Gå till innehåll
 
Internationella Parkinson- och rörelsestörningssällskapet

Huntingtons sjukdom: Uppdateringar om genetik, behandlingar och en ny kohort

Datumaugusti 2022  
Utarbetad av SIC-medlemJee-Young Lee, läkare, doktor  
författare: Edward Wild, FRCP, PhD; Tiago Mestre, MD, PhD; och Jee-Young Lee, MD, PhD 
redaktörLorraine Kalia, läkare, doktor    

Huntingtons sjukdom (HS) ligger i framkant när det gäller utvecklingen av genmodifieringsterapier för rörelsestörningar. Här är åsikterna från de två HD-experterna, professor Wild och professor Mestre, om de nuvarande framstegen inom HD-genetik och framtidsutsikterna för HD-terapier. Vår förståelse av den kliniska utvecklingen och progressionen av HD har förlitat sig på stora longitudinella kohortstudier. Professor Lee diskuterar lanseringen av den första nationella kohorten av HD-patienter i Sydkorea, ett östasiatiskt land där HD hittills knappt har undersökts.  


1. Vilka är de viktigaste nya upptäckterna inom HD-genetik?  

Professor Wild: 

Utan tvekan har de största genetiska genombrotten inom Huntingtons sjukdom på senare tid varit de nya insikterna om genetiska modifierare av Huntingtons sjukdom. Det är välkänt att längre CAG-upprepningar i HTT-genen är associerade med tidigare diagnos av "manifest" Huntingtons sjukdom,[1] men CAG-upprepningslängden är en långt ifrån perfekt prediktor i enskilda fall. Dessutom har tidigare eller senare debut än förväntat visat sig klustera i familjer,[2] vilket antyder förekomsten av ärftliga genetiska faktorer utöver CAG-upprepningslängden som kan påverka den naturliga utvecklingen av Huntingtons sjukdom. Tidigare rapporter om sådana genetiska modifierare har inte replikerats, till stor del på grund av brist på tillräckligt stora kohorter för att stödja studierna. Det förändrades med en ny generation av genomomfattande associationsstudier som utnyttjar den enorma och ständigt växande ENROLL-HD-kohorten,[3] i kombination med samlade prover och data från tidigare stora studier. Detta arbete har letts av Genetic Modifiers of HD Consortium (GeM-HD) och har lett till två uppsättningar relaterade insikter. 

I den första av dessa GWA-studier[4] pekade ett överraskande antal av de främsta "träffarna" alla på gener som FAN1 och MLH3, vars proteinprodukter är komponenter i den maskin som reparerar DNA, särskilt den felmatchningsreparationsväg som detekterar, exciderar och ersätter felaktigt parade baser. Den omedelbara misstanken uppstod att dessa gener kunde påverka utvecklingstakten av HD-patologi via det kända fenomenet somatisk instabilitet – tendensen hos CAG-repetitioner att expandera i vissa celler i kroppen, framför allt striatum som är mest sårbart vid HD. Större CAG-repetitionsvägar innebär ett mer toxiskt mutant huntingtinprotein. Den frestande slutsatsen var att mindre förändringar i beteendet hos dessa DNA-reparationsproteiner skulle kunna öka eller minska hastigheten med vilken extra CAG felaktigt läggs till HTT exon 1 med åren, vilket accelererar eller bromsar motorisk debut. Detta koncept bekräftades snart och förstärktes av en studie som utnyttjade djupare fenotypning i TRACK-HD-studien[5] som identifierade MSH3, en annan mismatch-reparationsgen, som en modifierare av hastigheten för klinisk progression. 

Det fantastiska med dessa GWA-fynd är att, med genetikern Jim Gusellas ord,[6] ”Moder Natur har gjort experimentet” och visat att uppkomsten och utvecklingen av Huntingtons sjukdom kan förändras hos verkliga människor av dessa genetiska skillnader. Det betyder att det i teorin garanteras att de fungerar som potentiella terapeutiska mål – om de gynnsamma effekterna kan imiteras eller de skadliga kan blockeras på ett säkert sätt. Naturligtvis krävs det mycket arbete för att gå från en genetisk upptäckt till ett läkemedel, men framstegen inom detta område har varit imponerande, med mekanistiska insikter som snabbt framträder i hur varje kandidatgen och mutation kan interagera med somatisk instabilitet, och flera team har redan tillkännagivit terapeutiska program[7] som riktar sig mot dem med tidslinjer för kliniska prövningar redan i år. 

