Genetisk testning vid djup hjärnstimulering för Parkinsons sjukdom – en ny era av personlig terapi
Datummaj 2025
Utarbetat av SIC-medlemmar: Gian Pal, läkare, MS, och Michele Matarazzo, läkare
författare: David Arkadir, MD, PhD, Saar Anis, MD
redaktörer: Lorraine Kalia, läkare, PhD; Daniela Berg, läkare, PhD; och Jeffery H. Kordower, PhD
Beskrivning
Parkinsons sjukdom (PS) är lika heterogen som de patienter den drabbar. Dagens vårdstandard innebär att behandlingsplaner skräddarsys baserat på en omfattande klinisk utvärdering – ålder, livsstil, kognitiv funktion, symtomprofil och läkemedelsrespons spelar alla viktiga roller. Men i takt med att medicinen går mot precisionsmetoder framträder genetiska faktorer som viktiga variabler som kan förfina, och potentiellt omdefiniera, hur vi väljer och hanterar patienter för avancerade terapier, såsom djup hjärnstimulering (DBS).
Diskussionen nedan fördjupar sig i genetikens potentiella roll – särskilt GBA1 och LRRK2 varianter – i beslutsfattande om DBS för PD-patienter.
Hittills har kliniker i stort sett förblivit agnostiska gentemot genetiska data när de rekommenderar DBS.
Individer med Parkinsons sjukdom som bär på patogena varianter i GBA1 genen (GBA1-PD) upplever vanligtvis betydande motorisk fördel och minskad medicineringsbörda efter DBS1, 2Frågor kvarstår dock om långsiktiga kognitiva resultat. Nyligen genomförda studier har antytt att kognitiva resultat av subthalamisk kärn-DBS (STN-DBS) kan vara suboptimala hos personer med GBA1-PD2-6Detta fynd är betydelsefullt, eftersom bärare av GBA1 mutationer – särskilt de med allvarliga eller homozygota varianter – kan uppleva ett mer aggressivt sjukdomsförlopp med tidigare debut, snabbare motorisk nedgång, mer frekventa neuropsykiatriska komplikationer och potentiellt minskad överlevnad.
Denna diskussion nedan tar en kritisk titt på huruvida GBA1 status bör integreras i urvalsprocessen för DBS, och i så fall hur. Diskussionen jämför också bevisen för LRRK2 mutationsbärare, som kan klara sig bättre med DBS6, 7 och uppvisar långsammare sjukdomsprogression totalt sett. Etiska frågor, begränsningarna i nuvarande bevis och det akuta behovet av longitudinella, multicenterstudier står alla i centrum.
I takt med att genetisk testning erbjuds fler personer med Parkinsons sjukdom, belyser den här bloggen den komplexa men nödvändiga uppgiften att införliva genetisk information i DBS-beslut – särskilt i ett landskap där terapeutisk innovation och patientförväntningar utvecklas snabbt.
1. Vad vet vi för närvarande om relevansen av genetik och genetisk testning för DBS vid Parkinsons sjukdom?
Dr. David Arkadir
Nyligen genomförda studier visar att upp till 10 % av patienter med Parkinsons sjukdom (PD) bär på mutationer i GBA1 genen och cirka 3% i LRRK2 gen. Dessa mutationer är vanligare i specifika populationer, såsom ashkenaziska judar, och är ofta överrepresenterade bland kandidater för avancerade behandlingar som DBS. GBA1 mutationer är i genomsnitt förknippade med ett mer aggressivt sjukdomsförlopp – större neuropsykiatriska och kognitiva komplikationer, snabbare progression och ökat medicineringsbehov. Däremot, LRRK2 mutationer är generellt sett förknippade med en långsammare progression i genomsnitt. Medan kortsiktiga utfall av DBS är positiva över genotyper, är frågan om DBS, särskilt i subthalamuskärnan (STN), kan accelerera kognitiv nedgång hos GBA1-mutationsbärare – en fråga som fortfarande är olöst.
