Genetisk arkitektur för Parkinsons sjukdom: globala initiativ och betydelsen av underrepresenterade befolkningsgrupper
Datumnovember 2022
Utarbetad av SIC-medlemMario Cornejo-Olivas, läkare
Författarna: Andrew Singleton, PhD; Cornelis Blauwendraat, PhD.; Ignacio F. Mata, PhD.
redaktörLorraine Kalia, läkare, fil.dr.
Beskrivning
Nya framsteg inom nästa generations sekvensering (NGS) och bioinformatiska analyser har bidragit till en ökad förståelse av den genetiska arkitekturen för Parkinsons sjukdom (PD). Globala internationella initiativ som involverar underrepresenterade icke-europeiska befolkningsgrupper pågår med lovande upptäckter som kommer att omsättas i nya behandlingar. Prof. Singleton, Prof. Blauwendraat och Prof. Mata diskuterar vår nuvarande förståelse av den genetiska arkitekturen för PD, vikten av globala initiativ i olika befolkningsgrupper inklusive historiskt underrepresenterade befolkningsgrupper, samt nästa inriktning inom området PD-genomik.
1. Vilket är det nuvarande kunskapsläget om den genetiska arkitekturen för Parkinsons sjukdom?
Andy Singleton:
Vi vet så mycket mer om den genetiska arkitekturen för Parkinsons sjukdom än vi gjorde för bara några år sedan. Vi vet att det finns ett spektrum av genetisk risk – där det i extrema ändarna finns individer vars sjukdomsrisk nästan helt drivs av genetik, vanligtvis en sällsynt sjukdomsframkallande mutation, och samtidigt finns det individer med relativt litet genetiskt bidrag till sjukdomen. Det mesta tidiga arbetet inom Parkinsons genetik fokuserade på att identifiera sällsynta mutationer som driver sjukdomar som går i familjer – och vi har lärt oss enormt mycket av att identifiera dessa mutationer och förstå vad de gör. Under de senaste 15 åren har vi också gjort betydande framsteg i att förstå grunden för sjukdom hos personer med Parkinsons sjukdom som inte bär på en enda, mycket penetrerande mutation. Vi har identifierat ~90 genetiska regioner (loci) som innehåller vanliga genetiska varianter som medför risk för sjukdom. Individuellt är dessa små, men tillsammans kan de kombineras för att medföra betydande risk. Vi vet också att det finns mycket kvar att hitta. I genomsnitt står den detekterbara ärftliga komponenten av sjukdom för ~25 % av en persons benägenhet för sjukdom – eller med andra ord – för en genomsnittsperson med Parkinsons sjukdom beror 25 % av orsaken till sjukdomen på detekterbara ärftliga faktorer. Hittills vet vi var ungefär ⅓ av denna genetiska komponent av sjukdomen är lokaliserad. Att hitta fler riskloci förbättrar vår förmåga att göra förutsägelser om sjukdomsrisk, men ger också fler insikter i sjukdomens etiologi, mer information om den genetiska grunden och efterföljande mekanismer för sjukdomsrisk. Det är värt att notera att om det finns en ~25 % detekterbar ärftlig komponent av sjukdomen, vad står då för den återstående sjukdomsbenägenheten? Säkerligen miljö, kanske stokastiska (eller åtminstone omätbara) molekylära händelser, och troligen några, hittills, genetiska förändringar som inte lätt kan detekteras med hjälp av ärftlighetsanalys. Så det finns helt klart mycket att göra. Utöver att hitta mer genetisk risk finns det en framträdande kunskapslucka: en förståelse för den genetiska arkitekturen för Parkinsons sjukdom i förfäderas olika populationer. Den stora majoriteten av arbetet har gjorts i nordeuropeiska härkomstgrupper. Detta är helt enkelt inte tillräckligt bra – enligt min mening är genetik vägen till att hitta rätt terapeutiska mål, och till att tillämpa behandlingar mot dessa mål hos rätt patienter och vid rätt tidpunkt. Om vi ska kunna behandla denna globala sjukdom måste vi därför förstå den genetiska grunden för denna sjukdom i samband med globala populationer.
