Datum: Januari 2023
Utarbetad av SIC-medlemEce Bayram, läkare, doktor
FörfattarnaDavid Coughlin, läkare, MTR; Melissa Murray, PhD; Shunsuke Koga, läkare, PhD; och Gabor G. Kovacs, läkare, PhD. 
redaktörLorraine Kalia, läkare, fil.dr.

Beskrivning 

Atypiska parkinsonismer är rörelsestörningar som kan likna Parkinsons sjukdom, även om de ofta förvärras snabbare och är förknippade med flera motoriska och icke-motoriska symtom som inte är karakteristiska för Parkinsons sjukdom. Denna grupp av neurodegenerativa sjukdomar inkluderar multipel systematrofi (MSA), progressiv supranukleär pares (PSP), kortikobasal degeneration (CBD) och demens med Lewykroppar, vilka alla kräver specifika patologiska fynd för att ställa en definitiv diagnos. Även om den traditionella klinisk-patologiska diagnosen fortfarande har sin betydelse vid parkinsonsjukdomar, har framsteg inom neuropatologi format vår förståelse av patofysiologin vid atypiska parkinsonismer samt väglett vårt sökande efter biomarkörer och behandlingsmål. Här diskuterar doktorerna David Coughlin, Melissa Murray, Shunsuke Koga och Gabor Kovacs neuropatologins roll vid atypiska parkinsonismer utöver diagnos och förväntade framsteg inom forskning samt beskriver den nuvarande statusen för hjärndonationer globalt.  

1. Utöver traditionell patologisk diagnos, vilken ytterligare information kan neuropatologi ge för atypiska parkinsonismer?  

Dr. Kovacs:

Neuropatologi kan hjälpa till att upptäcka nya morfologiska fenotyper som hjälper oss att förstå variationen i kliniska förlopp. Tillsammans med kompletterande metoder som biokemi och kryo-EM och såddanalyser hjälper detta oss att förstå neurodegenerativa proteinopatier mer exakt. Det finns fortfarande "oväntade" resultat inom neuropatologi, vilket innebär att den kliniska misstanken och neuropatologiresultaten kan skilja sig åt. Detta gäller särskilt för kliniskt "atypiska" fenotyper och parkinsonism. Vi måste fortfarande förstå spektrumet av kombinerade/blandade patologier och deras klinisk-patologiska relevans. Utan neuropatologi kan detta ännu inte uppnås. Den senaste utvecklingen inom biomarkörer, neuroavbildning (inklusive PET-ligander) och till och med terapiprövningar behöver feedback från neuropatologin av kvalitetsskäl och så småningom för att beskriva effekterna/biverkningarna av terapier. De klassiska klinisk-patologiska diskussionerna är fortfarande ett mycket effektivt sätt att kvalitetskontrollera kliniker och utbilda den nya generationen neurologer. 

Dr. Koga:

Viktigast av allt är att neuropatologi är det enda sättet att bekräfta diagnosen atypiska parkinsonsjukdomar. Den kliniska diagnosen av atypiska parkinsonismer är utmanande, och neuropatologiska och kliniska diagnoser skiljer sig ibland åt. Det är till exempel inte ovanligt att en patient som kliniskt misstänks ha PSP visar sig ha MSA-patologi vid obduktion. Det är avgörande att bekräfta diagnosen och ge resultaten till kliniker och patienters familjer. Neuropatologi kan inte bara bekräfta diagnosen utan också utvärdera den samtidiga patologin. Till exempel har många patienter med PSP inte bara tau-patologi utan även en mängd andra patologier, inklusive cerebrovaskulär sjukdom, neuropatologiska förändringar vid Alzheimers sjukdom (t.ex. neurofibrillär trassel och amyloida plack) och TDP-43-patologi. En av de framtida utmaningarna är att utvärdera effekten av dessa samsjuklighetspatologier på kliniska presentationer och omfattningen och distributionen av tau-patologi. 