Nyligen gav en ännu större iteration av GeM-HD GWA-studien[8] några viktiga resultat gällande själva HTT-genen. Vanligtvis efterföljs CAG-repetitionsområdet i exon 1 omedelbart av sekvensen CAA-CAG. CAA kodar för glutamin, precis som CAG gör, så i de flesta fall är antalet glutaminer i proteinet faktiskt 2 fler än antalet rena CAG i genen. Men en minoritet av människor har istället ett område som innehåller två CAA eller är en ren serie CAG. Det visar sig att detta gör en stor skillnad för debutåldern vid HD: ett saknat CAA-avbrott accelererade debuten med 13 år, medan det extra CAA fördröjde det med 6 år. Intressant nog är det inte antalet polyglutaminer som kodas direkt av dessa olika sekvenser som gör dem så inflytelserika, utan snarare någon egenskap hos DNA eller RNA, troligtvis – men ännu inte bevisad – en distinkt effekt på DNA-reparation och somatisk instabilitet. 


Professor Mestre: 

HD är ett bra exempel på hur förståelsen av en neurodegenerativ sjukdom som initialt beskrevs som ett kliniskt syndrom med familjär aggregation[9] förändrades dramatiskt med upptäckten av den associerade genen och en trinukleotidupprepningsexpansion som en patologisk mekanism (CAG-upprepning i exon 1 av Huntingtin (HTT)-genen i kromosom 4[10] med betydande instabilitet (expansion), särskilt i samband med faderlig överföring.[11]). Denna upptäckt möjliggjorde möjligheten att fastställa en definitiv diagnos i livet och identifiera individer som riskerar att utveckla det kliniska syndromet, vilket möjliggjorde studier av sjukdomens prodromala faser i stora kohorter.[12] Dessutom avslöjade förmågan att genetiskt diagnostisera HD att ett kliniskt HD-syndrom inte alltid är associerat med HTT-genen utan med andra gener (HD-fenokopier). 

Även om ålder och antal CAG-repetitioner är de starkaste prediktorerna för tid till fenokonversion på gruppnivå [13], lär klinisk praxis och forskning oss att det finns betydande variation på individnivå, både med åldern för fenokonversion och klinisk presentation. Under senare år har genetiska studier gett ytterligare insikter i ytterligare mekanismer som kan förklara denna variation och utökat de inledande studierna av den venezuelanska kohorten i Maracaibo-sjön [2] och dokumenterat både ytterligare genetiska och miljömässiga faktorer för att förklara variationen i debutåldern. En viktig upptäckt var identifieringen av DNA-reparationsgener som modifierare av debutåldern vid HD i genomomfattande associationsstudier (GWAS): FAN1-nukleas, LIG1-ligas och mismatch-reparationsgenerna MLH1, MSH3, PMS1, PMS2 [14]. Till exempel har varianter i MSH3-genen associerats med hastigheten för somatisk expansion, åldern för fenokonversion och sjukdomsprogression [15].  

Ett annat viktigt fynd från olika oberoende forskargrupper är rollen för varianterna av en avbrytande CAA-CAG-sekvens i HTT-genen som är belägen efter ett oavbrutet (CAG)n-segment och inte inkluderad i för närvarande tillgängliga diagnostiska tester. Dess förkortning (CAG-CAG - loss of interruption variant) eller förlängning (CAA-CAGx2 - duplicering av avbrottsvariant) bestämmer distinkta oavbrutna CAG-längder och har visat sig vara associerad med en kortare respektive längre tid till fenokonversion. Dessa varianter är mycket sällsynta hos individer med en fullt penetrerande allel men kan vara mer förekommande (och därmed mer relevanta) hos symptomatiska personer med reducerade penetransalleler (36–39 CAG-upprepningar), nämligen för loss of interruption variant.  

Sammantaget har dessa nya genetiska upptäckter återupplivat de banbrytande fynden från tre decennier sedan om betydande somatisk mosaik av CAG-upprepningarna av HTT-genen i hjärnan[16] och utforskas för närvarande för sin terapeutiska potential för sjukdomsmodifiering för Huntingtons sjukdom.  


2. Vad har lärts av GENERATION-HD1-studien? 

Professor Wild: 

GENERATION-HD1[17] var den första fas 3-studien av ett riktat huntingtin-sänkande läkemedel, antisensoligonukleotiden (ASO) tominersen. Den lanserades 2018 efter att den första studien på människa som startade 2015 visade, till stor glädje och firande, att tominersen sänkte mutant huntingtin-koncentrationen i cerebrospinalvätska på ett dosberoende sätt[18]. Jag var intimt involverad i utformningen och genomförandet av båda studierna och gav den första dosen av läkemedlet till en HD-patient 2015. GENERATION-HD1 inkluderade 791 patienter med tidig manifest HD och randomiserade dem till placebo eller behandling med 120 mg tominersen givet som intratekal bolusinjektion, var 8:e vecka eller var 16:e vecka. Studien förväntades vara klar 2022, men i mars 2021 fick vi den hjärtskärande nyheten att all dosering hade stoppats[19] på rekommendation av den oberoende dataövervakningskommittén. Även om det inte fanns någon formellt definierad säkerhetssignal eller meningslöshetsanalys, gjorde de efterföljande datapresentationerna[20] det uppenbart att patienterna i 8-veckorsarmen presterade signifikant sämre än placebo på de viktigaste utfallsmåtten, den sammansatta Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS) och total funktionell kapacitetspoäng, medan patienterna i 16-veckor inte skilde sig signifikant från placebo men definitivt inte hade varit på väg i den gynnsamma riktningen. 