Ignacio Mata:
Vi vet att genetik spelar en roll, både i familjära och sporadiska former av sjukdomen. Och denna roll är ganska komplex med ett spektrum av varianter från mycket sällsynta, högpenetrerande till mycket vanliga och mycket små effekter. Det finns mer än 20 gener associerade med familjära former av Parkinsons sjukdom, även om endast 7-8 är bona fide Parkinsons sjukdomsgener där segregation har bevisats i flera oberoende familjer. Dessa förklarar bara ett litet antal familjer i världen. Några av dessa gener har också gemensamma varianter som spelar en roll i risken för sporadisk sjukdom. När det gäller sjukdomsrisk finns det närmare 100 varianter i mer än 75 gener som verkar ha en effekt (liten), och när dessa läggs ihop i form av en polygen riskpoäng (PRS) kan dessa förklara cirka 20-30 % av den ärftliga risken för Parkinsons sjukdom. Det finns således fortfarande mycket att lära, särskilt för icke-europeiska populationer eftersom de flesta studierna hittills har utförts på individer från europeiska eller asiatiska populationer. De få studierna i asiatiska populationer och vår studie på latinamerikaner har antytt att den genetiska arkitekturen för Parkinsons sjukdom kanske inte skiljer sig alltför mycket mellan olika förfädersgrupper, och att de skillnader vi observerar i sjukdomens incidens därför kan orsakas av olika miljöfaktorer, vilka också är kända för att spela en roll i sjukdomens etiologi.
Cornelis Blauwendraat:
Efter mer än två decenniers genetisk forskning om Parkinsons sjukdom vet vi en hel del, men som alltid finns det mycket mer att upptäcka. Vi vet att sällsynta mutationer i cirka 10–15 gener kan vara orsaken till sjukdom och att det ofta finns tydliga kliniska skillnader mellan dessa bärare av mutationer även inom samma familjer med stora åldersskillnader vid debut, minskad penetrans och andra kliniska mått. Sedan vet vi också att vanliga DNA-varianter kan ha en effekt på sjukdomen och vi har identifierat cirka 90 av dessa vanliga riskvarianter av DNA. En viktig sak som vi saknar är mångfald i alla dessa genetiska fynd, vilket Andy och Ignacio redan har lyft fram. Den stora majoriteten av genetisk forskning utförs på individer med europeisk härkomst, vilket är ungefär ~15 % av världens befolkning. Så det är uppenbarligen ett område vi alla behöver investera i och det finns sannolikt många intressanta saker att upptäcka där.
2. Varför är deltagare och forskare från "icke-europeiska" underrepresenterade befolkningsgrupper viktiga för att studera genetiken bakom Parkinsons sjukdom?
Andy Singleton:
Jag diskuterade en del av motiveringen för att bedriva genetisk forskning i populationer med olika ursprung i föregående fråga – helt enkelt, för att behandla en globalt relevant sjukdom måste vi förstå grunden till denna sjukdom globalt. Utöver det enkla och övertygande argumentet att vi bör sträva efter att behandla sjukdomar i populationer rättvist, finns det också några övertygande vetenskapliga skäl att förstå grunden till sjukdomar i grupper med olika ursprung. Vi kan lära oss enormt mycket genom att jämföra genetik mellan populationer. För det första gör det att vi kan finkartlägga de regioner som innehåller riskvarianter, vilket minskar det fysiska utrymmet i genomet där vi söker efter de underliggande riskvarianterna, eller effektorgenen/mekanismen, snabbt och effektivt. För det andra, genom att kombinera arbete mellan populationer kan vi definiera hur och varför sjukdomar kan skilja sig åt mellan grupper. Vi ser betydande skillnader i risk, presentation och sjukdomsprogression mellan grupper även med samma underliggande sjukdomsframkallande mutation – att förstå grunden till dessa skillnader belyser sjukdomsmodifierande mekanismer. För det tredje kan vi börja identifiera populationer som är berikade för specifika genetiska riskfaktorer eller orsaker, och rimligen prioritera dessa populationer för kliniska prövningar som använder behandlingar riktade mot deras specifika orsak till sjukdomen.