Dr. Murray:

Neuropatologi ger grundläggande fakta vid utvärdering av neurodegenerativa sjukdomar. I takt med att biomarkörer fortsätter att förbättra igenkänningen av onormala förändringar före döden, är neuropatologi fortfarande avgörande för att bekräfta kliniska misstankar och utvärdera mikroskopisk distribution av patologi som kan ha påverkat kliniska presentationer. Som Dr. Koga föreslog är neuropatologiska lesioner strategiska och kan maskeras som ett kliniskt syndrom som inte överensstämmer med förväntad neuropatologi. Dessutom ger neuropatologisk utvärdering av lesioner vid atypisk parkinsonism insikt i den rumsliga biologin hos neuronala och gliala interaktioner, laminära distributioner och miljön kring neurokirurgiska ingrepp (t.ex. djup hjärnstimulering). 

Dr. Coughlin:

De senaste kliniska kriterierna för MSA, CBD och PSP har ganska höga positiva prediktiva värden jämfört med patologiska diagnoser. Men fel förekommer fortfarande i kliniska diagnoser, även hos patienter som har följts i många år. In vivo-biomarkörer som kan hjälpa till att differentiera atypiska parkinsonismer med liknande fenotyper forskas fortfarande på och många är inte lättillgängliga på de flesta kliniker (t.ex. andra generationens tau-PET, hjärt-MIBG-scintigrafi, alfa-synuklein-hudimmunofluorescens, CSF-såddamplifieringsanalyser, etc.). Så även nu är patologisk undersökning fortfarande guldstandarden för diagnos av atypiska parkinsonismer. Dessutom ger studier av patienter med obduktionsvaliderade diagnoser extremt värdefull information om deras kliniska förlopp och biomarkörprofiler under livet.  

Utöver den kategoriska information som inhämtats från en patologisk diagnos kan patologiska undersökningar ge information om de hjärnregioner som drabbats av sjukdomen. Detta möjliggör en bättre förståelse av sårbara nätverk och regioner som uppvisar dessa förändringar, vilket kan tyda på mekanismer för patologisk spridning. Det finns ett publicerat stadiesystem för PSP-neuropatologi, men det finns mindre väldefinierade stadiesystem för MSA och CBD, och vanligtvis beskriver rapporter bara de regioner som drabbats av proteinaggregat. Ytterligare studier behövs för att definiera stadiesystem för andra atypiska parkinsonismer. 

Patologisk undersökning kan också avslöja förekomsten av andra kopatologier som cerebrovaskulär sjukdom, neuropatologiska förändringar orsakade av Alzheimers sjukdom och TDP-43-inkluderingar. Även om det är väl dokumenterat i en stor mängd litteratur att de flesta obducerade hjärnor innehåller mer än en neuropatologi, tillämpas denna kunskap inte ofta i kliniska bedömningar eller biomarkörkarakterisering av patienter. Hur kopatologier kan eller inte kan påverka det kliniska förloppet av atypiska parkinsonismer, eller hur kopatologier mekanistiskt kan interagera med en primär atypisk parkinsonpatologi, är inte helt klarlagt. 

Slutligen är ovanstående kommentarer hänvisade till bedömningar med traditionella immunohistokemiska färgningstekniker på fixerad vävnad för välkända enheter som tau, alfa-synuklein, amyloid-beta och TDP-43. Det finns en myriad av information som kan hämtas från bedömning av andra proteiner och isoformer (dvs. 4R tau- och 3R tau-isoformer, mikroglia, inflammationsmarkörer, analyser för oligomera proteiner och många fler). Ännu mer information kan erhållas från fryst vävnad där andra tekniker som RNA-sekvensering och tau eller alfa-synuklein-såddamplifieringsanalyser kan tillämpas. 