Den förödande nyheten var ett betydande bakslag för utvecklingen av sjukdomsmodifierande behandlingar för HD, men jag finner tröst i den sanna sanningen att den enda misslyckade studien är en som vi inte lär oss av. Teamet på Roche, sponsorn, har arbetat oavbrutet med att analysera, förstå och presentera den hav av data från GENERATION-HD1 som landade på dem ett år tidigare än väntat, och det är säkert att denna erfarenhet kommer att informera alla framtida HD-studier. 

Vad gick fel? Min uppfattning, för vad det är värt, är att problemet troligtvis orsakades av en generisk off-target-effekt av att exponera sårbara HD-hjärnor för doser av ASO som, i efterhand, var för höga. Den högsta dosen av en andra generationens MOE-gapmer ASO[21] som har givits till människor är 120 mg och, avgörande, alla patienter som tilldelats aktiv behandling fick två doser med 28 dagars mellanrum som en "laddningsregim". Om vi ​​ser tillbaka på den första studien på människor[18] kan vi se att med högre ASO-doser med månadsintervall, skedde en ökning av CSF-neurofilamentljus (NFL)-nivån och ventrikulär volym. Detta återupprepades när alla dessa 46 patienter deltog i den öppna förlängningsstudien (OLE) till den studien.[22] Ännu märkligare var att ökningen av NFL visade sig vara självbegränsande och började minska efter cirka 5 månader, trots en gradvis ökande mHTT-suppression, vilken inte planade ut förrän efter nästan ett år. I OLE såg vi också ganska frekventa ökningar av leukocyter och proteinnivåer i CSF, särskilt hos patienter som fick högre doseringsfrekvens. För mig innebär detta en viss grad av neuroinflammation – en känd möjlig effekt av ASO-ryggraden[23] – som inträffar tidigt efter behandlingsstart, vilket orsakar NFL-frisättning, men tydligen med en självbegränsande komponent. 

Dessa tidigare observerade fenomen förebådade vad som senare hände i GENERATION-HD1. En stor överraskning var att trots den ventrikulära förstoringen minskade inte volymen av hjärnparenkym hos behandlade patienter, vilket kanske antyder förändrad CSF-dynamik snarare än accelererad atrofi med ex-vakuumdilatation. Detta kan orsakas av leukocyter och protein som försämrar absorptionen, eller en direkt effekt av ASO på CSF-flödet. 

Många har uttryckt oro eller till och med säkerhet om att dessa resultat är bevis på att det är för farligt att sänka huntingtin utan en allelselektiv metod på grund av risken för biverkningar från förlust av vildtypshuntingtinfunktion. Jag tror inte att denna slutsats stöds av data, av det enkla faktum att NFL, efter att ha stigit tidigt långt innan huntingtin var maximalt undertryckt, började sjunka spontant i närvaro av ständigt ökande huntingtinundertryckning. För mig är detta inkonsekvent med en effekt kopplad till sänkning av vildtypshuntingtin. Dessutom är det i detta program omöjligt att skilja läkemedelsexponering från huntingtinsänkning, eftersom patienterna med de lägsta huntingtin-dalvärdena i allmänhet var de patienter som fick det högsta antalet milligram tominersen totalt sett. 

Nyligen meddelade Roche att en hypotesdriven post-hoc-analys[24] hade visat att om patienter delades in i undergrupper baserat på CAG-tal och ålder, så klarade sig yngre patienter med lägre CAG-tal generellt bättre, med de slutliga punktuppskattningarna för kliniska resultat som hamnade på den gynnsamma sidan av placebo, även om ingen statistisk signifikans testades eller påstods eftersom detta var post-hoc. Jag tolkar detta som bevis på att yngre, friskare hjärnor är mer motståndskraftiga mot de oönskade effekterna av exponering för höga milligram ASO. Det följer att en sänkning av dosen också kan hjälpa äldre eller sjukare hjärnor. Med rätta enligt min mening har Roche tillkännagivit en plan att ta ett steg tillbaka i utvecklingen och genomföra ytterligare en studie för att se om vi kan hitta ett terapeutiskt fönster. Denna kommer att fokusera på yngre patienter med lägre CAG och lägre doser av läkemedlet och kommer utan tvekan att ha ett starkt fokus på säkerhet och biomarkörer som tidiga indikatorer på skada eller nytta. 


