Förändrad dopaminmetabolism och svar på behandling med levodopa/karbidopa vid MCT8-brist 

---

I denna rapport undersökte vi de bakomliggande mekanismerna för rörelsestörningar vid Allan-Herndon-Dudley syndrom (AHDS) och utvärderade den terapeutiska effekten av levodopa/karbidopa. AHDS, även känd som monokarboxylattransportör 8 (MCT8)-brist, är en extremt sällsynt X-länkad encefalopati som orsakas av patogena varianter i SLC16A2-genen. Varianter i denna gen försämrar transporten av sköldkörtelhormoner (TH) över blod-hjärnbarriären med början i tidig graviditet. Detta resulterar i markant låga TH-nivåer i det centrala nervsystemet och följaktligen förändrad hjärnutveckling över flera cellpopulationer. 

Kliniskt sett, förutom de endokrinologiska manifestationerna, särskilt en bild av perifer tyreotoxikos som kan leda till allvarliga metabola och hjärtkomplikationer, manifesterar sig detta syndrom med allvarlig neurologisk funktionsnedsättning. Detta inkluderar djupgående utvecklingsförsening och intellektuell funktionsnedsättning, axiell hypotoni, spasticitet, frekvent epilepsi och extrapyramidala tecken som väl stämmer överens med definitionen av utvecklingsmässig parkinsonism. 

Eftersom sköldkörtelhormoner är avgörande för både fostrets utveckling av basala ganglier och den postnatala syntesen och transporten av dopamin, antog vi att de rörelsestörningar som ses vid AHDS härrör från försämrad dopaminerg krets. 

För att testa denna hypotes utvärderade vi en kohort av tio manliga patienter som uppvisade hypokinetiska rörelsestörningar. Studien mätte biogena aminer i patienternas cerebrospinalvätska (CSF) och övervakade prospektivt och/eller retrospektivt deras kliniska svar på en levodopa/karbidopa-studie genom klinisk undersökning, standardiserade funktionella neuromotoriska skalor och videoinspelning före och efter studien. 

CSF-analysen bekräftade engagemang i den dopaminerga signalvägen. Nivåerna av homovanillinsyra (HVA), en primär dopaminmetabolit, var patologiskt låga hos tre patienter, medan sju av tio patienter uppvisade HVA-nivåer i den lägsta kvartilen av sina respektive åldersreferensintervall. 

Därefter genomgick nio av patienterna en levodopa/karbidopa-studie, där dosen ökades till en måldos på 10 mg/kg/dag. Det kliniska svaret var anmärkningsvärt positivt. Vid doser överstigande 7 till 8 mg/kg/dag uppvisade sju av de nio patienterna tydliga förbättringar av sina parkinsonistiska drag. Faktum är att patienterna uppvisade minskad hypokinesi och bradykinesi, samt en förbättring av hypomimi, vilket möjliggjorde tydligare ansiktsuttryck som leende. Dessutom uppvisade patienterna förbättrad uppmärksamhet, social interaktion och reaktivitet på miljöstimuli. Medan den ökade spontana motoriska aktiviteten utlöste något mer framträdande aktionsdystoni hos vissa patienter, såg majoriteten av de som svarade på behandlingen övergripande förbättringar i sina grovmotoriska funktionspoäng (GMFM-88). 

Sammanfattningsvis ger denna studie kliniska och biokemiska bevis för att försämrad dopaminkrets är en komponent i AHDS-komplexets patofysiologi. Resultaten belyser att levodopa/karbidopa är en effektiv behandlingsstrategi för att lindra extrapyramidala symtom och förbättra miljöreaktivitet hos patienter som lider av MCT8-brist. 

Läs tidningen