2. Vilka framsteg ser du inom neuropatologin för atypisk parkinsonism? 

Dr. Coughlin:

Jag anser att fortsatt arbete med den ultrastrukturella sammansättningen av tau och alfa-synuklein vid atypiska parkinsonismer genom elektronmikroskopi är intressant och bidrar till vår kunskap bortom regionerna, celltyperna och morfologin hos proteinaggregat. Såddamplifieringsanalyser som realtidsskakningsinducerad konvertering (RT-QuIC) och proteinmisveckningscyklisk amplifiering (PMCA) är analyser som använder mallningskapaciteten hos patologiska alfa-synuklein- och tau-"frön". Dessa analyser är under utveckling som in vivo-biomarkörer i CSF och perifer vävnad, men att använda dessa analyser för att mäta såddaktivitet direkt från hjärnvävnad ger intressant information om tau- och alfa-synukleinsåddaktivitet vid atypiska parkinsonismer. Hur atypiska parkinsonismer kan påverkas av TMEM106B, ett protein involverat i lysosomal funktion där aggregat ses i flera neurodegenerativa sjukdomar, är också en utvecklingshistoria. Slutligen kommer det att vara av stor betydelse att studera sambandet mellan neuropatologi och biofluidbiomarkörer och nya PET-ligander. 

Användningen av digitala bildanalystekniker kan ge ytterligare information till de bedömningar och beskrivningar som man får från traditionella patologiska bedömningar. Generellt sett genomgår immunohistokemiskt färgade objektglas i denna metod högupplöst skanning för att producera en stor bildfil. Programvara kan sedan användas för att detektera hur mycket patologisk signal det finns i en region. Detta ger finkorniga och något mer objektiva mätningar som kan vara användbara för korrelativa studier mellan biomarkörer och patologiska organismer. Det finns flera grupper som arbetar med metoder för att kvantifiera patologisk belastning eller använda funktionsdetektering för att identifiera vissa typer av inneslutningar. Det är för närvarande inte klart hur vissa av dessa tekniker kan skalas för multicenterstudier, men i fall där liknande färgning och digitala histologiska metoder används verkar det finnas liknande patologimönster mellan institutioner.  

Dr. Koga:

Flera forskningsområden och potentiella framsteg inom neuropatologi kan vara relevanta för diagnos och förståelse av atypiska parkinsonismer. Utveckling av mer känsliga och specifika biomarkörer för diagnos av atypiska parkinsonismer, såsom proteinaggregat eller andra markörer för neurodegeneration eller neuroinflammation. Liksom vid Alzheimers sjukdom, för vilken flera tillförlitliga biomarkörer, är neuroavbildnings- eller vätskebiomarkörer under utveckling för atypisk parkinsonism. Till exempel kan positronemissionstomografi (PET) som kan visualisera tau in vivo icke-invasivt bedöma distributionen och svårighetsgraden av tau-patologi och övervaka sjukdomsprogressionen vid atypiska parkinsonismer. För att uppnå detta kan neuropatologi tillhandahålla valideringsstudier av huruvida dessa biomarkörer korrekt diagnostiserar den underliggande patologin för dessa atypiska parkinsonismer.  

Dr. Kovacs:

Min lista skulle vara (1) Neuropatologi med immunfärgningar för ett brett spektrum av proteinmodifieringar: detta är också viktigt för att utveckla in vivo-analyser och för att ge feedback till befintliga in vivo-diagnostiska analyser; (2) 3D-rekonstruktion av proteinavlagringar i hjärnan; (3) molekylär avbildning för att kartlägga proteinlokaliseringar i superupplösning; (4) utveckling av AI-metoder för att kvantifiera proteinavlagringar på ett mer objektivt och exakt sätt; (5) metoder som utvärderar såddbeteende eller proteiner associerade med atypisk parkinsonism: detta är också viktigt för att utveckla in vivo-analyser; och (6) ultrastrukturella studier, inklusive kryoelektronmikroskopi för att förstå grunden för variation på atomnivå: detta är viktigt om vi vill rikta in oss på proteiner för behandling. 

3. Hur ser det ut för hjärndonationer världen över? Vilka är de största utmaningarna och deras potentiella lösningar? (Finns det till exempel utmaningar med bristande stöd, bristande tillgång eller mångfald, brist på data på olika geografiska platser?) 