Professor Mestre: 

GENERATION-HD1-studien var den första fas III-interventionsstudien av en HTT-sänkande behandling utvecklad för sjukdomsmodifiering vid HD. Mer specifikt utvärderade GENERATION-HD1 effekten av den icke-allelspecifika antisensoligonukleotiden (ASO) tominersen efter lovande resultat från den pivotala första-i-human-studien IONIS-HD, där en minskning av CSF-muterat HTT-protein på ett dosberoende sätt demonstrerades efter upprepad intratekal administrering. GENERATION-HD1 var en stor studie med 791 deltagare som diagnostiserats med manifest HD i tidiga stadier och randomiserades till tominersen 120 mg var 8:e vecka, eller tominersen var 16:e vecka alternerande med placebo eller placebo var 8:e vecka. Administreringen av studieläkemedlet avbröts efter att nedslående nyheter kom fram i mars 2021 om en ogynnsam nytta/risk-profil. Sedan dess har vi lärt oss att i gruppen som fick tominersen 120 mg var 8:e vecka hade förändringen från baslinjen av primära kliniska utfallsmått, en sammansatt Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS) och UHDRS totala funktionella kapacitet, en större försämring i jämförelse med placebo, medan det inte fanns någon skillnad mellan placebogrupperna och de som fick tominersen var 16:e vecka. Studiesponsorn följde studiedeltagare som stannade kvar i studien efter avslutad studiebehandling och genomförde förutbestämda och post-hoc-analyser av kliniska, bilddiagnostiska och våta biomarkörer som samlats in enligt studieprotokollet. Fullständiga analyser av dessa data är fortfarande inte offentliga och kan belysa studieresultaten och avgöra hur reversibla (eller inte) de observerade förändringarna i effektutfall är. Nyligen presenterade studiesponsorn data om post-hoc-subgruppsanalyser baserade på ålder och CAG-upprepningslängd som tydde på ett hypotetiskt bättre utfall (skiljer sig från placebo) för primära effektutfall och andra avläsningar i gruppen yngre patienter med en lägre CAG-upprepningslängd. Det är viktigt att betona att denna skillnad inte var statistiskt signifikant och därför kan representera ett tillfälligt fynd. Precis som med alla post-hoc-analyser för vilka en studie initialt inte hade någon statistisk styrka eller design, är risken för falskt positiva fynd hög. Trots detta föranledde dessa data tillkännagivandet av en ny klinisk prövning av tominersen för yngre patienter med lägre CAG och lägre doser av tominersen, vilket säkerligen kommer att ge ytterligare (kanske slutgiltiga) bevis för effektiviteten eller säkerheten hos denna icke-allelspecifika ASO och motiverar noggrann planering och övervakning med tanke på de viktigaste resultaten från GENERATION-HD1. 

Trots negativa effektresultat har GENERATION-HD1 redan blivit en banbrytande studie med många frågor att ställa, för vilka vi fortfarande inte har alla svar. Några viktiga undersökningslinjer har lagts fram. En viktig fråga är vilken roll allelspecificitet spelar i effekten av HTT-sänkande behandlingar. Med andra ord, i vilken utsträckning bidrog minskningen av normal HTT till de observerade resultaten i GENERATION-HD1 med mer intensiv HTT-sänkning. En annan hypotes är de potentiella effekterna utanför målet av ASO, nämligen av andra gener eller proinflammatoriska händelser utlösta av ASO-administrering som kan leda till allvarligare och snabbare neurodegeneration. Ökad neuroinflammation som redan beskrivits i andra ASO-läkemedelsutvecklingsprogram för andra tillstånd är en annan hypotes att överväga på allvar. GENERATION-HD1 lär oss också om utmaningarna med GO/NO GO-beslut tidigt i läkemedelsutvecklingen. IONIS-studien dokumenterade en ökning av neurofilamentens lätta kedja efter exponering för tominersen (följt av en minskning) och en ökning av ventrikulär volym. I vilken utsträckning dessa förändringar var förebådande för det negativa utfall som observerades i GENERATION-HD1 kräver ytterligare granskning. Slutligen, oavsett de slutliga lärdomarna från GENERATION-HD1-programmet, kommer dessa oundvikligen att påverka andra HTT-sänkande terapeutiska pipelines. 


3. Vilka är nya terapeutiska kandidater för att rikta in sig på mutant HTT?  

Professor Wild: 

Tack och lov har konceptet med huntingtin-sänkning överlevt chocken från nyheten om tominersen och är rikligt rikt, med nya metoder och kliniska prövningar som redan är på gång och börjar snart. Inom ASO-området, efter nyheten att deras två första kandidater inte sänkte huntingtin mätbart, är Wave Life Sciences tillbaka på hästen och testar en ny generation ASO[25] som syftar till att selektivt sänka mutant huntingtin genom att rikta in sig på SNP:er på samma HTT-allel som CAG-expansionen. Vico Therapeutics har en oortodox men potentiellt högbelönande metod som riktar in sig på RNA som uppstår från CAG-upprepningar i DNA.[26] I princip borde detta vara åtminstone något allelselektivt, eftersom fler CAG:er innebär större potential för ASO-bindning. Den potentiella nackdelen är att denna ASO också skulle förändra uttrycket av andra polyCAG-gener; men detta kan visa sig säkert, eller åtminstone bättre än den obehindrade utvecklingen av HD. Företaget har ett HD-program[27] men vi vet ännu inte om den första studien kommer att inkludera HD-patienter eller fokusera på andra CAG-upprepade sjukdomar. 

