Utforskar vägen mot en biologisk definition av Parkinsons sjukdom och dess utbredda konsekvenser
Datum: March 2024
författare: Francisco Cardoso, MD; Michael S. Okun, MD; Shen-Yang Lim, MD; Njideka Okubadejo, MD; Bastiaan R. Bloem, MD; och Sirwan KL Darweesh, MD, PhD.
redaktörer: Lorraine Kalia, läkare, PhD; Daniela Berg, läkare, PhD; Jeffery H. Kordower, PhD.
Diskussionen kring definition, klassificering och stadieindelning av Parkinsons sjukdom har väckts av en rad nya artiklar. (Ruta 1)Två förslag – ett av Höglinger et al. och det andra av Simuni et al. – försöker definiera Parkinsons sjukdom baserat på vad som för närvarande är känt om de underliggande patobiologiska processerna. Varje artikel beskriver sedan ett klassificeringssystem respektive stadieindelningssystem. Parkinsons sjukdom har historiskt sett endast definierats utifrån sjukdomens kliniska presentation, men det enade intresset av att bromsa sjukdomsprogressionen kommer utan tvekan att kräva att sjukdomen identifieras innan de motoriska symtomen uppträder. Därför representerar dessa artiklar försök att omdefiniera sjukdomen på ett sätt som möjliggör tidigare diagnos. Diskussionen nedan kommer från en global grupp ledare som undersöker hindren och konsekvenserna av dessa förslag.
Ett viktigt koncept att förstå, innan man går in i diskussionen, är skillnaden mellan dessa termer: Definition, klassificering och iscensättning.
|
MDS-konsensusutlåtande
förslag
Redaktionellt
|
Vad är anledningen till denna förändring? Finns det några bitar som saknas?
Dr. Okun:
Stadieindelning av medicinska sjukdomar har funnits i årtionden, men de flesta experter medger att cancerområdet var pionjärer inom dessa metoder. Varför skulle vi vilja "stadieindela en sjukdom"? Jag älskar kommentaren i MDS-konsensusutlåtandet att det "underlättar entydig allokering av individer i grupper av gemensamma biomedicinska egenskaper längs en specifik sjukdomsbana". Vid cancer finns TNM-klassificeringen: en primär tumör, lymfkörtlar och metastaser (TNM). Var uppmärksam: Vid cancer är personens symtom inte en del av detta klassiska stadiesystem. Detta kan vara annorlunda vid Parkinsons sjukdom (PD)? Alzheimers sjukdom har nyligen utvecklat en liknande klassificering som kallas ATN: Amyloid, Tau och Neurodegeneration. Kommer PD att vara nästa? Min gissning är att dessa koncept vid PD långsamt kommer att utvecklas under de kommande 3-5 åren, eftersom det fortfarande finns många kritiska okända faktorer och pusselbitar som saknas.
Professor Cardoso:
De nuvarande försöken att definiera Parkinsons sjukdom baserat på biologi är inspirerade av vad som har hänt inom cancerområdet. Inom det senare området har identifieringen av biomarkörer som är associerade med kliniska, terapeutiska och prognostiska egenskaper lett till utvecklingen av definitioner och stadieindelningar som är till stor hjälp för patienter och läkare. Tyvärr är detta inte fallet för Parkinsons sjukdom, åtminstone för närvarande. Inom cancer har det gjorts analyser av databaser med flera tusen patienter som utvärderats i detalj. Däremot återspeglar förslagen inom Parkinsons sjukdom experternas åsikter baserade på en brist på data. Dessutom är det avgörande att ha en omfattande förståelse av de biologiska faktorer som är involverade i sjukdomens utveckling, dess förlopp och terapeutiska respons. Tyvärr är denna kunskap om Parkinsons sjukdom för närvarande i bästa fall fragmentarisk.
Professor Lim:
Jag tror att den primära drivkraften för denna förändring är en önskan att kunna upptäcka Parkinsons sjukdom i mycket tidigare stadier, för att ha en chans att ingripa i den neurodegenerativa processen. Detta beror på att när patienterna uppvisar motoriska egenskaper och diagnostiseras med "tidig" Parkinsons sjukdom, har en betydande grad av neurodegeneration redan ägt rum [Kordower, Brain, 2013]. Som området väl vet har det gjorts ett stort antal studier av sjukdomsmodifierande terapier (DMT), utan att någon har visat någon betydande fördel [Fox, MDJ, 2018; McFarthing, JPD, 2023], och en viktig anledning till detta är att sjukdomen redan kan vara "för långt gången" för att DMT ska kunna visa effekt. Den andra viktiga anledningen är att dessa studier vanligtvis har genomförts med Parkinsons sjukdom som en enda enhet, medan det i verkligheten sannolikt finns flera olika orsaker och patogena mekanismer [Prasuhn, Molec Med, 2021]. Övergången till en biologisk klassificering tar delvis upp dessa problem: (i) Parkinsons sjukdom kan nu diagnostiseras i ett mycket tidigare skede (t.ex. potentiellt även vid födseln om man har en eller flera fullt penetrerande varianter av Parkinsons sjukdomsgenen [Lim, JPD, 2024]); (ii) studier som testar behandlingar riktade mot α-synuklein kan och bör säkerställa att rekryterade deltagare faktiskt visar tecken på α-synukleopati, till att börja med. Även om att hitta effektiva variantterapier naturligtvis är en av de största luckorna och målen inom området, kommer en ökad betoning på biologiska markörer också att underlätta och stimulera forskning på flera andra fronter inom Parkinsons sjukdom och relaterade sjukdomar. Därför tror jag – åtminstone inom forskningssfären – att detta paradigmskifte från att se Parkinsons sjukdom som en primärt klinisk enhet till en som införlivar ny biologisk förståelse av sjukdomen, särskilt under det senaste decenniet, är lägligt och representerar ett mycket viktigt steg framåt för området. Det är också en naturlig utveckling, särskilt med tanke på den senaste tidens tillkomst av α-synukleinfröamplifieringsanalyser (SAA) från cerebrospinalvätska (CSF) [Siderowf, LN, 2023], och möjligheten att dessa skulle kunna analyseras icke-invasivt från blod [Kluge, Brain, 2022; Okuzumi, Nat Med, 2023]. Det finns dock viktiga förbehåll, av vilka några har tagits upp av MDS-ledare under ett särskilt sammankallat möte i Atlanta i april 2023 [Cardoso, MDJ, 2024], och jag diskuterar dessa vidare nedan.
