Höjdpunkter från sessionen: PAS-kongressen 2026

Genetisk testning vid rörelsestörningar: Optimering av testurval och rapporttolkning 

---

Under det senaste decenniet har genetik blivit en allt viktigare del av forskningen och klinisk vård kring rörelsestörningar, en trend som tydligt återspeglas i MDS-mötena. Ett ständigt växande antal presentationer – och till och med utmanande kliniska fall som presenteras i videosessioner – involverar nu genetiska fynd. Samtidigt har tillgången till genetiska tester i hela den panamerikanska regionen utökats, delvis tack vare lokala och regionala initiativ. Som ett resultat av detta blir det allt viktigare för specialister på rörelsestörningar att förstå de olika typerna av genetiska tester som finns tillgängliga, deras styrkor och begränsningar, och hur man tolkar och kommunicerar resultat på ett tydligt och meningsfullt sätt till patienter och familjer. Detta behov var i fokus för sessionen, där tre framstående talare gav praktisk och lättförståelig vägledning om att välja lämpliga tester och förstå genetiska rapporter i den dagliga kliniska praxisen.

I det inledande anförandet, ”Vad neurologer med rörelsestörningar bör veta om genetisk testning”, gav Dr. Niccolo Mencacci från Northwestern University (Chicago, USA) en översikt över genetiska testtekniker som är relevanta för specialister på rörelsestörningar och erbjöd praktisk vägledning för klinisk implementering.

Föredraget granskade nuvarande metoder som genpanelsekvensering, helgenomsekvensering (WES), short-read helgenomsekvensering (srWGS) och framväxande long-read-sekvenseringstekniker. För varje metod belyste presentationen diagnostiskt utbyte, styrkor och begränsningar. Med hjälp av verkliga fall illustrerade presentationen hur WES och WGS kan avslöja oväntade eller komplexa genetiska etiologier, inklusive gener associerade med neurologiska utvecklingsstörningar vid dystoni och recessiva sjukdomar som inte upptäcks av standardpaneler. Long-read-sekvensering introducerades som ett transformativt men fortfarande framväxande verktyg som kan lösa komplexa strukturella varianter och stora upprepningsexpansioner. Föredraget betonade också vikten av rättvis tillgång till genetisk testning och visade upp initiativ som PD GENEration: Powered by The Parkinson's Foundation, GP2 och LARGE-PD, som utökar testningen till olika och underrepresenterade populationer. Slutligen underströks behovet av förbättrad genetisk utbildning och rådgivning och presenterades nya ... utbildningsmoduler att stödja kliniker.

I det andra samtalet, ”Optimering av genetiskt testval: Varianter, upprepningar och strategier”, underströk Dr. David Pellerin från McGill University (Montreal, Kanada) att genetisk testning vid rörelsestörningar måste styras av den underliggande molekylära mekanismen och den kliniska fenotypen – inte av den upplevda bredden av ett test. Olika tekniker detekterar olika variantklasser: korttidssekvensering har viktiga begränsningar för upprepade expansioner och strukturella varianter, och så kallade ”omfattande” paneler kan utelämna kliniskt relevanta mekanismer. Upprepade expansioner – nu associerade med mer än 60 neurologiska sjukdomar – är en vanlig orsak till ataxi, korea och komplex parkinsonism och kräver dedikerad testning för korrekt diagnos. Genom verkliga fall visade han hur mekanisminformerat, variantmedvetet testval är avgörande för att minska diagnosgapet och undvika missade diagnoser.

I det senaste samtalet, ”Tolkning av genetiska rapporter: Utmaningar och bästa praxis”, diskuterade Dr. Jonas Saute från Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Porto Alegre, Brasilien) prioritering av varianter i breda genomiska tester såsom exom- och genomsekvensering, och lyfte fram viktig terminologi för kliniker. Han skilde mellan primära fynd, relaterade till patientens fenotyp, och sekundära fynd, som endast bör rapporteras när de är handlingsbara och kliniskt betydelsefulla, vilket kräver strängare evidenströsklar. Han betonade vikten av genetisk rådgivning före och efter testet.

Dr. Saute granskade variantklassificering enligt ACMG-riktlinjerna från 2015 (Richards et al., 2015), som kombinerar viktade bevis för att kategorisera varianter från benigna till patogena, och hänvisade till ClinGens Bayesianska ramverk (Tavtiglan et al., 2018, 2020). Han betonade skillnaden mellan variantklassificering och klinisk tolkning, ett delat ansvar mellan laboratorium och kliniker. Viktigt är att varianter av osäker betydelse (VUS) inte är diagnostiska. Genom verkliga fall illustrerade han både otillräckliga patogena fynd och omklassificering av VUS, vilket underströk behovet av försiktig tolkning för att undvika missade eller felaktiga diagnoser.

Referensprojekt

1. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standarder och riktlinjer för tolkning av sekvensvarianter: en gemensam konsensusrekommendation från American College of Medical Genetics and Genomics och Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 maj;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30. Epub 2015 5 mars. PMID: 25741868; PMCID: PMC4544753.
2. Tavtigian SV, Greenblatt MS, Harrison SM, Nussbaum RL, Prabhu SA, Boucher KM, Biesecker LG; ClinGen Sequence Variant Interpretation Working Group (ClinGen SVI). Modellering av riktlinjerna för ACMG/AMP-variantklassificering som ett Bayesianskt klassificeringsramverk. Genet Med. 2018 sep;20(9):1054-1060. doi: 10.1038/gim.2017.210. Epub 2018 4 januari. PMID: 29300386; PMCID: PMC6336098.
3. Tavtigian SV, Harrison SM, Boucher KM, Biesecker LG. Anpassning av ett naturligt skalat poängsystem till ACMG/AMP-riktlinjerna för variantklassificering. Hum Mutat. 2020 okt;41(10):1734-1737. doi: 10.1002/humu.24088. Epub 2020 30 aug. PMID: 32720330; PMCID: PMC8011844.