Djup hjärnstimulering för GBA-relaterad Parkinsons sjukdom: är det ett rimligt alternativ?

[00:00:41] Professor Enza Maria Valente: Hej allihopa. Tack för inbjudan.

[00:00:44] Dr. Micol Avenali: Tack, Michele, för den vänliga inbjudan.

[00:00:47] Dr. Michele Matarazzo: Det var ett nöje. Låt oss börja med lite bakgrund. Enza Maria, Parkinsons sjukdom är en vanlig neurodegenerativ sjukdom, men kan du kortfattat förklara betydelsen av GBA-varianter vid Parkinsons sjukdom?

[00:00:57] Professor Enza Maria Valente: Ja, visst. Upptäckten av GBA [00:01:00] har verkligen varit en stor revolution inom genetiken bakom Parkinsons sjukdom eftersom det å ena sidan är en mycket vanlig riskfaktor för Parkinsons sjukdom. Och i synnerhet finns heterozygota varianter i GBA-genen hos upp till 10, 12 procent av Parkinsons sjukdomspatienter världen över, med frekvenser som är ännu mycket högre i vissa populationer.

Och detta oavsett ålder vid debut och familjehistoria. Så vi talar om alla Parkinsonpatienter och en frekvens på cirka 10 %. Det är verkligen viktigt. Om vi ​​tittar på mer specifika undergrupper, såsom patienter med tidig debut, blir denna frekvens ännu högre i vår italienska kohort, upp till 20 procent av patienterna med debut före 45 år har en heterozygot GBA-variant.

Så detta är en viktig riskfaktor, men [00:02:00] den påverkar också avsevärt risken att utveckla Parkinsons sjukdom och även sjukdomens utgång eftersom den är förknippad med en mycket högre risk för avsaknad av motoriska funktioner, kognitiv nedsättning, disautonomi och psykiatriska drag. Så det är viktigt att veta om man bär på dessa varianter för prognosen för utgången.

Och det är också viktigt att välja den bästa behandlingen för dessa patienter. Och det är därför det finns så mycket forskning om detta ämne nuförtiden.

[00:02:34] Dr. Michele Matarazzo: Intressant. Micol, kan du ge oss en snabb översikt över djup hjärnstimulering och dess användning vid Parkinsons sjukdom? Vilka är de viktigaste indikationerna och kanske också några risker eller nackdelar med DBS?

[00:02:45] Dr. Micol Avenali: Ja, DBS är en bra terapi för patienter med Parkinsons sjukdom och anses numera vara symtomatisk behandling av dessa patienter med viktiga kliniska fördelar [00:03:00], särskilt vad gäller termiska eller motoriska symtom. Dyskinesier avtar och avtar symtomen. Men det finns litteratur som beskriver att hos vissa patienter med DBS-stimulering, särskilt med STN-målet, sker en försämring av kognitiv funktion.

Förra året publicerades särskilt en artikel i Annals of Neurology som visade att personer med Parkinsons sjukdom och GBA-mutationer har ett sämre kliniskt kognitivt resultat över tid. Så i detta perspektiv är det mycket viktigt att förstå om DBS skulle kunna vara en användbar behandling även för patienter med genetiska mutationer.

[00:03:48] Dr. Michele Matarazzo: Toppen, så det är nog anledningen till att du bestämde dig för att göra den här studien, eller hur?

[00:03:52] Dr. Micol Avenali: Ja självklart. 

[00:03:54] Dr. Michele Matarazzo: Hur går du tillväga för den här forskningen? Jag menar, det är en mycket komplex metod, särskilt [00:04:00] med tanke på att antalet försökspersoner du inkluderade är mycket högt. Hur uppnådde du detta?

[00:04:04] Professor Enza Maria Valente: Ja. Och du har rätt. Det är inte lätt att samla in dessa stora kohorter. Och detta är ett bra tillfälle att presentera det arbete vi gör i Italien för att samla in en större multicenterkohort av patienter med Parkinsons sjukdom. Och detta är en insats som har koordinerats av nätverket för neurovetenskap och neurorehabilitering vid det italienska hälsoministeriet, som skapade de så kallade nationella virtuella instituten.