Dr. Coughlin:

Hjärndonationsprogram är i stort sett begränsade till stora akademiska centra och många kräver inskrivning i andra forskningsstudier för att kunna delta i hjärndonation. Det krävs en hel del infrastruktur för att skapa och upprätthålla ett hjärndonationsprogram och en hjärnbank. Institutionellt stöd och bidragsstöd är avgörande. Det finns ofta betydande problem med bristande mångfald i hjärnbanker eftersom deltagare i hjärndonation tenderar att vara de som får vård på akademiska sjukhus inom tertiärvård och som deltar i dessa forskningsstudier. Det finns vissa initiativ som försöker börja åtgärda en del av detta genom att fokusera på att rekrytera underrepresenterade befolkningsgrupper till hjärndonationsprogram och kunskapen som erhålls från en mer mångfaldig uppsättning försökspersoner kommer att vara oerhört hjälpsam för att förstå sjukdomsspektrumet vid atypisk parkinsonism och för att avgöra om det finns meningsfulla skillnader mellan olika ras- och etniska grupper. Det finns några nationella organisationer i USA som NIH-biobanken och CurePSP:s hjärndonationsprogram där patienter kan donera sina hjärnor om det inte finns en lokal hjärnbank. I allmänhet gäller dock att ju mer information som finns tillgänglig från en patient, vare sig det är klinisk historia, blodprover, ryggmärgsvätska eller bilddata som kan paras ihop med en hjärndonation, desto bättre. Dessutom finns det en viss variation i vilka hjärnregioner som samplas och vilka färgningar som appliceras mellan hjärnbanker och en viss grad av harmonisering i dessa metoder skulle vara användbar för att underlätta multicenterstudier. 

Dr. Koga:

Det finns betydande variationer i tillgången på hjärndonationer för forskning och diagnostik över hela världen. I vissa länder finns det väletablerade hjärnbanker och en stark tradition av hjärndonation, medan det bara finns ett fåtal hjärnbanker i låg- och medelinkomstländer. Bristen på hjärnbanker i utvecklingsländer kan tillskrivas olika orsaker. Eftersom hjärnbanker och neuropatologisk bedömning kräver en hög grad av expertis kan brist på kvalificerad personal vara en av de vanligaste orsakerna. Hjärnbanker i dessa länder kan också möta utmaningar på grund av begränsad finansiering och tillgång till resurser och teknik, vilket kan hindra deras förmåga att bearbeta och lagra hjärnvävnad effektivt och begränsa forskningens omfattning. Kulturella och sociala faktorer kan inte ignoreras. Attityder till hjärndonation kan variera kraftigt, och det kan finnas kulturella eller religiösa övertygelser som avskräcker eller förbjuder hjärndonation. Utbildningsnivån påverkar också villigheten att samtycka till en obduktion. Många människor kanske inte är medvetna om vikten av hjärndonation eller hur man går tillväga. Potentiella lösningar på dessa utmaningar inkluderar (1) att utbilda allmänheten om vikten av hjärndonation och hur det kan bidra till medicinsk forskning och framsteg; (2) samarbeta med samhällsorganisationer, religiösa ledare och andra påverkare för att främja hjärndonation och ta itu med eventuella problem eller missuppfattningar; och (3) arbeta med beslutsfattare för att utveckla transparenta och rättvisa riktlinjer och en tillräcklig budget för hjärndonation som beaktar behoven hos donatorer, deras familjer och forskarsamhället.  

Dr. Murray:

Hjärndonation är den ultimata gåvan. Utifrån min personliga erfarenhet av att donera min mormors hjärna fann vår familj ett avslut och känslan av att arvet från hennes sjukdom skulle bidra till förebyggande åtgärder och/eller att hitta ett botemedel. Min mormor, eller snarare data från hennes hjärnvävnad, har rest världen runt med mig som en del av många av mina studier. Eftersom jag är en stor förespråkare för hjärndonation är jag mycket intresserad av att lära mig av andra om deras tveksamhet, eller tveksamhet som de översätter för sina familjer och samhällens räkning. Dr. Koga fångade på ett utmärkt sätt komplexiteten i utmaningar över hela världen. Hjärnbanker kräver en enorm mängd finansiering, engagerad personal och en institutions långa livslängd. Därför kretsar många kring longitudinella studier som möjliggör longitudinell data- och biomarkörinsamling som kompletterar neuropatologisk fenotypning. Ökad medvetenhet genom sociala medier, populärkultur och genom att helt enkelt ha samtal kan skapa en mycket ljusare framtid som möjliggör globalt deltagande. 