Professor Bloem och Dr. Darweesh:
Diagnosen av Parkinsons sjukdom kräver för närvarande närvaron av en kombination av kardinalmotoriska tecken, gemensamt kända som parkinsonism. De patologiska processerna vid Parkinsons sjukdom börjar dock många år innan parkinsonism blir uppenbar, och mer än 60 % av de dopaminerga nigrostriatala neuronerna har redan gått förlorade när kliniskt manifest parkinsonism uppstår. Detta avancerade stadium av patologin hindrar den potentiella effekten av sjukdomsmodifierande interventioner, om dessa blir tillgängliga. Denna gåta utgör grunden för det integrerade stadiesystemet för neuronal α-synukleinsjukdom (NSD) (NSD-ISS) och SynNeurGe-kriterierna. Syftet med dessa två ramverk överlappar varandra; båda är klassificeringssystem som definierar sjukdomssubtyper, inklusive de tidigaste sjukdomsfaserna som föregår kliniskt manifest parkinsonism. NSD-ISS föreslår dessutom ett stadiesystem som graderar den förmodade omfattningen eller svårighetsgraden av sjukdomen hos en individ. De viktigaste delarna i båda ramverken är förekomsten av genetiska riskvarianter för Parkinsons sjukdom, förekomsten av patologiskt α-synuklein och förlusten av dopaminerga neuroner, även om det finns skillnader i hur klassificeringarna operationaliseras. En viktig egenskap hos båda nya ramverken är att kliniska tecken och symtom saknas som sjukdomsdefinierande delar, vilket är ett medvetet val för att möjliggöra en diagnos i tidiga stadier av patologin.
Professor Okubadejo:
Heterogeniteten hos Parkinsons sjukdom har blivit alltmer uppenbar i takt med att vår förståelse av de olika underliggande genetiska, miljömässiga och molekylära mekanismerna som kulminerar i denna kliniskt definierade neurodegenerativa sjukdom har expanderat genom forskning. Även om förbättringar av de kliniska diagnostiska kriterierna för Parkinsons sjukdom (såsom de kliniska diagnostiska kriterierna för MDS och kriterierna för prodromal Parkinsons sjukdom) har utnyttjat evidensbaserad kunskap för att förbättra diagnostisk noggrannhet över hela spektrumet av kliniskt uppenbar Parkinsons sjukdom, är kriterierna fortfarande otillräckliga för att identifiera preklinisk sjukdom och förlitar sig fortfarande starkt på kliniska egenskaper. Sökandet efter neurobeskyddande behandlingar med potential att stoppa eller bromsa Parkinsons patologi, och insikten att en metod som drivs av en förmodad enda sjukdomsmekanism är felaktig, har bidragit till paradigmskiftet att omdefiniera, klassificera och stadieindela Parkinsons sjukdom med hjälp av metoder som tar hänsyn till de biologiska processer som ligger bakom Parkinsons sjukdom. Dessutom är verktygen för att bedöma respons på interventioner (till exempel i kliniska prövningar) inte tillräckligt objektiva på grund av bristen på tillförlitliga, mätbara och känsliga biomarkörer för sjukdomsprogression.
Vilka är fördelarna och nackdelarna med att definiera Parkinsons sjukdom baserat på de underliggande patobiologiska processerna?
Professor Lim:
Den största fördelen, som diskuterats tidigare, är att en biologisk klassificering av Parkinsons sjukdom förmodligen är absolut nödvändig för att området ska börja se framgång i DMT-studier. Den största nackdelen jag ser är de potentiellt negativa psykosociala effekterna på biomarkörpositiva individer som saknar kliniska manifestationer, vilka kommer att betecknas som att de har en sjukdom. Även om vissa av dessa individer uppenbarligen utvecklar sjukdomsrelaterade kliniska drag, är andelen som fenokonverterar, och tidpunkten då detta inträffar, för närvarande osäker. Viktigt är att fall som tidigare rapporterades ha "tillfälliga Lewykroppar" under obduktion nu kan betecknas som att de har en "sjukdom" även om de aldrig upplever sjukdomssymtom under livet - och kanske inte ens subkliniska tecken på neurodegeneration (t.ex. "Stadium 1A NSD" enligt det schema som föreslagits av Simuni et al. [Simuni, LN, 2024]). Även om jag accepterar uppfattningen att människor kan anses ha en "sjukdom" innan de utvecklar kliniskt igenkännbara drag (vid vilken tidpunkt de kanske skulle kunna betraktas som att de har en "sjukdom"), anser jag att det är problematiskt att diagnostisera "sjukdom" hos individer som aldrig kommer att uppleva sjukdomsrelaterade symtom under sin livstid. Båda grupperna av författare har med rätta försökt mildra dessa möjliga negativa konsekvenser genom att uttryckligen rekommendera att dessa förslag för närvarande endast antas i forskningssammanhang [Simuni, LN, 2024; Höglinger, LN, 2024].
Professor Bloem och Dr. Darweesh:
En viktig egenskap hos de nya ramverken är att båda möjliggör en diagnos baserad på biologiska egenskaper, även hos asymptomatiska individer. Denna nya konceptualisering är ett radikalt skifte i den traditionella förståelsen av Parkinsons sjukdom och öppnar forskningsmöjligheter, särskilt för att utforma studier för att fördröja eller förebygga parkinsonism. Samtidigt förväntar vi oss att denna förändring också kan medföra två specifika utmaningar. Den första utmaningen avser etiska och sociala problem med att stämpla en asymptomatisk individ som sjukdomsbenägen. Denna beteckning kan motiveras när informerat samtycke är tydligt och den vetenskapliga grunden är stark, som i fallet med fullt penetranta patogena genetiska varianter vid Huntingtons sjukdom eller familjär Alzheimers sjukdom. För NSD-ISS- och SynNeurGe-ramverken kan denna situation endast gälla mycket sällsynta fullt penetranta mutationer. Båda ramverken stämplar dock även individer med α-synukleopati och neurodegeneration som sjukdomsbenägna, även om de inte bär på fullt penetranta SNCA-mutationer, vilket medför en betydande osäkerhet. Den andra utmaningen avser risken att dessa forskningsramverk kommer att tillämpas för tidigt i kliniska miljöer. En sådan för tidig klinisk implementering skedde inom Alzheimersområdet efter publiceringen av en biologisk forskningsdefinition av Alzheimers sjukdom. Detta fick oavsiktliga konsekvenser, inklusive – men inte begränsat till – missuppfattningar bland drabbade individer och sjukvårdspersonal om innebörden av en Alzheimersdiagnos som ett symptomfritt tillstånd med en osäker prognos. För att undvika detta scenario behöver vi tydlig vägledning om i vilket sammanhang de föreslagna PD-klassificeringarna tillämpas, och om hur man kommunicerar en forskningsdiagnos av PD-patologi i tidigt stadium till forskningsdeltagarna.