Cornelis Blauwendraat:
Vi måste göra forskningen kring Parkinsons sjukdom och naturligtvis även genetiken globalt relevant, och som tidigare nämnts har vi för närvarande brister där. De flesta tidigare studier har fokuserat på populationer med europeiska härkomster och vi vet väldigt lite om genetiken bakom Parkinsons sjukdom i andra populationer. Att inkludera deltagare från underrepresenterade populationer i framtida genetiska studier kommer att belysa hur genetisk risk påverkar sjukdomen hos andra härkomster. Det kommer sannolikt att finnas viss överlappning, men det kommer också att finnas tydliga skillnader. Viktigt är att forskare från dessa underrepresenterade populationer måste driva och leda detta arbete, vilket är ett avgörande steg för att göra genetiken bakom Parkinsons sjukdom globalt relevant.
Ignacio Mata:
Genomik i allmänhet misslyckas med mångfald, med mer än 80 % av alla individer som deltar i genetiska studier av europeisk härkomst, och stora populationer som afrikaner eller latinos är mindre än 2 % (tillsammans). Inom Parkinsons sjukdom är detta mycket likt, med stora projekt som PPMI (Parkinson's Progression Markers Initiative) och PDBP som endast har mindre än 6 % av sina kohorter av icke-europeisk härkomst (detta inkluderar asiatisk-amerikaner, afroamerikaner, latinos, Stillahavsöbor etc.). Detta skapar en stor kunskapslucka samt ökar hälsoskillnaderna i många länder där dessa individer är en minoritet och vanligtvis inte bara är underrepresenterade utan också underförsörjda. Därför är det avgörande att individer av alla härkomster deltar i forskningsstudier, särskilt genetiska studier, för att bättre kunna förstå de faktorer som är viktiga för utvecklingen av Parkinsons sjukdom hos alla individer såväl som i specifika populationer.
3. Vilka är de viktigaste pågående eller planerade globala genomiska initiativen för Parkinsons sjukdom?
Andy Singleton: Under årens lopp har det gjorts några stora insatser för att förstå den genetiska grunden för sjukdomar. International Parkinson's Disease Genomics Consortium (IPDGC) och Genetic Epidemiology of Parkinson's disease (GEoPD) är två sådana grupper, där den senare fokuserar på forskarledda forskningsprojekt och den förra har haft framgångar inom identifiering av genetiska riskfaktorer med hjälp av storskaliga genomomfattande insatser. Senast bildades Global Parkinson's Genetics Program (GP2, https://gp2.org/) med stöd av Alligning Science Across Parkinson's Initiative (ASAP, https://parkinsonroadmap.org/) och i samarbete med Michael J Fox Foundation for Parkinson's Disease Research (MJFF). GP2 syftar till att skapa och stödja ett globalt samarbetsnätverk av forskare som är intresserade av att förstå den genetiska grunden för sjukdomar i befolkningar världen över och att göra denna kunskap tillgänglig och användbar. GP2 arbetar med ~200 kohorter/platser runt om i världen, inklusive etablerade konsortier som IPDGC Africa, IPDGC Asia, Latin American Research consortium on the GEnetics of Parkinson's Disease (LARGE-PD), Luxembourg-German-Indian Alliance on Neurodegenerative diseases and Therapeutics (Lux-GIANT) och många andra. GP2 är redan den största globala satsningen inom PD-genetik.
