Ataxibehandlingar: Vad fungerar, vad är nytt och vad kommer härnäst

---

Den panamerikanska kongressen om Parkinsons sjukdom och rörelsestörningar i Houston, Texas, USA, inkluderade en plenarsession tillägnad ataxibehandlingar. Denna session utformades ursprungligen av Mario Cornejo-Olivas (Peru) och modererades av Orlando Barsottini (Brasilien) och Malco Rossi (Argentina). Den gav en översikt och uppdateringar om de behandlingar som används för närvarande, nya behandlingar och framtida behandlingar, inklusive genterapier.

Vad fungerar vid ataxi? Optimera vården idag

I föreläsningen ”Vad fungerar vid ataxi? Optimering av vården idag” gav José Luiz Pedroso (Brasilien) en översikt över det aktuella läget för ataxibehandling, och utforskade beprövade terapier och personlig erfarenhet. Ataxi är fortfarande bland de mest terapeutiskt frustrerande sjukdomarna inom neurologi. Hundratals studier har gjorts, men väldigt få effektiva förbättringar har observerats hos patienter med degenerativ ataxi.

Med detta i åtanke är tre huvudpunkter obligatoriska vid behandling av ataxi:

Vilka är de evidensbaserade behandlingarna; Symtomatisk nytta kontra sjukdomsmodifiering; Vilka är de realistiska terapeutiska målen.

I denna presentation föreslås tre terapeutiska nivåer: symptomatisk behandling (förbättrar gång, tal, tremor, balans; förändrar inte sjukdomsförloppet); sjukdomsmodifierande terapi (bromsar progressionen; bevarar lillhjärnans nätverk); och etiologispecifik terapi (endast möjlig i en minoritet av ataxi).

Etiologispecifik terapi och behandlingsbara ataxier inkluderar: abetalipoproteinemi (tillskott med vitamin E och A); ataxi med vitamin E-brist: tillskott med vitamin E; cerebrotendiös xantomatos (CTX): kenodeoxicholsyra (CDCA); CoQ10-brist: tillskott med CoQ10; GLUT1-brist: ketogen diet; Refsums sjukdom: kost låg på fytansyra och hög på kalorier; NPC: miglustat; Episodisk ataxi: acetazolamid; sekundära ataxier: Vitaminbrist/autoimmun ataxi (t.ex. anti-GAD).

Icke-cerebellära manifestationer är vanliga hos patienter med degenerativ ataxi. Därför kan allmän symtomatisk behandling inkludera: amantadin för trötthet (SCA3 och andra SCA); baklofen/tizanidin/botulinumtoxin för spasticitet; spastiska ataxi (SCA/SPG/ARSACS); levodopa för parkinsonism (SCA3/SCA/RFC1/MAS-C); trihexyfenidyl för dystoni (SCA3/andra SCA); klonazepam och melatonin för RBD (SCA3/MAS-C); ciklobenzaprin, karbamazepin och gabapentin för kramper och smärta (SCA3).

Rehabilitering lyftes fram som en relevant terapi, och det finns vissa bevis som vanligtvis är effektiva för att förbättra symtom hos patienter med cerebellär ataxi. Specifik träning är obligatorisk för patienter med cerebellär ataxi och bör fokusera på gång, proprioception, balans, koordination, postural kontroll, bålstabilitet, styrka och motstånd, uppgiftsspecifik funktionell träning och logopedi. Trots positiva resultat finns det inga tydliga bevis för att rehabilitering kan förändra den neurodegenerativa processens naturliga förlopp.

Andra behandlingar som icke-invasiv hjärnstimulering diskuterades också, såsom transkraniell magnetisk resonans (TMS). De positiva punkterna inkluderar: stark neurofysiologisk motivering, säkerhet, icke-invasiv, potentiell synergi med rehabilitering, tidiga signaler om symtomatisk nytta; och nackdelarna inkluderar lågkvalitativ evidens, heterogenitet, inkonsekvens i protokoll/resultat, osäker hållbarhet och kostnadseffektivitet. Sammanfattningsvis har dålig evidens visat effektiva resultat med TMS vid cerebellär ataxi.

Nyheter inom ataxibehandlingar

I föreläsningen ”Nyheter inom ataxibehandling” förklarade Sergio Rodriguez-Quiroga (Argentina) att farmakologisk behandling av ärftlig ataxi historiskt sett i stort sett har begränsats till symtomatiska metoder. Idag går vi dock in i en mer komplex och försiktigt optimistisk era, eftersom de senaste framstegen tyder på ett meningsfullt skifte i behandlingslandskapet (Ariello, 2025). Följande exempel illustrerar denna övergång.