Dr. Okun:
Det finns många fördelar och nackdelar med att använda patobiologin som enda sätt att definiera Parkinsons sjukdom. Den största risken enligt mig är att man missar "skogen bland träden". Kan vi mäta "neurodegeneration" både anatomiskt och biologiskt? Svaret är "typ". Vi är ganska bra på undersökningar vid sängkanten och att ge siffror på pappers"skalor" som en metod för att betygsätta specifika symtom. Vid Parkinsons sjukdom är dessa poäng på bedömningsskalorna ofta som golf – lägre siffror är bättre (vilket betyder mindre sjukdom). Vi har ännu inte kommit överens om en biologisk definition för Parkinsons sjukdom. År 2023 började forskare och kliniker mer seriöst överväga "α-synukleinaggregering" som en möjlig biologisk händelse; detta skulle kunna vara en kandidat för bidrag till den "biologiska definitionen" av Parkinsons sjukdom. 2023 års hysteri har handlat om ett fröamplifieringstest (SAA). Det är viktigt att inse att inte alla forskare är överens om att SAA kommer att vara tillräckligt, eftersom testet måste definiera Parkinsons sjukdom biologiskt och det saknas enighet här. Vi behöver som fält inkludera intressenter "i centrum", eftersom vi börjar överväga att "stämpla" asymptomatiska personer och de utan fullt penetrerande Parkinsonsgener. Slutligen fortsätter tekniken och vetenskapen att utvecklas snabbt och det kommer sannolikt att finnas tester inom en snar framtid som hjälper till att differentiera de olika formerna av parkinsonism, vilket säkerligen kommer att vara ett välkommet tillskott.
Professor Okubadejo:
De nuvarande diagnostiska kriterierna för Parkinsons sjukdom är starkt förankrade i dess klassificering som en rörelsestörning, medan den manifesterar sig med en rad icke-motoriska egenskaper som kan föregå de definierande kliniska egenskaperna. De motoriska egenskaper som utgör grunden för den "första nivån" av diagnostisk bedömning överlappar avsevärt med andra atypiska parkinsonismer, där en tydlig diagnos ibland kräver flera års uppföljning. Dopamintransportöravbildning, som den tillämpas för närvarande, skiljer inte Parkinsons sjukdom från dessa neurodegenerativa parkinsonismer. Det finns en allmänt erkänd skillnad i att tidigare stadier av Parkinsons sjukdom som är premanifesterande (inklusive patologiska stadier som föregår prodromal Parkinsons sjukdom) och det sannolika målet för framgångsrika neurobeskyddande behandlingar skulle kräva biomarkörer som tillförlitligt kan detektera biologiska förändringar. Dessutom varierar de genetiska mekanismerna som ligger bakom Parkinsons sjukdom och indikerar ett behov av en personlig strategi för att utveckla neurobeskyddande och terapeutiska interventioner. Att definiera Parkinsons sjukdom baserat på patobiologin erbjuder därför fördelen med mer exakt och objektiv karakterisering och möjligheten att utveckla riktade interventioner och objektivt övervaka sjukdomsprogressionen. Å andra sidan visar de föreslagna metoderna komplexiteten i att använda ett biologiskt ramverk för en komplex och heterogen sjukdom som Parkinsons sjukdom. De nuvarande biomarkörerna är ännu inte allmänt tillgängliga eller åtkomliga, har fortfarande nackdelar i sin förmåga att definitivt diagnostisera PD, och det finns en möjlighet att ha en betydande andel personer med PD som "annars inte är karakteriserade" av en mängd olika anledningar, inklusive heterogenitet i α-synuklein-neuropatologin.
Professor Cardoso:
När det finns en omfattande förståelse för alla faktorer som är involverade i dessa processer är det möjligt att förstå orsaken, det kliniska förloppet, behandlingarna och prognosen för sjukdomen. Som nämnts i föregående svar är detta redan en verklighet inom onkologin. Det är värt att notera att våra kollegor inom cancerområdet har nått denna punkt efter 80 år av intensiv datainsamling och analys! Tyvärr har vi inom Parkinsons sjukdom bara en glimt av vad som kan ligga bakom sjukdomen. Att gå framåt mitt i så många osäkerheter och okända faktorer kommer bara att skapa förvirring och missförstånd bland yrkesverksamma, personer med Parkinsons sjukdom och deras vårdpartners.
Vilka är de största styrkorna och svagheterna med vart och ett av förslagen?