Och i synnerhet inom det nationella virtuella institutet för Parkinsons sjukdom, där vi har samlat de viktigaste forskningscentra som i Italien arbetar med Parkinsons sjukdom och dessa centras arbete. Det finns nu, tror jag, 16 olika centra från hela Italien som deltar i detta nätverk. Syftet är att skapa en homogen patientkohort med en REDCap-baserad databas med en [00:05:00] longitudinell insamling av kliniska data som görs på ett harmoniserat sätt, och även harmonisera strategierna för genetisk testning och insamling av biomarkörer och för en delmängd av fallen, bilddiagnostik.

Så vi gör verkligen en stor ansträngning med detta och det är inte lätt att utveckla dessa databaser, men det lönar sig redan eftersom vi från den här databasen kunde välja ut denna stora kohort på nästan 300 patienter som har genomgått DBS och alla dessa har testats för GBA med hjälp av gemensam metod som har optimerats inom nätverket.

Och detta ledde till att vi hade en betydligt större kohort för att utföra alla jämförelser gällande motoriska och icke-motoriska egenskaper hos dessa patienter. Uppföljningen är inte som vi önskade för alla fall. Vi hade inte en femårig uppföljning för alla. Vi fortsätter definitivt att inkludera och bygga upp longitudinella data i databasen [00:06:00] för att få längre uppföljningsinformation för dessa kohorter.

[00:06:03] Dr. Michele Matarazzo: Wow, det här är en rejäl ansträngning och jag är verkligen exalterad över resultaten som det kommer att generera i framtiden. Så låt oss vänta på fler studier med denna mycket intressanta kohort. Nu, Micol, låt oss gå tillbaka till dig och prata om dina viktigaste resultat. Så vilka var de viktigaste resultaten? Vad upptäckte du från denna kohort?

[00:06:21] Dr. Micol Avenali: Ja. Tack för den här frågan. I den här studien samlade vi in ​​365 patienter med DBS. 20 % av dem har en mutation i GBA och 73 av dessa patienter samlades in i studien. Vi observerade att vid studiens början, så i utvärderingen före DBS-implantatet, observerade vi att dessa patienter var likartade vad gäller kliniska egenskaper, särskilt med liknande motoriska symtom, förutom prevalensen av dyskinesier och ortostatisk hypotensi som var högre [00:07:00] hos personer med GBA-mutationer. Efter ett år efter operationen observerade vi att personer med GBA-PD och de icke-muterade DBS-patienterna hade förbättrade motoriska symtom med en signifikant minskning av dyskinesier, on-off-fenomen och warp off, samt icke-motoriska symtom, särskilt impulsiva tvångssyndrom.

Efter tre års uppföljning har båda kohorterna återigen liknande goda kliniska resultat vad gäller motorisk kontroll. Men om vi observerar på den kognitiva sidan observerar vi att poängen för kognitiv Mattis-poäng är reducerad hos personer med GBA PD. Men om vi observerar det kliniska resultatet av demens efter fem år från DBS, utvecklar endast 25 procent av [00:08:00] GBA PD-patienter demens efter fem år, men vi har också beaktat sjukdomsdurationen hos denna patient, som är nästan 15 år från debut. 

Så i denna studie bekräftar vi att GBA PD har ett dåligt kognitivt kliniskt utfall över tid, men DBS kan också användas hos dessa patienter för att förbättra deras livskvalitet, deras motoriska symtom och med tillfredsställande kontroll även av dyskinesis avtagande fenomen över tid.

[00:08:38] Dr. Michele Matarazzo: Så du drar slutsatsen att demens är en konsekvens av progression av Parkinsons sjukdom snarare än en konsekvens av att ha fått DBS-systemet implanterat? Är det vad du menar?

[00:08:47] Dr. Micol Avenali: Ja, det är en väldigt het fråga, men i den här studien kan vi se att GBA-patienter har ett dåligt kognitivt resultat över tid. [00:09:00] Vad vi skulle vilja titta på i framtida studier som jämför GBA-patienter med och utan DBS för att se om DBS över tid kan påverka den kognitiva nedgången eller inte.

[00:09:13] Dr. Michele Matarazzo: Men din bästa gissning vore väl?

[00:09:15] Dr. Micol Avenali: GBA...

[00:09:16] Professor Enza Maria Valente: Det är svårt. Det är svårt.

[00:09:19] Dr. Michele Matarazzo: Det är svårt.