Samtidigt, sedan juni 2020, har vi officiellt levt i genterapins tidsålder för Huntingtons sjukdom. Uniqure meddelade att de första patienterna hade behandlats med AMT-130[28], deras konstruerade adenoassocierade virus som programmerar neuroner att uttrycka ett mikroRNA som hämmar översättningen av huntingtin-mRNA till protein. I princip är detta en engångsbehandling som kan ha livslånga effekter. De största nackdelarna ligger i administreringen: AAV måste injiceras neurokirurgiskt i hjärnparenkym, vilket naturligtvis medför risker och begränsar den volym som kan doseras. Uniqure riktar in sig på caudatus och putamen[29] med hopp om att detta i sig ska vara potent och även producera axonal spridning till andra hjärnregioner. I maj[30] hade företaget slutfört 32 neurokirurgiska ingrepp och visat tillfredsställande ettåriga säkerhetsresultat från de första tio. De har nyligen utökat studien till Europa.[31] Det återstår att se om denna metod kommer att producera detekterbar sänkning av huntingtin i cerebrospinalvätskan, eftersom det behandlade området utgör en så liten andel av den totala hjärnan. Det är absolut möjligt att intrastriatal administrering skulle kunna vara kliniskt effektiv utan att signifikant sänka huntingtin i cerebrospinalvätskan. Detta program kommer att vara en långsam utveckling, och flera genterapier är på väg med olika kombinationer av AAV, cargo och administreringsmetod. 

Enligt min mening är det mest spännande tillvägagångssättet som verkligen blomstrar användningen av oralt biotillgängliga splitsningsmodulatorer som ökar möjligheten till ett huntingtin-sänkande piller. Risdiplam för behandling av spinal muskelatrofi[32] var det första CNS-läkemedlet i denna klass som fick FDA-godkännande. Vid Huntingtons sjukdom är dessa substanser beroende av tre sällsynta lyckosamma fördelar[33]: för det första råkar HTT-genen innehålla ett "kryptiskt exon", som vanligtvis hoppas över vid splitsning av pre-mRNA. För det andra innehåller det exonet ett för tidigt stoppkodon. Och för det tredje föregås det av ett motiv som kan riktas in av en lämplig liten molekyl, vilket resulterar i inkludering snarare än att exonet hoppas över. Detta uppgraderar exonet från kryptiskt till "gift": närvaron av stoppkodonet utan rätt RNA-kontext utlöser nonsensmedierad sönderfall av hela transkriptet. Minst två företag har kliniska kandidater som riktar in sig på denna mekanism: branaplam från Novartis och PTC518 från PTC Therapeutics. Branaplam undersöktes som behandling för SMA (nu utgått för den indikationen) när det oväntat upptäcktes att det sänkte huntingtin genom denna mekanism; PTC518 är specifikt utformat för HD och har visat sig sänka huntingtin på ett säkert sätt hos friska kontroller. Novartis studie, Vibrant-HD,[34] är redan igång, medan PTC förväntar sig att dosera i sin Pivot-HD-studie [35] inom den närmaste månaden eller två. 

Så även om det har varit ett ännu mer utmanande år för Huntingtons sjukdom än för resten av världen, var ryktena om att huntingtin-sänkningen var död uppenbarligen kraftigt överdrivna. Hela historien om Tominersen kommer att få minst ett kapitel till; vi har många andra allelselektiva och icke-selektiva metoder på gång; vi vet nu att NFL och ventrikelvolym kan vara tidiga signaler som informerar om att gå/inte gå; och nya genetiska upptäckter har gett oss flera lovande nya terapeutiska metoder som Moder Natur redan har satt på prov. 


Professor Mestre: 

Området för HTT-sänkande behandlingar bibehåller sin vitalitet efter de oväntade negativa resultaten av GENERATION-HD1. HD lever i en gyllene era av terapeutisk utveckling med olika program som för närvarande är aktiva i klinisk fas för att testa olika strategier för HTT-sänkning hos människor. Inom ASO-området pågår studien SELECT-HD för att testa en allelspecifik ASO med ny biokemi efter att två tidigare fas Ib/2a-studier PRECISION-HD1 och HD2 av samma sponsor misslyckades med att visa framgångsrikt målsökande engagemang. Detta program erbjuder möjligheten att utvärdera rollen av allelspecificitet för HTT-sänkande strategier, om målsökande engagemang dokumenteras framgångsrikt i SELECT-HD-studien.  