2. Vilka är de aktuella bevisen för DBS-utfall hos GBA1-bärare?
Dr. Saar Anis
GBA1 Bärare av mutationer upplever liknande motoriska fördelar med DBS som icke-bärare, inklusive minskningar av dyskinesier, motoriska fluktuationer och medicineringsbörda. Forskning, inklusive studier av Avenali, Valente, Gian Pal och Christopher Goetz, visar dock att dessa patienter tenderar att ha snabbare kognitiv nedgång efter DBS jämfört med PD-patienter utan. GBA1 mutationer. Omfattningen av denna nedgång verkar bero på svårighetsgraden av GBA1 variant, med allvarliga eller neuronopatiska varianter associerade med större funktionsnedsättning. GBA1 Bärare är också mer benägna att drabbas av postoperativa komplikationer som ortostatisk hypotoni och psykos. Trots dessa farhågor är det fortfarande oklart om den kognitiva nedgången orsakas av DBS eller helt enkelt är en del av det naturliga sjukdomsförloppet, särskilt på grund av bristen på randomiserade kontrollerade studier och välmatchade jämförelsegrupper utan DBS.
3. Testar du rutinmässigt för GBA1-mutationer innan du rekommenderar DBS?
Dr. David Arkadir
För närvarande används genetiska tester för GBA1 utförs inte rutinmässigt i klinisk praxis före DBS. En anledning är bristen på tydlig handlingsbarhet – det är osäkert hur ett positivt resultat ska förändra DBS-beslutet om patienten uppfyller traditionella kriterier som motoriska fluktuationer och bibehållen kognition. Icke desto mindre, i gränsfall – äldre patienter eller de med marginell kognitiv status –GBA1 status kan övervägas, eftersom dess närvaro kan indikera en ökad risk för kognitiv nedgång efter DBS. LRRK2 Positivitet är däremot mer betryggande med tanke på dess bättre prognos. Även om klinisk användning fortfarande är begränsad är genetiska tester avgörande inom forskningen för att bidra till att generera den evidensbas som behövs för framtida beslutsfattande.
4. Påverkar olika GBA1-varianter (mild, svår, risk) DBS-utfall?
Dr. Saar Anis
Detta är en angelägen men otillräckligt utforskad fråga. Forskningen bör fokusera mer på hur varianttyp påverkar DBS-utfall. Till exempel, vilka är resultaten för allvarliga varianter som kan vara associerade med en mer aggressiv form av Parkinsons sjukdom? Å andra sidan kan riskvarianter, även om de ökar risken för Parkinsons sjukdom, bete sig annorlunda. Även om arbetet av Gian Pal är begränsat, har det redan visat skillnader i utfall mellan varianter, vilket tyder på behovet av en finare stratifiering i forskningen. Att förstå dessa skillnader skulle kunna bidra till att anpassa DBS-rekommendationer mer effektivt.
Dr. David Arkadir
Det finns en växande insikt om att inte alla GBA1 Varianter har samma kliniska effekt. Svåra varianter förutsäger generellt sämre resultat, även om det finns undantag – såsom E326K-varianten, som är mild men förknippad med kognitiva problem. Vi är dock fortfarande i tidiga stadier av att fastställa hur specifika GBA1 mutationer bör påverka DBS-beslut, och rutinmässig klinisk stratifiering efter varianttyp är ännu inte genomförbar.
5. Vad är känt om DBS-utfall hos LRRK2-mutationsbärare?
Dr. Saar Anis
Nuvarande bevis tyder på att patienter med LRRK2-relaterad Parkinsons sjukdom gynnas av DBS på liknande sätt som de med idiopatisk Parkinsons sjukdom, med starka svar på både DBS och dopaminerga läkemedel. Till skillnad från GBA1, LRRK2 mutationer är inte associerade med ökade kognitiva eller psykiatriska komplikationer efter DBS. Vissa studier tyder till och med på att sjukdomsprogressionen är långsammare än vid idiopatisk PD, vilket kan leda till långsiktiga fördelar med DBS. Det finns dock behov av mer forskning, eftersom det för närvarande inte finns några randomiserade studier i LRRK2 avseende DBS, för att bekräfta dessa fynd och identifiera eventuella variantspecifika nyanser.