[00:09:20] Dr. Micol Avenali: Vi tror att GBA i sig kanske är ansvarig för den kognitiva nedgången, men vi behöver mer data och fler longitudinella studier för att bekräfta.

[00:09:31] Dr. Michele Matarazzo: För att kunna besvara frågan på ett definitivt sätt skulle man säkert behöva en placebo- eller en skenkontrollstudie, eller hur? För även urvalet av patienter som är kandidater eller inte för DBS är redan partiskt för att dra förhastade slutsatser.

Men eftersom ni är experter här ville jag bara veta vad ni tycker om detta.

[00:09:46] Professor Enza Maria Valente: Ja, och jag tror att vi måste vara väldigt försiktiga eftersom folk verkligen letar efter dessa svar. Och det finns, skulle jag säga, två olika åsikter angående möjligheten eller mindre möjlighet att [2:00:10] utföra DBS på GBA-patienter. Så vi måste vara försiktiga med att göra djärva uttalanden just nu, men definitivt behövs mer studerade och mer kontrollerade, studerade som du föreslog, eftersom jag menar, det handlar verkligen om att se glaset som halvtomt eller halvfullt, och även om vi fann en högre andel kognitiv nedgång hos våra GBA-patienter som genomgick DBS. Det är också sant att 00 procent av dem presterade mycket bra efter 75 års sjukdom utan kognitiv nedgång och verkligen hade en stor fördel.

Så det är viktigt att beakta båda sidor och vi kommer definitivt att fortsätta studier i detta ämne. 

[00:10:40] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Det är ganska betydelsefullt. En viktig fråga som också tittar på tidigare studier är om olika GBA-mutationer och genetiska varianter är relaterade till olika utfallsrisker vid DBS. Kan man separera riskerna med olika mutationer eller typer av mutationer? Låt oss säga de milda, svåra och de genetiska varianterna.

[00:10:59] Professor Enza Maria Valente: [00:11:00] Vi försökte göra det. Självklart var siffrorna lite låga, okej, för att göra en robust statistisk analys. Vi observerade inte några större skillnader mellan grupperna, men vi försöker nu utöka kohorten och kombinera med andra kohorter och internationella samarbeten för att få mer tillförlitliga resultat.

Det är också mycket viktigt att säga, Michele, att den nuvarande klassificeringen av GBA-varianter förmodligen inte är den bästa att tillämpa på Parkinsons sjukdom. Vi ärvde denna klassificering från Gaucher och den delar förmodligen inte upp mutationerna i klasser av rätt svårighetsgrad, som vi har sett mycket klinisk variation bland patienter som bär på milda varianter, till exempel.

Så vi behöver förmodligen ett bättre sätt att klassificera GBA-varianter och det pågår mycket forskning om detta också. Så mer [00:12:00] kommer att komma om detta ämne också.

[00:12:02] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Hur är det nu med skillnaden mellan olika hjärnmål för stimuleringen? Tror du att detta kan ha någon inverkan? Till exempel att STN skulle ha en annan profil jämfört med GPI, eller vad tror du?

[00:12:13] Dr. Micol Avenali: Det är förstås en annan punkt att titta på hos dessa patienter. I vår studie har vi bara en minoritet av patienter med GBI-implantat, så jämförelse var inte möjlig. Men det skulle naturligtvis vara mycket intressant att titta på de olika målgrupperna i denna population, särskilt med GBA, kanske det skulle kunna vara en indikation att använda olika målgrupper i denna typ av population.

[00:12:39] Dr. Michele Matarazzo: Absolut. Och hur tror du att dessa fynd påverkar behandlingsmetoden för Parkinsons sjukdom? Tycker du att vi borde genotypa alla patienter som genomgår DBS? Jag menar, ger genotypningen oss användbar information som vi kan göra något med när vi vet om en patient har en GBA-mutation eller inte, när vi tänker på en patient som kandidat för [00:13:00] DBS?

[00:13:00] Professor Enza Maria Valente: Ja, vi har börjat tro att GBA-genotypning förmodligen måste ingå i den rutinmässiga och diagnostiska processen hos en patient med Parkinsons sjukdom eftersom det inte bara kommer att påverka valet att utföra eller inte utföra DBS, utan det kommer också att ge information om potentiell prognos.

Till exempel undersöker vi lite mer ingående dysautonomi som verkar vara ett mer relevant särdrag hos patienter med GBA. Och det kan vara viktigt att se om dessa kan riktas in och hanteras bättre hos dessa patienter och självklart även av familjeskäl.