Professor Cardoso:
De två förslagen återspeglar en bristfällig kunskap om de underliggande processerna. Deras hörnsten är förekomsten av aggregerat α-synuklein, vilket demonstreras av SAA (α-synuklein aggregation assay). Det finns växande bevis för att α-synuklein inte är grundläggande för utvecklingen av Parkinsons sjukdom. Till exempel har många patienter med Parkinsons sjukdom inte α-synuklein, vare sig enligt bedömningen av SAA eller ens efter döden. Detta gäller särskilt bärare av LRRK2-mutationer, en vanlig genetisk defekt. Andra proteiner, som inte ingår i båda studierna, spelar en viktig roll i patogenesen av Parkinsons sjukdom. Ett bra exempel är tau. Ett andra vanligt problem är användningen av vissa genetiska mutationer i förslagen till klassificering och stadieindelning. De ignorerar att det säkerligen finns många andra mutationer involverade i den komplexa genetiken hos Parkinsons sjukdom. Det finns också data som visar att en given mutation kan ha motsatta effekter (skyddande kontra toxiska) beroende på individens etnicitet. Förslaget om stadieindelning strävar efter att baseras på biologi. Ett obligatoriskt krav på ett stadieindelningsankare är dess korrelation med tillståndets progression. Tyvärr förändras inte de ankare som författarna använder, genetiska mutationer och SAA-positivitet, under hela Parkinsons sjukdomsförlopp. Just detta fynd ogiltigförklarar helt förslaget som stadieindelning. I slutändan är den enda variabeln som korrelerar med progressionen MDS-UPDRS. Vi är då tillbaka där vi har varit under de senaste åren. Det måste nämnas att stadieindelningsförslaget inte ger någon definition av de kliniska egenskaper som ska användas som milstolpar. Slutligen raderar stadieindelningsförslaget helt enkelt begreppet PD och försöker ersätta det med den så kallade "neuronal α-synuklein degenerationen" (NSD). Problemet här är inte en möjlig bortse från historien. NSD är en blandning av kliniska egenskaper med radikalt olika förlopp. En patient med idiopatisk REM-sömnbeteendestörning kan förbli årtionden utan några andra kliniska egenskaper. Däremot kommer en olycklig individ med Lewykroppsdemens (DLB) säkerligen att ha en snabb och dramatisk progression med en betydligt förkortad förväntad livslängd. Ändå placeras dessa så olika patienter under samma paraply för NSD. Mer än en historisk förbannelse är detta en stor otjänst för patienterna. Slutligen har onkologerna alltid haft i åtanke behovet av att skapa klassificerings- och stadieindelningsscheman som är tillgängliga från alla världens hörn. Bortsett från de brister jag har diskuterat, är de två förslagen i PD baserade på markörer som är tillgängliga för en liten andel individer. Om de lyckas kommer de att generera en enorm skara som lämnas utanför.
Professor Bloem och Dr. Darweesh:
Båda ramverken förtjänar erkännande för att de initierat en viktig och engagerande diskussion om klassificering och potentiell stadieindelning av Parkinsons sjukdom under hela dess förlopp.
En styrka med SynNeurGe-kriterierna är att de inkluderar Parkinsons sjukdom utan α-synukleopati. NSD-ISS föreslår termen neuronal α-synukleinsjukdom (NSD) för att ersätta både PD och DLB (en annan erkänd α-synukleopati). Det senare förslaget är omtvistat, eftersom vissa individer med hela det kliniska spektrumet av PD-tecken och symtom inte har en underliggande α-synukleopati. NSD täcker således en betydande andel av fallen av PD och DLB, men inte alla. Dessutom klassificerar NSD-ISS individer som endast har α-synuklein, detekterat med en fröamplifieringsanalys, utan bevis för neurodegeneration eller kliniska symtom, som att de har NSD. Denna klassificering verkar potentiellt problematisk, eftersom obduktioner visar att vissa individer med α-synukleinpati aldrig blev tillräckligt gamla för att utveckla kliniskt manifesta tecken på parkinsonism eller demens.
Risken att felaktigt klassificera individer som aldrig kommer att utveckla kliniskt manifest PD som sjukdomsdrabbade verkar dock också vara något högre i SynNeurGe-kriterierna än i NSD-ISS-ramverket, eftersom det senare endast stöder biomarkörer med mycket hög diagnostisk eller prediktiv noggrannhet för kliniskt manifest sjukdom, såsom CSF-fröamplifieringsanalyser för att detektera patologisk α-synuklein eller en onormal DAT-skanning för att fastställa dopaminerg neuronal degeneration. Däremot stöder SynNeurGe-kriterierna flera biomarkörer för varje komponent – α-synukleinpositivitet, neurodegenerativ status och genetisk status – vilket leder till en bredare definition av sjukdom. Till exempel märker SynNeurGe-kriterierna asymptomatiska bärare av en patogen LRRK2-variant – som har en uppskattad penetrans på endast 30–40 % – som sjukdomsdrabbade om de uppvisar ett PD-relaterat hjärnmetabolismmönster, vilket används som en indikator på neurodegeneration. Denna metod verkar problematisk, eftersom den prediktiva noggrannheten för det metabola mönstret inte har fastställts för bärare av en patogen LRRK2-variant och eftersom latensen mellan detektionen av det metabola mönstret och symtomdebuten är osäker.
Ett utmärkande drag för NSD-ISS-ramverket är att det erbjuder ett stadiesystem för sjukdomar, som syftar till att underlätta bedömningen av biologiskt riktade behandlingar och möjliggöra interventionsstudier i tidiga sjukdomsstadier. När ett sådant klassificeringssystem väl är fullt validerat skulle det verkligen vara värdefullt. Men som författarna med rätta erkänner finns det inga robusta data från prospektiva studier som bekräftar om de föreslagna stadierna är sekventiella och, i så fall, hur länge varje stadium varar. Därför kan det föreslagna stadiesystemet i nuläget endast betraktas som en arbetshypotes, som ska testas i framtida forskning.