Troriluzol, som riktar sig mot glutamatmedierad excitotoxicitet, utvärderades för flera SCA-subtyper i en sen studie (NCT03701399) som inte uppnådde sitt primära effektmått. Explorativa analyser tydde på en potentiell fördel vid SCA3, och jämförelser med matchade kohorter med naturlig historia indikerade långsammare progression. Ytterligare prospektiva studier behövs för att definiera dess kliniska roll.

Friedreichs ataxi (FA, ATX-FXN) är ytterligare ett exempel på de betydande framsteg som gjorts under det senaste decenniet inom ataxiforskning. Viktiga milstolpar har nåtts när det gäller att belysa sjukdomens patofysiologi, identifiera terapeutiska mål och karakterisera sjukdomens naturliga förlopp. Vatikinon, som riktar sig mot oxidativa stressvägar, utvärderades i MOVE-FA-studien (NCT04577352). Den pivotala studien uppnådde dock inte sina primära effektmått. Även om det är uppmuntrande ur ett mekanistiskt perspektiv kommer ytterligare studier att behövas för att bättre definiera dess kliniska nytta. Byggande på dessa vetenskapliga framsteg framstod omaveloxolon som den första sjukdomsspecifika behandlingen för FA, vilket markerar ett viktigt steg framåt inom området (Indelicato, 2025). Baserat på resultaten från MOXIe-studien (Lynch, 2021) och efterföljande öppna förlängnings- och långtidsanalyser (Lynch, 2024), uppvisade omaveloxolon förbättring av neurologisk funktion jämfört med placebo efter 48 veckor, mätt med mFARS, med långsiktiga data som tyder på en bestående nytta och långsammare sjukdomsprogression. Verkliga erfarenheter formar successivt hur vi tolkar dess kliniska effekt och integrerar den i rutinmässig praxis. Den terapeutiska resan inom FA är dock långt ifrån avslutad. Den pågående BRAVE-studien på pediatriska patienter (NCT06953583) markerar ett viktigt steg mot att utöka behandlingen till yngre populationer och bättre förstå långsiktiga resultat. Det är viktigt att notera att tillgång och implementering varierar avsevärt mellan regioner. I Latinamerika har erfarenheterna av omaveloxolon bara börjat, eftersom godkännande har beviljats ​​i ett begränsat antal länder. Att lära sig från regioner med bredare klinisk erfarenhet kommer att vara avgörande för att optimera dess integration i rutinvård.

Ataxibehandling är tydligt under utveckling. De framsteg som diskuteras återspeglar ett område i övergång, där mekanismdrivna strategier och prövningar i sent skede börjar omforma klinisk praxis. Även om viktiga utmaningar kvarstår, rör sig området tydligt framåt.

Vad händer härnäst inom ataxibehandlingar

I föreläsningen ”What’s next in ataxi treatments” (Vad är nästa steg inom ataxibehandling) konstaterade Christopher Stephen (USA) att vi nu befinner oss i en era av genterapier för genetiska rörelsestörningar (Vázquez-Mojena, 2021; Sartorelli, 2025). Detta är en mycket spännande tid, särskilt eftersom det vid andra neurologiska tillstånd, såsom spinal muskelatrofi, har skett betydande framgångar. Genterapier vid ataxier har dock varit mer utmanande. Motivet för att använda denna teknik vid genetiska ataxier inkluderar att adressera grundorsaken till dessa störningar och skapa preklinisk framgång, med robusta djurmodeller vid FA och SCA. Vid många ataxier används gensläckningsmetoder, medan detta vid FA involverar genauktivitetsstrategier.

Genterapier relevanta för ataxierna diskuterades, inklusive:

1. Antisense-oligonukleotider (ASO), där syntetiskt DNA eller RNA hybridiserar med mRNA eller mikro-RNA och förhindrar toxisk proteinproduktion, och kräver upprepad administrering; 2. Adenovirusassocierade vektorer (AAV), där AAV levererar terapeutiska gener till en cell, vilket är permanent och kräver en enda administrering; 3. RNA-interferens (RNAi), där små genetiska sekvenser tystar vissa gener, vilket hindrar dem från att producera skadligt protein och kräver upprepad administrering; 4. CRISPR-genredigering, där målgener modifieras direkt, vilket också är permanent.

För- och nackdelarna med dessa former av genterapi för ataxier jämfördes. Ett problem är att dessa behandlingar tenderar att kräva invasiv administrering för att få behandlingen till rätt regioner i hjärnan och centrala nervsystemet, vilket ofta involverar injektioner på flera ställen, inklusive intraparenkymala (cerebral/cerebellum), intracerebroventrikulära, cisternala och lumbala intratekala injektioner, eller en kombination av dessa, vilket medför risker med dessa procedurer.