Dr. David Arkadir
Jag håller med om att bärare av LRRK2-mutationen generellt har ett mer enkla och förutsägbart sjukdomsförlopp. Evidensen, även om den inte är metodologiskt perfekt, stöder användning av DBS i denna grupp. Dessa patienter har vanligtvis mer långvariga fördelar och förekomsten av en LRRK2 mutation kan ses som en lugnande faktor när man överväger DBS.
6. Vilka är de etiska och kliniska utmaningarna med att integrera genetiska tester i beslutsfattandet kring DBS?
Dr. David Arkadir
En av de största etiska utmaningarna är osäkerheten kring hur man ska agera utifrån genetiska fynd, särskilt GBA1Läkare står inför ett dilemma – ska de testa för en gen när de inte med säkerhet kan förklara konsekvenserna för patienten? Som kliniker måste vi ge en rekommendation, även mitt i osäkerhet, baserad på vår erfarenhet och förståelse av sjukdomsprogression. Jag diskuterar personligen de genetiska riskerna, särskilt de potentiella kognitiva problemen hos GBA1, men rekommenderar fortfarande DBS som ideala kandidater.
Dr. Saar Anis
Jag tror att den största utmaningen är huruvida vi, som kliniker, är förberedda att effektivt kommunicera betydelsen av genetiska fynd. Att förmedla komplex genetisk information under ett så avgörande skede i en patients vård kräver både tydlighet och medkänsla. Det belyser också behovet av att utbilda vårdgivare för att säkerställa etiska, välgrundade samtal. Detta är särskilt viktigt i underförsörjda befolkningsgrupper, där tillgången till testning och uppföljning kan vara begränsad. Vi måste inte bara diskutera vetenskapen utan också överväga hur vi etiskt delar denna ständigt växande kunskap.
7. Vilka är de mest lovande forskningsinriktningarna inom genetik och DBS för Parkinsons sjukdom?
Dr. David Arkadir
Även efter årtionden av DBS-användning är den långsiktiga strategin för att maximera rörlighet och bevara kognition fortfarande oklar. Den senaste tidens introduktion av nya terapier som kontinuerlig levodopa/karbidopa gör det ännu viktigare att förstå hur man bäst skräddarsyr avancerade terapier. Långsiktiga, multicenter, metodologiskt sunda studier behövs – för patienter med GBA1 mutationer, LRRK2 mutationer och andra gener – för att utvärdera behandlingsalternativ över årtionden. Endast genom att bygga ett strukturerat, samarbetsinriktat forskningsramverk kan vi börja besvara dessa angelägna frågor.
Dr. Saar Anis
Utöver kohortstudier ser jag stor potential i att använda AI-drivna modeller för att integrera genetiska, kliniska och biomarkördata för att identifiera mönster som vi annars skulle missa. Denna metod skulle kunna bidra till att personifiera DBS-beslut mer exakt. Ett annat spännande område är polygena riskpoäng, som bättre kan återspegla en patients totala risk än någon enskild variant. Samspelet mellan flera mutationer, såsom GBA1 och LRRK2, förtjänar också att utforskas. Framtiden ligger i att utvärdera patienten som helhet – genetiskt, kliniskt och biologiskt – för att vägleda verkligt personlig behandling.
Referensprojekt
1. Artusi CA, Dwivedi AK, Romagnolo A, Pal G, Kauffman M, Mata I, Patel D, Vizcarra JA, Duker A, Marsili L, Cheeran B, Woo D, Contarino MF, Verhagen L, Lopiano L, Espay AJ, Fasano A, Merola A. Association of Subthalamic De Withep Braintalamic De Withep. Resultat hos patienter med monogen Parkinsons sjukdom: en systematisk översyn och metaanalys. JAMA Network Open. 2019;2(2):e187800. Epub 2019/02/02. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.7800. PubMed PMID: 30707228; PMCID: PMC6484599.
