias:

Framgången för MRgFUS-talamotomi för essentiell tremor fortsätter att förbättras med ökande erfarenhet inom ultraljudsbranschen och med framsteg inom tekniken. Även om den stora majoriteten av fallen är effektiva och tillfredsställande för patienter med essentiell tremor, finns det fortfarande flera viktiga variabler som måste beaktas för att säkerställa framgång: 

1. Skallens egenskaper 

Traditionellt har neurokirurger och neurointerventionister inte ägnat någon större uppmärksamhet åt kraniets egenskaper. Transkraniell transmission av akustisk energi beror på både ultraljudsvågens egenskaper och skallens sammansättning. Skalltäthetsförhållandet (kortikalt/sponsartat) är en bedömning av denna effektivitet, och FDA-godkände fokuserad ultraljuds-thalamotomi för essentiell tremor i fall där skalltäthetsförhållandet är högre än 0.4. Fall där skalltäthetsförhållandet är lägre eller marginellt riskerar att kräva höga akustiska energier, förlängda ultraljudsbehandlingar och mindre skarp fokal uppvärmning. Storleken på dessa lesioner varierar och kan ibland vara större än förväntat, givetvis med risk för biverkningar. 

2. Patientval 

Friska patienter med asymmetrisk ultraljudsskada svarar bäst på fokuserad ultraljuds-thalamotomi. Den starkaste effekten ses vid distal appendikulär tremor i övre extremiteten (handen), men mer proximal tremor och även axiella tremor kan förbättras. De mest funktionella vinsterna eller förbättringen av livskvaliteten tenderar att uppstå när dominant handtremor behandlas. Patienter med premorbida tillstånd som cerebellära defekter eller signifikant perifer neuropati är mer benägna att drabbas av besvärande biverkningar som dysmetri och ataxi.  

3. Ultraljudsbehandlingsparametrar 

Det finns olika sätt att uppnå termisk ablation med högintensivt fokuserat ultraljud. Lesionsprocessen kan beskrivas med följande formel: Akustisk energi (Joule) = Effekt (Watt) x Tid (sekunder). Vår grupp tenderar att föredra högre ultraljudseffekt och kortare sonikeringstider, vilket skapar en lesion som är skarpt avgränsad och mer tillförlitlig att förutsäga. Alternativt kan den termiska ablationsprocessen vara mer av en "långsam tillagning" där vävnaden utsätts för lägre temperaturer under längre perioder. Detta krävs ofta i fall med lägre skalldensitetsförhållande (mindre effektiv transkraniell sonikering), och slutliga ablationsvolymer kan variera i form och storlek. 

4. Erfarenhet

Konsten bakom alla stereotaktiska lesionsförfaranden innebär en balans mellan lesionsstorlek och risken för biverkningar. MRgFUS återspeglar verkligen detta eftersom ett beslut om stegvis lesionsbildning kan baseras på flera faktorer, inklusive det kliniska svaret på tremorn, den maximala temperaturen som uppnås vid målet, intraprocedural avbildning och den totala avgivna termiska dosen. MRgFUS-talamotomi drar nytta av en sluten återkoppling av behandlingen där övervakning och stegvis lesionsbildning kan utföras; men beslutet att avbryta behandlingen beror på erfarenhet. 

Historiskt sett har det funnits en rädsla för bilaterala thalamotomier då andelen dysartri och dysfasi närmade sig 25 %, men dessa fall utfördes främst i en tid före MRI. Idag kan bilateral stadieinriktad thalamotomi vara säker och genomförbar för intrauterin trauma med hjälp av FUS-lesionering, vilket är extremt exakt, kontinuerligt övervakat och bildstyrt med MRI. Ett flertal kliniska prövningar på ett center pågår som riktar sig mot VIM i etapper från 5 till 12 månader. Bilaterala behandlingar har också utförts riktade mot cerebellotalamuskanalen. En stor multicenterstudie (NCT04112381) har just avslutats på 50 försökspersoner där VIM-thalamotomierna var stadieinriktade med minst 9 månaders mellanrum, och resultaten granskas för närvarande av FDA. 
 

Slutsatser 

En betydande mängd forskning pågår för att utveckla nya behandlingar för ET, en vanlig sjukdom som orsakar social stigma och funktionsnedsättning. Läkemedelsbehandlingar som är på gång har varierande verkningsmekanismer, såsom T-typ kalciumkanalblockad/modulering (CX-8998 (NCT03101241), PRAX-944 (NCT05021991), JZP385 (suvekaltamid, NCT05122650), NBI-827104 (NCT04880616)) och CB-1-agonism (cannabidiol) som nämnts ovan. Andra läkemedel på gång inkluderar GABA A-receptorpositiva allosteriska modulatorer (SAGE-324 (NCT04305275, NCT05173012, NCT05366751), SAGE-217 (zuranolon, NCT02778781)) och positiva allosteriska modulatorer av den kalciumaktiverade kaliumkanalen med låg konduktans (CAD-1833 (rimtuzalcap, NCT03688685)). Alla kliniska prövningar som testar dessa medel är antingen fortfarande under rekrytering eller har precis avslutat sin fas II-studie. Förhoppningsvis kommer vissa medel framgångsrikt att gå vidare till den kliniska fas III-studien inom en snar framtid. Medan både VIM och STA DBS har varit ganska framgångsrika vid behandling av essentiell tremor, har riktade DBS-elektroder fördelen att de ger forskare större spatial precision i datainsamlingen. När det gäller sluten DBS för behandling av essentiell tremor behövs fortfarande ytterligare undersökning innan den kan tillämpas i klinisk praxis. Slutligen får vi mer erfarenhet av att använda MRgFUS för att behandla ET, och mer bevis kommer snart att finnas tillgängliga gällande bilateral stadieindelad thalamotomi.  

 

Referensprojekt 

1. Bhatia KP, Bain P, Bajaj N, et al. Konsensusutlåtande om klassificering av tremor. från arbetsgruppen för tremor vid International Parkinson and Movement Disorder Society. Mov Disord 2018;33:75-87. 
2. Welton T, Cardoso F, Carr JA, et al. Essentiell tremor. Nat Rev Dis Primers 2021;7:83. 
3. Ondo WG. Nuvarande och framväxande behandlingar av essentiell tremor. Neurol Clin 2020;38:309-323. 
4. Papapetropoulos S, Lee MS, Versavel S, et al. En fas 2 Proof-of-Concept, randomiserad, placebokontrollerad studie av CX-8998 vid essentiell tremor. Mov Disord 2021;36:1944-1949. 
5. Scott L, Puryear CB, Belfort GM, et al. Translationell farmakologi för PRAX-944, en ny T-typ kalciumkanalblockerare under utveckling för behandling av essentiell tremor. Mov Disord 2022. 
6. Santos de Alencar S, Crippa JAS, Brito MCM, Pimentel AV, Cecilio Hallak JE, Tumas V. En oral engångsdos av cannabidiol minskade inte tremor i övre extremiteterna hos patienter med essentiell tremor. Parkinsonism Relat Disord 2021;83:37-40.