Föreläsningen omfattade även framgångsrika fall av AAV-behandling hos spädbarn med de sällsynta metabola ataxierna GM2-gangliosidos (Eichler, 2025) och Canavans sjukdom (Corti, 2023). I dessa fall har spädbarn kunnat leva längre och med mindre motorisk funktionsnedsättning, och når faktiskt milstolpar under dessa förödande tillstånd. Det har dock varit mindre framgång när det prövats på äldre barn, vilket också har begränsats av biverkningar (t.ex. dystoni vid juvenil GM-gangliosidos). En ASO-studie vid Alexanders sjukdom (NCT04849741), med uppmuntrande topline-resultat, nämndes. Nuvarande kliniska prövningar av genterapi diskuterades också. Det finns pågående ASO-studier inom spinocerebellär ataxi, även om det har funnits oro efter att tominersen ASO-studien inom Huntingtons sjukdom resulterade i förvärrade symtom, vilket ledde till att en studie inom SCA3 avbröts 2023. Dessutom diskuterades AAV-studier inom FA, inklusive uppmuntrande topline-data i en studie för FA-kardiomyopati (NCT05445323), som visade förbättrat hjärtfrataxinuttryck och vänsterkammarmassindex.

Slutligen blir möjligheten till personlig medicin, med N av 1-studier, allt vanligare (Dies, 2026). Vi måste dock vara medvetna om att vi är i ett tidigt skede av att använda dessa potentiellt transformerande teknologier, vilka fortfarande medför stora risker; men att detta kommer att förbättras med tiden, helst i slutändan resulterande i botemedel eller mycket effektiva behandlingar. Men det kommer att finnas flera prövningar och utmaningar att övervinna innan vi kommer dit.

Sessionen avslutades med en engagerande diskussion med publiken, som återspeglade det växande intresset och förväntningarna kring ataxibehandlingar. Deltagarna tog upp flera tankeväckande frågor om den nuvarande användningen av nya behandlingar, utvecklingen av genbaserade metoder och utmaningarna med att omsätta dessa framsteg i klinisk praxis. Särskild uppmärksamhet ägnades åt hinder i Latinamerika, inklusive begränsad tillgång till genetisk testning, förseningar i diagnos, skillnader i regelverk och den ojämna tillgången på nyligen godkända behandlingar. Dessa diskussioner belyste vikten av internationellt samarbete, kunskapsdelning och regional kapacitetsuppbyggnad för att säkerställa att framsteg inom ataxibehandling kan implementeras rättvist i olika hälso- och sjukvårdsmiljöer.

Det livliga utbytet underströk både den spänning och den försiktighet som kännetecknar den rådande ataxiforskningen, i takt med att området fortsätter att röra sig mot mer effektiva och tillgängliga behandlingar.

 

Referensprojekt

Ariello L, Rastall D, Rosenthal L. Behandling av primär neurodegenerativ cerebellär ataxi med vuxen debut. Neurotherapeutics. 2025 Dec 11:e00805

Corti M, Byrne B, Gessler D, et al. Adenoassocierad virusmedierad genterapi hos en patient med Canavans sjukdom med användning av dubbla administreringsvägar och immunmodulering. Mol Ther Methods Clin Dev. 2023 juni 19:30:303-314.

Dies K, Yu T, Chamberlin N, et al. Akademiska medicinska centra: Rollen av personlig experimentell terapeutisk utveckling: Viktiga överväganden. Neurology. 2026 10 feb;106(3):e214610

Eichler F, Cataltepe O, Daci R, et al. Dubbelvektor rAAVrh8 genterapi för GM2 gangliosidos: en fas 1/2-studie. Nat Med. 2025 sep;31(9):2927-2935.

Indelicato E, Delatycki M, Farmer J, et al. Ett globalt perspektiv på forskningsframsteg och framtida utmaningar inom Friedreichs ataxi. Nat Rev Neurol. 2025 april;21(4):204-215.

Lynch D, Chin M, Delatycki M, et al. Säkerhet och effekt av omaveloxolon vid Friedreichs ataxi (MOXIe-studie). Ann Neurol. 2021 feb;89(2):212-225.

Lynch D, Goldsberry A, Rummey C, et al. Propensity-matchad jämförelse av omaveloxolonbehandling med naturliga historiska data för Friedreichs ataxi. Ann Clin Transl Neurol. 2024 jan;11(1):4-16.

Sartorelli J, Ng J, Rahim A, et al. Genetiska terapier för rörelsestörningar - aktuell status. J Neurol. 2025 Feb 22;272(3):220.

Vázquez-Mojena Y, León-Arcia K, González-Zaldivar Y, et al. Genterapi för polyglutamin spinocerebellär ataxi: framsteg, utmaningar och perspektiv. Mov Disord. 2021 Dec;36(12):2731-2744.