Professor Okubadejo:
De nyligen publicerade förslagen i Lancet Neurology av Simuni et al. och Höglinger et al. är särskilt viktiga bidrag och representerar två distinkta men överlappande metoder för att tillgodose behovet av att införliva ett biologiskt system i igenkänningen av Parkinsons sjukdom (och α-synukleinopatier), specifikt i forskningssammanhang. Simuni och kollegors NSD-modell föreslår en biologisk definition och ett integrerat stadiesystem förankrat i sjukdomsbiologi (specifikt förekomsten av neuronal α-synukleinvätskebiomarkör). Dessutom innefattar systemet dopaminerg dysfunktion, kliniska symtom och tecken samt funktionsnedsättning som kan hänföras till NSD. Som författarna erkänner är förslaget uteslutande för forskning och är specifikt inriktat på att möjliggöra riktad terapeutisk utveckling för NSD över hela spektrumet från asymptomatisk sjukdom till personer med allvarlig funktionsnedsättning. NSD-ramverket är avsiktligt begränsat till individer med α-synukleinpatologi, exkluderar de flesta genetiska formerna av Parkinsons sjukdom (t.ex. LRRK2 och PRKN med tecken på dopaminerg dysfunktion men ingen neuronal α-synuklein), och innefattar inte kliniska definitioner av Parkinsons sjukdom och DLB. Medan stadieindelningssystemet vid första anblicken innebär en stegvis progression, erkänner författarna att även om detta kan vara fallet i senare stadier, finns det otillräckliga data för att fastställa om progression i tidigare stadier (t.ex. asymptomatisk stadium 0 eller 1A) kommer att inträffa, och tidsramen, bestämningsfaktorerna och banan för en eventuell progression. De etiska implikationerna av att utöka denna stadieindelning av asymptomatiska individer i en icke-forskningsmiljö, och osäkerheten om vad man kan förvänta sig, är viktiga nackdelar som författarna antyder. Även om förslaget syftar till att minska heterogeniteten bland deltagare som deltar i framtida kliniska prövningar med den biologiska metoden, är den nosologi som används i den verkliga världen för symtomatiska individer och kliniker, baserat på för närvarande accepterade kliniska diagnostiska kriterier för PD och DLB, inte införlivad i systemet. Att implementera dessa kriterier i stor utsträckning i forskning kommer fortfarande att kräva ytterligare optimering av biomarkörer och det förväntas att framtida iterationer kommer att införliva biomarkörer som förfinats med förbättrad sensitivitet och specificitet.
SynNeurGe-forskningens diagnostiska kriterier som föreslagits av Höglinger et al. antar också en biologisk metod som erkänner heterogeniteten hos Parkinsons sjukdom och använder ett 3-komponents klassificeringssystem som definierar synukleinopati av Parkinsons typ, Parkinsonsassocierad neurodegeneration och Parkinsonsspecifika genetiska varianter. Dessutom ingår en klinisk komponent i klassificeringssystemet. Detta förslag möjliggör inkludering av icke-α-synukleinpatologi som en underliggande mekanism och förutser en bred tillämpning av systemet i forskningsscenarier utöver kliniska prövningar av neurobeskyddande terapier. Förslaget representerar en robust övervägning av Parkinsons biologiska och kliniska komplexitet och heterogenitet trots de begränsningar som författarna antyder. Kunskapsluckor gällande sjukdomsutveckling och prognostisering, och de etiska implikationerna som är inneboende i det för asymptomatiska och tidiga individer i forskningsmiljön, är begränsningar som kan åtgärdas genom framtida forskning.
Professor Lim:
Jag stöder förslaget från Hoglinger och kollegor att behålla termen PD, som är mer inkluderande i vissa avseenden och uppenbarligen bekant för alla (faktiskt en del av vårt sällskaps namn!). Jag håller med andra kommentatorer om att att ersätta eller inordna PD med/under den nya termen NSD (som också skulle inkludera flera andra relaterade enheter) [Simuni, LN, 2024] kommer att orsaka förvirring [Obeso, LN, 2024], och exkluderar patienter som uppvisar typiska PD-drag som kliniker lätt skulle diagnostisera som "PD" men saknar bevis på α-synukleopati (t.ex. den stora majoriteten av homozygota/sammansatta heterozygota PRKN-genvariantbärare och en betydande andel av LRRK2-genvariantbärare) (Höglinger et al. kringgår detta genom att märka denna enhet "Genetisk synuklein-negativ PD") [Höglinger, LN, 2024]. Dessutom har jag betydande reservationer kring huruvida det för närvarande finns tillräckliga vetenskapliga data som stödjer skapandet av en "NSD"-enhet, till exempel vid differentiering från kliniska likheter, särskilt multipel systematrofi (MSA), där glial α-synukleinackumulering primärt observeras. Den banbrytande studien av Siderowf et al. involverade ett betydande antal försökspersoner i flera subgrupper, men inkluderade inte MSA-fall. Såvitt jag vet finns det bara en CSF SAA-studie av tillräckligt stor storlek som visade god differentiering mellan PD och MSA [Shahnawaz, Nature, 2020]. Reproducerbarheten av dessa tekniker, och deras utbredda tillämpning, för att tillförlitligt fastställa neuronal α-synukleopati, förblir frågetecken i mitt sinne och jag anser att det kan vara för tidigt att föreslå en in vivo-diagnos av NSD (jämfört med, säg, bara "synukleopati"), baserat på tillgänglig litteratur.
Dr. Okun:
Först kommer vi att bevittna flera kliniska forskningsgrupper och intressenter som "dialogerar och debatterar" den biologiska klassificeringen. Vi bör välkomna denna ibland hetsiga diskussion som "avgörande viktig". Det kommer definitivt att bli mer diskussion om de två föreslagna systemen: Höglinger, Adler, Lang och kollegor har föreslagit en forskningsbaserad biologisk klassificering som kallas SynNeurGe. Den är enkel: 1- närvaro/frånvaro av α-synuklein eller en positiv såddanalys; 2- bevis på underliggande neurodegeneration som kallas Neur (inte begränsat till DaT-skanning, kan vara andra avbildningstekniker), och 3- potentiell närvaro av genvarianterna Ge. Experter har hävdat att detta kan vara mer av ett klassificeringssystem än en biologisk definition, även om det definitivt finns överlappning. Chahine, Marek, Simuni och kollegor har föreslagit att omtolka PD (mer allmänt) som neuronal synukleinsjukdom (NSD). Dessa författare skulle inkludera alla de personer med både en positiv såddanalys och en positiv DaT-skanning. Denna definition skulle breddas till att omfatta DLB, isolerad REM-sömnbeteendestörning (RBD) och asymptomatiska individer. Detta schema skulle inte inkludera MSA. Sammantaget föreslår författarna ett stadiesystem som använder CSF-såddtest, genetik och dopamindysfunktion bestämd av DaT och symtom. Vi kan slå vad om att det kommer att finnas fler förslag och fler hybridförändringar av befintliga förslag under 2024. Alla intressenter kommer under 2024 och framåt att kollektivt utmanas att utveckla en biologisk definition som förutsäger progression och som skulle kunna kopplas till ett stadiesystem. Enligt min mening är vi inte där än. Kliniker och forskare måste acceptera att såddtestet misslyckats med att fånga upp alla fall, och särskilt de genetiska formerna av Parkinsons sjukdom. Dessutom, oavsett vilket system som antas kommer vi att fastna med det under lång tid (vilket framgår av Hoehn och Yahr); så vi bör ta vår tid och göra det rätt. "Kapplöpningen är igång" för en biologisk definition, sjukdomsstadieindelning och en klassificering för Parkinsons sjukdom. Alla intressenter bör vara aktivt involverade och delta vid bordet: kliniker, grundforskare, personer som lever med Parkinsons sjukdom, tillsynsmyndigheter, försäkringsgivare, myndigheter och läkemedels-/medicinska företag.