Ett annat program som är i full gång i klinisk fas förlitar sig på en RNA-interferensstrategi. I juni 2020 inleddes en klinisk fas I/II-studie för att utvärdera en genterapi med namnet AMT-130[31] bestående av en viral vektor innehållande mikroRNA som administreras genom MR-guidad, konvektionsförstärkt stereotaktisk neurokirurgisk leverans direkt i caudatus och putamen. Detta är en femårig studie, med en 18-månaders kärnstudieperiod följt av oblindad långtidsuppföljning. Denna metod erbjuder en engångsbehandling och direkt inriktning på centrala hjärnstrukturer involverade i HD. De potentiella nackdelarna gäller säkerheten och tolerabiliteten av en irreversibel intervention, den fortfarande okända effekten av icke-allelspecifika strategier och det faktum att andra områden i hjärnan som är en del av HD-neurodegeneration, såsom cortex, inte är inriktade. Sponsorn planerar att tillhandahålla mer fullständiga effekt- och säkerhetsdata under första halvåret 2023. 

De mest spännande kandidaterna för sjukdomsmodifiering vid HD är splitsningsmodifierare, främst på grund av en bekväm oral administrering med icke-daglig dosering. Ett HD-piller för att fördröja sjukdomsprogression skulle vara ett revolutionerande men ändå praktiskt förslag för människor som lever med HD. Två program har nu gått in i klinisk fas. Branaplam är en splitsningsmodifierare som studerats för spinal muskelatrofi typ I och som visat sig ha en off-target-effekt i HTT-genen och PTC518 är en HD-specifik molekyl. Vibrant-HD (branaplam)[34] och Pivot-HD (PTC518)[35] rekryterar för närvarande studiedeltagare.  

Slutligen utvärderas den terapeutiska potentialen av somatisk instabilitet för närvarande i en tvåårig uppföljande observationsstudie, SHIELD-HD, av individer med tidigt manifesterade och premanifesterade sjukdomar. Studien utvärderar sambandet mellan genuttryck för DNA-skadereparation och HD-relaterade kliniska utfall och lovande biomarkörer såsom neurofilamentets lätta kedja. Moduleringen av somatisk instabilitet kräver intracerebral-ventrikulär administrering och målinriktning på både striatum och cortex. 

Utvecklingen av behandlingar för HD inom områdena sjukdomsmodifiering blomstrar, och nya kapitel förväntas för HTT-sänkande behandlingar. Kunskapen som härrör från dessa ansträngningar kommer att bidra till att förstå komplexiteten i att rikta in sig på centrala biologiska vägar som ligger till grund för komplexa hjärnsjukdomar, vilket banar väg för en ny era av målspecifika behandlingar för neurodegenerativa rörelsestörningar. 


Varför inrättade man den första landsomfattande kohorten av HD i Sydkorea? 

Professor Lee: 

Hittills har hjärtsvikt varit känd som en extremt sällsynt sjukdom i Östasien, och kliniska och epidemiologiska data om koreanska hjärtsviktspatienter har varit knappa. En nyligen genomförd undersökning av specialister på rörelsestörningar i Korea visade att läkare verkligen behöver kliniska data och riktlinjer för hanteringen av sina hjärtsviktspatienter i Korea. Den aktuella epidemiologiska analysen med hjälp av registret över sällsynta svårbehandlade sjukdomar som nyligen infördes av den koreanska regeringen visade en årlig incidens av hjärtsvikt på 0.29 per 100,000 2.2 och den uppskattade tioårsprevalensen på 100,000 per XNUMX XNUMX i Korea. Förekomsten av hjärtsvikt i Korea är inte så sällsynt som man tidigare trott, och den kan vara ungefär hälften av den genomsnittliga prevalensen i den kaukasiska befolkningen, vilket är ganska viktigt för världshälsan om de nya innovativa behandlingarna framgångsrikt utvecklas. På grund av förbättrad utbildning och införandet av gentester i Korea har det årliga antalet nydiagnostiserade fall ökat och läkarnas kunskap om denna sjukdom verkar ha förbättrats avsevärt under senare år. Emellertid följs mer än hälften av HD-patienterna i Korea fortfarande inte regelbundet upp på medicinska institutioner efter diagnos, troligen på grund av negativa förväntningar från patienterna själva eller otillräcklig behandling från läkare, avsaknad av behandlingsriktlinjer och få resurser för behandling i Korea.  