2. Angeli A, Mencacci NE, Duran R, Aviles-Olmos I, Kefalopoulou Z, Candelario J, Rusbridge S, Foley J, Pradhan P, Jahanshahi M, Zrinzo L, Hariz M, Wood NW, Hardy J, Limousin P, Foltynie T. Genotyp och fenotyp vid Parkinsons sjukdom: lärdomar i heterogenitet från djup hjärnstimulering. Mov Disord. 2013;28(10):1370-5. Epub 2013/07/03. doi: 10.1002/mds.25535. PubMed PMID: 23818421; PMCID: PMC3886301.
3. Avenali M, Zangaglia R, Cuconato G, Palmieri I, Albanese A, Artusi CA, Bozzali M, Calandra-Buonaura G, Cavallieri F, Cilia R, Cocco A, Cogiamanian F, Colucci F, Cortelli P. Malaguti MC, Mameli F, Minardi R, Mitrotti P, Monfrini E, Spagnolo F, Tassorelli C, Valentino F, Valzania F, Pacchetti C, Valente EM. Är patienter med GBA-Parkinsons sjukdom bra kandidater för djup hjärnstimulering? En longitudinell multicentrisk studie på en stor italiensk kohort. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023. Epub 20231025. doi: 10.1136/jnnp-2023-332387. PubMed PMID: 37879897.
4. Lythe V, Athauda D, Foley J, Mencacci NE, Jahanshahi M, Cipolotti L, Hyam J, Zrinzo L, Hariz M, Hardy J, Limousin P, Foltynie T. GBA-associerad Parkinsons sjukdom: Progression in a Deep Brain Stimulation Cohort. J Parkinsons Dis. 2017;7(4):635-44. Epub 2017/08/05. doi: 10.3233/JPD-171172. PubMed PMID: 28777757.
5. Pal G, Mangone G, Hill EJ, Ouyang B, Liu Y, Lythe V, Ehrlich D, Saunders-Pullman R, Shanker V, Bressman S, Alcalay RN, Garcia P, Marder KS, Aasly J, Mouradian MM, Link S, Rosenbaum M, Anderson S, Bernard B, Wilson R, Stebbins G, Nichols WC, Welter ML, Sani S, Afshari M, Verhagen L, de Bie RMA, Foltynie T, Hall D, Corvol JC, Goetz CG. Parkinsons sjukdom och djup hjärnstimulering av den subthalamiska kärnan: Kognitiva effekter hos GBA-mutationsbärare. Ann Neurol. 2022;91(3):424-35. Epub 20220125. doi: 10.1002/ana.26302. PubMed PMID: 34984729; PMCID: PMC8857042.
6. Mangone G, Bekadar S, Cormier-Dequaire F, Tahiri K, Welaratne A, Czernecki V, Pineau F, Karachi C, Castrioto A, Durif F, Tranchant C, Devos D, Thobois S, Meissner WG, Navarro MS, Cornu P, Lesage S, Brice A, Welter ML, Corvol JC, medarbetare/utredare. Tidig kognitiv nedgång efter bilateral subthalamisk djup hjärnstimulering hos Parkinsons sjukdomspatienter med GBA-mutationer. Parkinsonism Relat Disord. 2020;76:56-62. Epub 2020/09/01. doi: 10.1016/j.parkreldis.2020.04.002. PubMed PMID: 32866938.
7. Rizzone MG, Martone T, Balestrino R, Lopiano L. Genetisk bakgrund och resultat av djup hjärnstimulering vid Parkinsons sjukdom. Parkinsonism Relat Disord. 2019;64:8-19. Epub 2018/08/20. doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.08.006. PubMed PMID: 30121162.