Vilka är de potentiella tillämpningarna av klassificeringssystemet och stadieindelningssystemet, och vilka viktiga förbehåll är att beakta?
Professor Cardoso:
Korrekt utvecklade system möjliggör tidig diagnos, förståelse av kliniska egenskaper, etablering av lämpliga och effektiva behandlingar och korrekt definition av prognos. De förbättrar också kvaliteten på kliniska prövningar, vilket ökar oddsen för att hitta bättre behandlingar. Det är detta som händer inom onkologi. Jag upprepar dock att detta tyvärr fortfarande är en illusion inom Parkinsons sjukdom.
Professor Lim:
Några av förbehållen har diskuterats ovan. Den entusiasm som säkerligen kommer att sprunga ur dessa förslag måste dämpas av dessa överväganden, inklusive potentialen för att dessa revolutionerande förändringar ytterligare vidgar den (redan mycket stora) klyftan i den vård som Parkinsons sjukdom får globalt [Cardoso, MDJ, 2024; Schiess, JAMA, Neurol 2022; Lim, LN, 2019; Tan, MDCP, 2024]. Med det sagt finns det många potentiella tillämpningar av en mer biologiskt centrerad metod för Parkinsons sjukdom, allt från utveckling av terapimodifierande läkemedel (DMT), biomarkörupptäckt, klinisk fenotypning, epidemiologi, etc., som patienter och forskarsamhället kan dra nytta av. Studier i mycket tidigare sjukdomsstadier behövs i hög grad för att förbättra områdets dystra rekord av negativa DMT-studier, och användning av biologiska ankare (t.ex. högpenetrerande genetiska varianter, α-synukleopati och/eller dopaminerg dysfunktion), innan kliniska symtom uppstår, kan ge den bästa chansen till framgång. Det kommer också att finnas en positiv spridningseffekt från dessa framsteg på relaterade/överlappande tillstånd, såsom Parkinson-plus syndrom, t.ex. inom ett av mina egna intresseområden, att fastställa i vilken utsträckning samtidig α-synuklein-kopatologi vid progressiv supranukleär pares kan förklara förekomsten av kliniska symtom som REM-sömnbeteendestörning eller hallucinationer (som mer typiskt har associerats med α-synukleopati) [Lim, PRD, 2023].
Professor Okubadejo:
Som föreslagits av de två grupperna är klassificeringssystemet och stadiesystemet användbara ramverk för forskning, vilket är det primära fokuset för de nuvarande iterationerna. I takt med att fler bevis framkommer för att ytterligare validera biomarkörerna och otvetydigt fastställa deras användbarhet för att särskilja PD-subtyper, skulle förfiningar av förslagen och eventuellt en sammanslagning som möjliggör enhetlighet i det biologiska tillvägagångssättet (definition, klassificering och stadieindelning) över alla forskningstyper främja framsteg inom området. Viktigt är att global tillgänglighet och kapacitet att implementera sådana kriterier (inklusive införlivande av förbehåll och evidensbaserade ekvivalenser) för scenarier där den fullständiga uppsättningen kriterier inte kan uppnås kommer att säkerställa att de nuvarande skillnaderna i mångfalden av populationer som representeras i kliniska prövningar inte vidgas ytterligare. Att utveckla ett harmoniserat schema som kan tillämpas i praktiken för diagnos, vård och övervakning av PD i alla stadier är också ett behov som bör tillgodoses.
Dr. Okun:
Det är inte lätt att harmonisera tankar, men vi måste fortsätta i våra ansträngningar. Personer med Parkinsons sjukdom måste vara närvarande i dessa dialoger för att driva fram de nödvändiga grundläggande principerna och för att säkerställa att vi uppnår en meningsfull produkt. Vi har ytterligare en viktig uppgift för 2024 och framåt – att utbilda personer med Parkinsons sjukdom, familjer, kliniker och allmänheten. Det är vår plikt att förklara skillnaderna mellan grundläggande definitioner av sjukdom, en biologisk definition, stadieindelning, klassificering och skattningsskalor. Det är vår skyldighet att lyssna och integrera feedback. Vi behöver överväga följande frågor:
|
Försöker vi använda produkten för att kommunicera med personer med sjukdomar? Använder vi produkten som ett verktyg för att kommunicera mellan läkare och kliniker? Försöker vi använda produkten för att förbättra kliniska prövningar? Utvecklar vi ett verktyg för ett diagnostiskt test eller mäter vi sjukdomsprogression? Sitter alla intressenter med vid bordet? Har vi ställt oss själva frågan ”vad vill vi ha?” En biologisk definition, ett stadiesystem, ett klassificeringsschema eller något annat? Varför vill vi ha det? |
Professor Bloem och Dr. Darweesh:
Båda ramverken förtjänar erkännande för att de initierat en viktig och engagerande diskussion om klassificering och potentiell stadieindelning av Parkinsons sjukdom över hela dess förlopp. Även om de fortfarande är preliminära och i behov av robust validering, har dessa ramverk banat väg för ny forskning om sjukdomsmodifiering vid Parkinsons sjukdom, och eventuellt andra α-synukleinopatier. De understryker också betydande kunskapsluckor som förtjänar ytterligare studier. Därför är en viktig varning att dessa ramverk ännu inte är redo att tillämpas i kliniska miljöer.
Vilka kan vara nästa steg?