För att övervinna den nuvarande situationen organiserades nyligen den koreanska studiegruppen för Huntingtons sjukdom med stöd av Korean Movement Disorders Society, och det första nationella registret för koreanska Huntingtons sjukdomskohorter lanserades. Kohorten syftar till att rekrytera 300 patienter fram till slutet av 2023, och de kliniska och genetiska data som samlas in från kohorten kan förbättra förståelsen av koreanska Huntingtons sjukdomspatienter och bidra till att skapa nationella riktlinjer. De koreanska forskarna är angelägna om att stödja utvecklingen av nya sjukdomsmodifierande behandlingar och kommer att vara redo att bidra till den globala insatsen.  

 

Referensprojekt

  1. Snell RG, MacMillan JC, Cheadle JP, Fenton I, Lazarou LP, Davies P, MacDonald ME, Gusella JF, Harper PS, Shaw DJ. Samband mellan trinukleotidupprepningsexpansion och fenotypisk variation vid Huntingtons sjukdom. Nat Genet. 1993 aug;4(4):393-7. doi: 10.1038/ng0893-393. 
  2. Wexler NS, Lorimer J, Porter J. Hersch S, Hollingsworth Z, MacDonald M, Young AB, Andresen JM, Housman DE, De Young MM, Bonilla E, Stillings T, Negrette A, Snodgrass SR, Martinez-Jaurrieta MD, Ramos-Arroyo MA, Bickham J, Ramos JS, Marshall F, Shoulson I, Acve GJ, A, Rey GJ, A, Rey GJ, Feig, A. L, Alvir J, Fischbeck K, Thompson LM, Young A, Dure L, O'Brien CJ, Paulsen J, Brickman A, Krch D, Peery S, Hogarth P, Higgins DS Jr, Landwehrmeyer B; US-Venezuela Collaborative Research Project. Venezuelanska släktingar visar att genetiska och miljömässiga faktorer modulerar Huntingtons sjukdoms debutålder. Proc Natl Acad Sci US A. 2004 9 mars;101(10):3498-503. doi: 10.1073/pnas.0308679101. 
  3. https://enroll-hd.org 
  4. Genetiska modifierare av Huntingtons sjukdom (GeM-HD) Konsortium. Identifiering av genetiska faktorer som modifierar klinisk debut av Huntingtons sjukdom. Cell. 2015 30 juli;162(3):516-26. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.003. 
  5. Moss DJH, Pardiñas AF, Langbehn D, Lo K, Leavitt BR, Roos R, Durr A, Mead S; TRACK-HD-utredare; REGISTRY-utredare, Holmans P, Jones L, Tabrizi SJ. Identifiering av genetiska varianter associerade med Huntingtons sjukdomsprogression: en genomomfattande associationsstudie. Lancet Neurol. 2017 sep;16(9):701-711. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30161-8. 
  6. https://cgm.massgeneral.org/faculty/james-gusella/ 
  7. Tabrizi SJ, Flower MD, Ross CA, Wild EJ. Huntingtons sjukdom: nya insikter i molekylär patogenes och terapeutiska möjligheter. Nat Rev Neurol. 2020 okt;16(10):529-546.  
  8. Genetiska modifierare av Huntingtons sjukdom (GeM-HD) Konsortium. Elektronisk adress: gusella@helix.mgh.harvard.edu; Genetiska modifierare av Huntingtons sjukdom (GeM-HD) Konsortium. CAG-upprepning, inte polyglutaminlängd, bestämmer tidpunkten för Huntingtons sjukdoms debut. Cell. 2019 8 augusti;178(4):887-900.e14. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.036. 
  9. Wexler A, Wild EJ, Tabrizi SJ. George Huntington: ett arv av nyfikenhet, empati och hopp. Brain. 2016 aug;139(Pt 8):2326-33. doi: 10.1093/brain/aww165. 
  10. En ny gen som innehåller en trinukleotidupprepning som är expanderad och instabil på Huntingtons sjukdomskromosomer. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. Cell. 1993 Mar 26;72(6):971-83. doi: 10.1016/0092-8674(93)90585-e. 
  11. Kremer B, Almqvist E, Theilmann J, Spence N, Telenius H, Goldberg YP, Hayden MR. Könsberoende mekanismer för expansioner och kontraktioner av CAG-upprepningen på drabbade Huntingtons sjukdomskromosomer. Am J Hum Genet. 1995 aug;57(2):343-50. 
  12. Tabrizi SJ, Scahill RI, Owen G, Durr A, Leavitt BR, Roos RA, Borowsky B, Landwehrmeyer B, Frost C, Johnson H, Craufurd D, Reilmann R, Stout JC, Langbehn DR; TRACK-HD-utredare. Prediktorer för fenotypisk progression och sjukdomsdebut vid premanifest och tidigt stadium av Huntingtons sjukdom i TRACK-HD-studien: analys av 36 månaders observationsdata. Lancet Neurol. 2013 juli;12(7):637-49. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70088-7. 
  13. Langbehn DR, Hayden MR, Paulsen JS; och PREDICT-HD-utredarna i Huntington Study Group. CAG-upprepningslängd och debutålder vid Huntingtons sjukdom (HD): en gransknings- och valideringsstudie av statistiska metoder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010 5 mars;153B(2):397-408. doi: 10.1002/ajmg.b.30992.  