Ignacio Mata:
Det finns många stora genomiska initiativ på gång, främst i Europa och USA. Under de senaste åren har några initiativ tillkommit i vissa delar av Asien (Kina och Japan) och Latinamerika, och mindre insatser i andra delar av världen. Några av dessa insatser har samordnats och representerat olika länder, som LARGE-PD (Latin American Research consortium on the Genetics of PD) i Latinamerika, IPDGC (International PD Genetic Consortium) främst i Europa och USA med filialer i Asien (IPDGC-Asia) och Afrika (IPDGC-Africa), GEo-PD (Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease) inklusive anläggningar i 30 olika länder och Lux-GIANT (Luxemburg-German-Indian Alliance) med grupper i Europa och Indien. Alla dessa insatser syftade till att både identifiera och karakterisera PD-familjer för att förstå rollen av kända PD-gener i dessa regioner, samt identifiera nya gener, och även bygga fall-/kontrollserier som kan användas för att studera den genetiska arkitekturen för PD i dessa populationer. Som tidigare nämnts finns det fortfarande en stor partiskhet mot individer med europeisk härkomst, sett till antalet. De flesta av dessa insatser genomfördes i många fall utan finansiering och stöds nu främst av stiftelser i USA som MJFF och ASAP-GP2.
Cornelis Blauwendraat:
Inte mycket att tillägga, både Andy och Nacho sa allt tror jag.
4. Vilka är målen för det globala Parkinsons genetikprogrammet "GP2" och vilka viktiga milstolpar har uppnåtts hittills?
Andy Singleton:
Det finns en rad sammankopplade mål inom GP2. GP2 syftar till att påskynda vår förståelse av den genetiska grunden för Parkinsons sjukdom genom att generera, analysera och sprida resultat från genetisk information som genererats hos mer än 150,000 2 volontärer från hela världen. GP2 kommer att identifiera nya orsaker till sjukdom, dramatiskt öka vår förståelse av den genetiska grunden för typisk sjukdom, hjälpa till att identifiera och förstå den genetiska grunden för inte bara risk, utan även progression, debut, samsjuklighet, svar på behandling och en mängd andra komponenter i Parkinsons sjukdom. GP2 syftar till att göra detta i populationer med olika förfäder och för att göra det har de skapat en global samarbetsgrupp av forskare. GP160,000 har lagt ner mycket tid på att skapa den operativa infrastrukturen för att stödja sitt arbete, genom att tillhandahålla stipendier, sabbatsår, utbildningsmoduler, datorinfrastruktur och expertis för att snabbt, effektivt och rättvist kunna göra nya upptäckter. Vid den senaste beräkningen finns mer än 2 2 prover i GP20,000-pipeline, och GP2-datapubliceringen i november kommer att innehålla data från nästan 2 XNUMX försökspersoner. Även om GPXNUMX redan har gjort några spännande upptäckter, särskilt inom och på tvärs över underrepresenterade befolkningsgrupper, kommer nästa period att innebära en acceleration inom upptäcktsforskning inom GPXNUMX.
Cornelis Blauwendraat:
Med GP2 vill vi verkligen ta PD-genetik till nästa nivå och återigen göra PD globalt relevant. Under de senaste två och ett halvt åren har vi varit upptagna med att lägga grunden för GP2 och nu är vi i produktionsfasen. Jag tror att några av de viktigaste milstolparna som hittills uppnåtts är att etablera ett världsomspännande utbildningsnätverk med fantastiska onlinekurser, generera och dela data i mycket stor skala och slutligen inkludera många deltagare och forskare från hela världen. Sammantaget är vägen framåt för GP2 tydlig och vi ser verkligen fram emot de kommande åren.
Ignacio Mata:
Jag tror att huvudmålet med GP2 är att förena alla dessa insatser som nämnts ovan för att ge stöd och infrastruktur för att bättre förstå den genetiska arkitekturen för Parkinsons sjukdom i alla populationer. Och att göra det med en mycket samarbetsinriktad och öppen vetenskaplig strategi, dela kunskap och data för att verkligen föra området framåt. För att skapa en miljö av jämlikhet och inkludering finns det också många resurser riktade till dem som arbetar i underrepresenterade/underförsörjda samhällen. Dessa resurser inkluderar inte bara finansiering, utan även välbehövliga utbildningsmöjligheter så att forskare i dessa regioner kan vara aktiva medlemmar i GP2-gemenskapen.