Professor Lim:
Dessa förslag ger värdefulla ramverk att förankra framtida studier på, och som författarna har nämnt kommer resultaten av pågående forskning att validera eller motbevisa aspekter av förslagen. Med ytterligare förfining kan man förvänta sig att fältet kommer att sammanfalla mot ett enhetligt definitions-/klassificerings-/stadiesystem som kommer att bli allmänt accepterat av det kliniska och vetenskapliga samfundet i stort. Det finns många områden som behöver förtydligas och vidareutvecklas. Till exempel har α-synukleopati inte fullt ut visat sig vara orsak till sjukdomen eller markera dess progression [Obeso, LN, 2024]. Hur och varför ett betydande antal LRRK2 G2019S-bärare uppvisar neurodegeneration och kliniska särdrag, utan att gå igenom ett tidigare "stadium" (α-synukleopati) behöver åtgärdas. Avgörande, och som betonats av MDS-ledningen [Cardoso, MDJ, 2024], måste vi sträva efter att säkerställa att dessa paradigmatiska förändringar åtföljs av rättvisa möjligheter att främja hälsa och välbefinnande bland den globala gemenskapen av patienter, familjer och biomarkörpositiva individer, oavsett geografi, ras eller kön [Schiess, JAMA Neurol, 2022].
Dr. Okun:
Slutsatsen är att en "stor belöning" väntar om vi kan harmonisera våra resultat gällande den biologiska definitionen, klassificeringen och stadieindelningen av Parkinsons sjukdom. Att skynda sig att anamma "systemet" är enligt min mening ett misstag. Att sakta ner, föra en dialog, integrera ny teknik och nya metoder och uppmuntra alla att överväga att "hänga med" kommer att vara viktigt. Vidare är det sannolikt ett förebyggbart misstag att skynda sig att implementera förändringar med tillsynsmyndigheter, vilket kan få globala konsekvenser för tillgången till forskning och möjligen till och med vård. Slutligen bör vi beakta att det ideala ramverket bör vara flexibelt när det gäller att anamma förbättringar av metoder och teknik, vilket kan vara mer överkomligt, lättillgängligt och korrekt.
Professor Cardoso:
I detta ögonblick är det första och viktigaste steget att tydligt visa för hela Parkinsons sjukdomsgemenskap att de nuvarande förslagen är ett hot mot patienter och vetenskap. Om de inte motbevisas kommer de att leda oss in på vägar som säkerligen äventyrar de framsteg vi så gärna önskar. Ett andra steg är att etablera ett globalt samarbete för att samla in data som korrekt och heltäckande kan beskriva biologi, patologi, patogenes, kliniska egenskaper och prognos. När analysen av dessa data är tillgänglig är det dags att utveckla en definition och stadieindelning av Parkinsons sjukdom.
Professor Okubadejo:
Att utveckla ett harmoniserat system som tar hänsyn till de olika forskningsfrågorna kring Parkinsons sjukdom och möjliggör en enhetlig tillämpning på alla typer av Parkinsons sjukdomsforskning, samtidigt som det är användbart för klinisk praxis. Ett sådant system skulle kräva ackumulering av bevis som kanske inte redan finns tillgängliga och bör därför prioriteras av forskningsfinansiärer globalt för att påskynda införandet av ett robust system. Samtidigt som man erkänner att strävan efter ett "perfekt" system inte bör hindra diskussionen, bör Parkinsons sjukdomsfält snarast anpassa ett ramverk som är tillräckligt motiverat av befintlig evidens men också kan revideras allt eftersom aktuell information framkommer.
Professor Bloem och Dr. Darweesh:
När vi närmar oss en validerad biologisk definition av Parkinsons sjukdom, skulle det gynna området om båda ramverken, när de väl är uppdaterade, förenas till ett enda, integrerat ramverk. Vi hoppas och förutser att International Parkinson and Movement Disorder Society kan spela en viktig, samlande roll i detta avseende och vara av avgörande betydelse för att positionera och sprida det nya klassificeringssystemet till det vetenskapliga och i slutändan även till det kliniska samfundet.
Referensprojekt
Cardoso F, Goetz CG, Mestre TA, Sampaio C, Adler CH, Berg D, Bloem BR, Burn DJ, Fitts MS, Gasser T, Klein C, de Tijssen MAJ, Lang AE, Lim SY, Litvan I, Meissner WG, Mollenhauer B, Okubadejo N, Okun MS, Postuma RB, Svenningsson P, Tan LCS, Tsunemi T, Wahlstrom-Helgren S, Gershanik OS, Fung VSC, Trenkwalder C. Ett uttalande från MDS om biologisk definition, stadieindelning och klassificering av Parkinsons sjukdom. Mov Disord. 2023 dec 13. doi: 10.1002/mds.29683. Epub före tryck. PMID: 38093469.
Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, Barton B, de Bie RMA, Seppi K, Coelho M, Sampaio C; Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Committee. International Parkinson and Movement Disorder Society evidence-based medicine review: Uppdatering om behandlingar för de motoriska symtomen vid Parkinsons sjukdom. Mov Disord. 2018 aug;33(8):1248-1266. doi: 10.1002/mds.27372. Epub 2018 23 mars. Erratum i: Mov Disord. 2018 dec;33(12):1992. PMID: 29570866.
Höglinger GU, Adler CH, Berg D, Klein C, Outeiro TF, Poewe W, Postuma R, Stoessl AJ, Lang AE. En biologisk klassificering av Parkinsons sjukdom: SynNeurGe-forskningens diagnostiska kriterier. Lancet Neurol. 2024 feb;23(2):191-204. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00404-0. PMID: 38267191.
Kluge A, Bunk J, Schaeffer E, Drobny A, Xiang W, Knacke H, Bub S, Lückstädt W, Arnold P, Lucius R, Berg D, Zunke F. Detektion av neuron-deriverad patologisk α-synuklein i blod. Brain. 2022 14 sep;145(9):3058-3071. doi: 10.1093/brain/awac115. Erratum i: Brain. 2023 5 jan;146(1):e6. PMID: 35722765.
Kordower JH, Olanow CW, Dodiya HB, Chu Y, Beach TG, Adler CH, Halliday GM, Bartus RT. Sjukdomsvaraktighet och det nigrostriatala systemets integritet vid Parkinsons sjukdom. Brain. 2013 aug;136(Pt 8):2419-31. doi: 10.1093/brain/awt192. PMID: 23884810; PMCID: PMC3722357.