  14. Wright GEB, Black HF, Collins JA, Gall-Duncan T, Caron NS, Pearson CE, Hayden MR. Avbrytande sekvensvarianter och debutålder vid Huntingtons sjukdom: kliniska implikationer och nya terapier. Lancet Neurol. 2020 nov;19(11):930-939. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30343-4. 
  15. Flower M, Lomeikaite V, Ciosi M, Cumming S, Morales F, Lo K, Hensman Moss D, Jones L, Holmans P; TRACK-HD-utredare; OPTIMISTIC Consortium, Monckton DG, Tabrizi SJ. MSH3 modifierar somatisk instabilitet och sjukdomens svårighetsgrad vid Huntingtons sjukdom och myoton dystrofi typ 1. Brain. 2019 19 juni;142(7):1876–86. doi: 10.1093/brain/awz115.  
  16. Telenius H, Kremer B, Goldberg YP, Theilmann J, Andrew SE, Zeisler J, Adam S, Greenberg C, Ives EJ, Clarke LA, et al. Somatisk och gonadal mosaikism av Huntingtons sjukdomsgen CAG-upprepning i hjärna och spermier. Nat Genet. 1994 april;6(4):409-14. doi: 10.1038/ng0494-409.  
  17. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03761849 
  18. Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB, Wild EJ, Saft C, Barker RA, Blair NF, Craufurd D, Priller J, Rickards H, Rosser A, Kordasiewicz HB, Czech C, Swayze EE, Norris DA, Baumann T, Gerlach I, Schobel SA, Paz E, Smith AV, Bennett CF, Lane RM; Fas 1–2a IONIS-HTTRx-studieteam. Inriktning på huntingtinuttryck hos patienter med Huntingtons sjukdom. N Engl J Med. 2019 13 juni;380(24):2307-2316. doi: 10.1056/NEJMoa1900907.  
  19. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-03-22b. 
  20. https://chdifoundation.org/2021-conference/#schobel 
  21. Bennett CF, Baker BF, Pham N, Swayze E, Geary RS. Farmakologi för antisensläkemedel. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2017 januari 6;57:81-105. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010716-104846.  
  22. https://chdifoundation.org/2020-conference/#schobel 
  23. Senn JJ, Burel S, Henry SP. Icke-CpG-innehållande antisense 2'-metoxietyloligonukleotider aktiverar ett proinflammatoriskt svar oberoende av Toll-liknande receptor 9 eller myeloid differentieringsfaktor 88. J Pharmacol Exp Ther. 2005 sep;314(3):972-9. doi: 10.1124/jpet.105.084004. 
  24. https://chdifoundation.org/2022-conference/#mccolganboak 
  25. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05032196 
  26. Evers MM, Pepers BA, van Deutekom JC, Mulders SA, den Dunnen JT, Aartsma-Rus A, van Ommen GJ, van Roon-Mom WM. Inriktning på flera CAG-expansionssjukdomar med en enda antisensoligonukleotid. PLoS One. 2011;6(9):e24308. doi: 10.1371/journal.pone.0024308. 
  27. https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-grants-vico-therapeutics-orphan-drug-designation-for-vo659-an-investigational-therapy-for-huntington-disease-301343993.html 
  28. https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3781729&lang=en-GB&companycode=nl-qure 
  29. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04120493 
  30. https://www.biospace.com/article/releases/uniqure-announces-first-quarter-2022-financial-results-and-highlights-recent-company-progress/ 
  31. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05243017 
  32. Darras BT, Masson R, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Rose K, Xiong H, Zanoteli E, Baranello G, Bruno C, Vlodavets D, Wang Y, El-Khairi M, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Fontoura P, Servais L; FIREFISH-arbetsgruppen. Risdiplam-behandlade spädbarn med spinal muskelatrofi typ 1 jämfört med historiska kontroller. N Engl J Med. 2021 29 juli;385(5):427-435. doi: 10.1056/NEJMoa2102047.  
  33. Bhattacharyya A, Trotta CR, Narasimhan J, Wiedinger KJ, Li W, Effenberger KA, Woll MG, Jani MB, Risher N, Yeh S, Cheng Y, Sydorenko N, Moon YC, Karp GM, Weetall M, Dakka A, Gabbeta V, Naryshkin NA, Graci JD, Tripodi T Jr, Southwell A, Hayden M, Colacino JM, Peltz SW. Småmolekylära splitsningsmodifierare med systemisk HTT-sänkande aktivitet. Nat Commun. 2021 Dec 15;12(1):7299. doi: 10.1038/s41467-021-27157-z. 
  34. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05111249 
  35. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05358717