Vidare läsning 

1. Coughlin DG, Goodwill VS, Standke HG, Kim Y, Coley N, Pizzo DP, et al. Selektiva tau-såddanalyser och isoformspecifika antikroppar definierar neuroanatomisk distribution av progressiv supranukleär parespatologi som uppstår vid Alzheimers sjukdom. Acta Neuropathol. 2022 okt;144(4):789–92.  

2. Spotorno N, Coughlin DG, Olm CA, Wolk D, Vaishnavi SN, Shaw LM, et al. Tau-patologi associeras med in vivo kortikal uttunning vid Lewykroppssjukdomar. Ann Clin Transl Neurol. 2020;  

3. Coughlin DG, Ittyerah R, Peterson C, Phillips JS, Miller S, Rascovsky K, et al. Hippocampus subfälts patologiska börda vid Lewybody-sjukdomar jämfört med Alzheimers sjukdom. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020 Dec 24;46(7):707–21.  

4. Coughlin DG, Xie SX, Liang M, Williams A, Peterson C, Weintraub D, et al. Kognitiva och patologiska influenser av taupatologi vid Lewykroppssjukdomar. Ann Neurol. 2019 feb;85(2):259–71.  

5. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, et al. När DLB, PD och PSP utger sig för att vara MSA: en obduktionsstudie av 134 patienter. Neurology 2015;85:404-412. 

6. Jecmenica Lukic M, Kurz C, Respondek G, et al. Kopatologi vid progressiv supranukleär pares: Spelar det någon roll? Mov Disord 2020;35:984-993. 

7. Koga S, Ghayal NB, Dickson DW. Djupinlärningsbaserad bildklassificering i differentierande tuftade astrocyter, astrocytiska plack och neuritiska plack. J Neuropathol Exp Neurol. 2021 mars;80(4):306–12.  

8. Ferman TJ, Aoki N, Crook JE, Murray ME, Graff-Radford NR, van Gerpen JA, et al. Det limbiska och neokortikala bidraget av α-synuklein, tau och amyloid β till sjukdomslängd vid demens med Lewy-kroppar. Alzheimers demens. 2018;14(3):330–9.  

9. Coughlin DG, Hiniker A, Peterson C, Kim Y, Arezoumandan S, Giannini L, et al. Digital histologisk studie av neokortikal grå och vit substans tau-börda över tauopatier. J Neuropathol Exp Neurol. 2022 nov;81(12):953–64.  

10. Krishnamurthy S, Mathews K, McClure S, Murray M, Gilcrease M, Albarracin C, et al. Multiinstitutionell jämförelse av digital avbildning av hela objektglas och optisk mikroskopi för tolkning av hematoxylin-eosin-färgade bröstvävnadssnitt. Arch Pathol Lab Med. 2013 dec;137(12):1733–9.  

11. Dugger BN, White III C, Stahly B, Schneider JA, Robichaud E, Reichard RR, et al. Status för digital patologi och maskininlärning inom Alzheimers sjukdomscenter. Alzheimers demens. 2020 dec;16(S2):e043916.  

12. Akinyemi RO, Salami A, Akinyemi J, et al. Hjärnbankverksamhet i låg- och medelinkomstländer: Existensberättigande för Ibadan Brain Ageing, Dementia And Neurodegeneration (IBADAN) Brain Bank Project. Brain Res Bull 2019;145:136-141. 

13. Oluwasola OA, Fawole OI, Otegbayo AJ, Ogun GO, Adebamowo CA, Bamigboye AE. Obduktionen: kunskap, attityd och uppfattningar hos läkare och anhöriga till den avlidne. Arch Pathol Lab Med 2009;133:78-82.