Lim SY, Tan AH, Ahmad-Annuar A, Klein C, Tan LCS, Rosales RL, Bhidayasiri R, Wu YR, Shang HF, Evans AH, Pal PK, Hattori N, Tan CT, Jeon B, Tan EK, Lang AE. Parkinsons sjukdom i västra Stillahavsområdet. Lancet Neurol. 2019 sep;18(9):865-879. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30195-4. Epub 2019 4 juni. PMID: 31175000.
Lim SY, Dy Closas AMF, Tan AH, Lim JL, Tan YJ, Vijayanathan Y, Tay YW, Abdul Khalid RB, Ng WK, Kanesalingam R, Martinez-Martin P, Ahmad Annuar A, Lit LC, Foo JN, Lim WK, Ng ASL, Tan EK. Nya insikter från en multietnisk asiatisk kohort med progressiv supranukleär pares. Parkinsonism relaterad sjukdom. 2023 Mar;108:105296. doi: 10.1016/j.parkreldis.2023.105296. Epub 2023 20 januari. PMID: 36682278.
Lim SY, Klein C. Parkinsons sjukdom är huvudsakligen en genetisk sjukdom. J Parkinson Dis. I tryck.
McFarthing K, Buff S, Rafaloff G, Fiske B, Mursaleen L, Fuest R, Wyse RK, Stott SRW. Läkemedelsbehandlingar för Parkinsons sjukdom i kliniska prövningar: 2023 års uppdatering. J Parkinsons Dis. 2023;13(4):427-439. doi: 10.3233/JPD-239901. PMID: 37302040; PMCID: PMC10357160.
Obeso JA, Calabressi P. Parkinsons sjukdom är en igenkännbar och användbar diagnostisk entitet. Lancet Neurol. 2024 feb;23(2):133-134. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00512-4. PMID: 38267175.
Okuzumi A, Hatano T, Matsumoto G, Nojiri S, Ueno SI, Imamichi-Tatano Y, Kimura H, Kakuta S, Kondo A, Fukuhara T, Li Y, Funayama M, Saiki S, Taniguchi D, Tsunemi T, McIntyre D, Gérardy JJ, Mittelbronich N. Propagativa a-synukleinfrön som serumbiomarkörer för synukleinopatier. Nat Med. 2023 Jun;29(6):1448-1455. doi: 10.1038/s41591-023-02358-9. Epub 2023 29 maj. PMID: 37248302; PMCID: PMC10287557.
Prasuhn J, Brüggemann N. Genotypdriven terapeutisk utveckling vid Parkinsons sjukdom. Mol Med. 2021 19 april;27(1):42. doi: 10.1186/s10020-021-00281-8. PMID: 33874883; PMCID: PMC8056568.
Schiess N, Cataldi R, Okun MS, Fothergill-Misbah N, Dorsey ER, Bloem BR, Barretto M, Bhidayasiri R, Brown R, Chishimba L, Chowdhary N, Coslov M, Cubo E, Di Rocco A, Dolhun R, Dowrick C, Fung VSC, Gershanik OS, Jü KAA, Gershanik OS, Jü K, Lilil, J. SY, Marano MM, Micallef J, Mokaya J, Moukheiber E, Nwabuobi L, Okubadejo N, Pal PK, Shah H, Shalash A, Sherer T, Siddiqui B, Thompson T, Ullrich A, Walker R, Dua T. Sex Action Steps to Address Global Disparities in Parkinson World Health Organease. JAMA Neurol. 2022 1 sep;79(9):929-936. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.1783. PMID: 35816299.
Shahnawaz M, Mukherjee A, Pritzkow S, Mendez N, Rabadia P, Liu X, Hu B, Schmeichel A, Singer W, Wu G, Tsai AL, Shirani H, Nilsson KPR, Low PA, Soto C. Discriminating α-synuclein strains in Parkinsons disease and multiple system atrophy. Natur. 2020 feb;578(7794):273-277. doi: 10.1038/s41586-020-1984-7. Epub 2020 5 februari. PMID: 32025029; PMCID: PMC7066875.
Siderowf A, Concha-Marambio L, Lafontant DE, Farris CM, Ma Y, Urenia PA, Nguyen H, Alcalay RN, Chahine LM, Foroud T, Galasko D, Kieburtz K, Merchant K, Mollenhauer B, Poston KL, Seibyl J, Simuni T, Tanner CM, Weintraub D, Videnovic A, Choi SH, Kurth R, Caspell-Garcia C, Coffey CS, Frasier M, Oliveira LMA, Hutten SJ, Sherer T, Marek K, Soto C; Parkinson's Progression Markers Initiative. Bedömning av heterogenitet bland deltagare i Parkinson's Progression Markers Initiative-kohorten med hjälp av α-synukleinfröamplifiering: en tvärsnittsstudie. Lancet Neurol. Maj 2023;22(5):407-417. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00109-6. PMID: 37059509; PMCID: PMC10627170.
Simuni T, Chahine LM, Poston K, Brumm M, Buracchio T, Campbell M, Chowdhury S, Coffey C, Concha-Marambio L, Dam T, DiBiaso P, Foroud T, Frasier M, Gochanour C, Jennings D, Kieburtz K, Kopil CM, Merchant K, Mollenhauer B, Montine T, Nudelman K, Pagano G, Seibyl J, Sherer T, Singleton A, Stephenson D, Stern M, Soto C, Tanner CM, Tolosa E, Weintraub D, Xiao Y, Siderowf A, Dunn B, Marek K. En biologisk definition av neuronal α-synukleinsjukdom: mot ett integrerat stadiesystem för forskning. Lancet Neurol. 2024 feb;23(2):178-190. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00405-2. PMID: 38267190.
Tan AH, Cornejo-Olivas M, Okubadejo N, Pal PK, Saranza G, Saffie-Awad P, Ahmad-Annuar A, Schumacher-Schuh AF, Okeng'o K, Mata IF, Gatto EM, Lim SY. Genetisk testning för Parkinsons sjukdom och rörelsestörningar i mindre privilegierade områden: Barriärer och möjligheter. Mov Disord Clin Pract. 2024 jan;11(1):14-20. doi: 10.1002/mdc3.13903. Epub 2023 nov 29. PMID: 38291851.