RAB32-kopplad Parkinsons sjukdom: Djup fenotypning, litteraturöversikt om MDSGene och tillämpning av SynNeurGe-kriterier

---

Upptäckten av den autosomalt dominanta patogena varianten p.Ser71Arg i RAB32 genen representerar en ny monogen form av Parkinsons sjukdom (PD). Funktionellt leder denna variant till överaktivering av LRRK2, en mekanism som delas med en annan väletablerad monogen PD-gen, och kopplar därmed PARK-RAB32 till en känd sjukdomsrelevant molekylär signalväg.

Vårt arbete kombinerar en systematisk litteraturöversikt baserad på MDSGene med djupgående klinisk och biologisk fenotypning av 11 patienter och en prodromal individ med PARK-RAB32, vilket ger den mest omfattande karakteriseringen av denna genetiska form hittills.

Bland totalt 83 individer (inklusive 72 tidigare rapporterade patienter), PARK-RAB32 manifesterar sig som kliniskt typisk parkinsonism med gott svar på dopaminerg behandling. Medianåldern vid debut var 54 år (IQR 46-61), med ett brett spann från 31 till 82 år, medan 26 % av patienterna rapporterade en negativ familjehistoria, vilket indikerar varierande expressivitet och minskad penetrans.

Genetiskt karakteriserade individer delade en gemensam grundarhaplotyp, huvudsakligen av (syd)europeisk eller nordafrikansk härkomst.

Inom den djupt fenotypade kohorten återspeglades sjukdomens svårighetsgrad vid en median sjukdomsduration på 11 år av en genomsnittlig MDS-UPDRS III-poäng på 38.5 ± 21.8 poäng. Denna studie visar anmärkningsvärt en betydande belastning av icke-motoriska symtom genom riktad testning, vilket understryker vikten av systematisk bedömning. Autonom dysfunktion förekom hos alla patienter; hypomi hos 10/11; depression hos 8/11; och sömnstörningar hos 10/11 individer.

Kognitiv funktionsnedsättning drabbade ungefär en tredjedel av alla rapporterade PARK-RAB32 patienter (genomsnittlig MoCA-poäng: 23.2 poäng), en andel jämförbar med den som observerats i andra autosomalt dominanta PD-gener.

Biologiskt sett ger denna studie de första bevisen för felveckad α-synukleinpatologi i PARK-RAB32 genom cerebrospinalvätskebaserade fröamplifieringsanalyser (SAA), vilka var positiva hos 2 av 2 PD-patienter men negativa hos prodromalindividen utan hypomi. Tillsammans med onormal DaTSCAN-avbildning (tillgänglig för sju patienter) och förekomsten av en patogen genetisk variant, PARK-RAB32 kan klassificeras enligt de biologiska SynNeurGe-kriterierna, som S⁺ (bevis på synukleinopati), N⁺ (neurodegeneration baserad på avbildning), G_P⁺ (stark genetisk predisposition) och C⁺ (klinisk bild överensstämmer med PD).

Sammantaget belyser dessa resultat PARK-RAB32 som en kliniskt typisk form av PD med lägre debutålder, understryker vikten av systematisk djup fenotypning och rapportering vid monogen PD, och kan öppna dörren för framtida LRRK2-riktade terapeutiska strategier.

Läs tidningen