Och alla de studier som pågår och som kommer att starta inom en snar framtid. Så att veta om en patient bär på en GBA-mutation eller inte kommer att ha relevans, särskilt med tanke på den höga frekvensen av denna genetiska faktor, som uppenbarligen inte är jämförbar [00:14:00] med de extremt sällsynta fallen av patienter som bär på andra monogena former av Parkinsons sjukdom, även om dessa har högre penetrans, så jag skulle definitivt tro att dessa kommer att bli mer rutinmässiga. Ja.

[00:14:15] Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Du har redan svarat på min nästa fråga, men framöver, vilken ytterligare forskning behövs inom detta område inom GBA, PD och DBS? Vad är dina planer för framtiden?

[00:14:27] Professor Enza Maria Valente: Vi utökar vår kohort både inom det italienska Parknet-nätverket, och vi samlar in ett större antal patienter i vår databas med eller utan GBA och DBS. Vi fokuserar också på GBA-patienter som inte genomgick DBS trots att de hade liknande kliniska egenskaper för att ta itu med problemet, oavsett om det är en GBA-mutation eller DBS, som är mer relevant när det gäller att påverka det kognitiva resultatet.

 Så det är [00:15:00] en första punkt är helt klart att samla in större kohorter och huvudfokus är att bättre karakterisera varianter och genotypfenotypkorrelationer inom olika subgrupper eftersom vi fortfarande observerar en så bred klinisk variation även inom GBS, även inom GBA-fall, och därför kommer det att vara viktigt att stratifiera dessa patienter bättre, eftersom vi förmodligen även inom GBA-gruppen observerar olika fenotyper och olika beteenden som är relaterade till andra varianter som vi fortfarande inte känner till.

Det finns intressant litteratur som visar att till exempel den polygena riskpoängen kan påverka det kliniska resultatet hos patienter som bär på GBA-mutationerna. Så även inom till exempel den stora ansträngningen från GP2-genetiska konsortiet, vilket är en global genetisk ansträngning för att genotypa ett mycket stort antal patienter från olika länder och etniciteter, och det kommer att ge en extremt [00:16:00] användbar resurs för att observera kombinationen av genetiska data på stora kohorter på global nivå och se till exempel hur andra genetiska faktorer kan påverka eller påverka resultatet av GBA-mutationen i termer av fenotyp, i termer av respons på behandling.

Så det här är definitivt något vi ser fram emot eftersom det kommer att ge spännande data för att bättre förstå resultatet av Parkinsons sjukdom, och vi behöver också bättre biomarkörer. Så vi hoppas verkligen att till exempel en synukleinfröanalys i blod snart kommer att bli verklighet.

Vi kämpar fortfarande med dessa, till exempel i det perifera blodet, men förhoppningsvis borde detta inom kort bli en markör och det skulle förmodligen också hjälpa till att stratifiera patienter bättre, så vi behöver definitivt en kombinerad strategi. När vi säger personlig medicin betyder det att [00:17:00] varje patient är unik och det är inte bara genetiken, inte bara avbildningen, utan vi behöver sammanställa mycket data för att få fram profiler av varje patient och använda dessa profiler för att se hur de bättre kan svara på en viss behandling eller en viss strategi. 

[00:17:18] Dr. Michele Matarazzo: Tja, mycket arbete att göra, eller hur? 

Så slutligen, Micol, vilket budskap vill du att vår lyssnare ska ta med sig från din studie?

[00:17:25] Dr. Micol Avenali: Jag tror att huvudbudskapet i den här studien är att DBS i slutet av den här studien är ett bra alternativ för patienter med Parkinsons sjukdom. Även med GBA-mutationer är det mycket viktigt, men det är viktigt att ge råd till patienterna före operationen, även om de har en mutation. Så detta kan vara mycket användbart för att förklara vad fördelarna med operationen blir och eventuella komplikationer, i det här fallet kognitiv nedgång.

[00:17:54] Dr. Michele Matarazzo: Tack. Dr. Avenali, professor Valente, tack så mycket för att du delar med dig av dina insikter och din forskning [00:18:00] med oss ​​idag.

[00:18:00] Professor Enza Maria Valente: Tack så mycket. Det har varit ett nöje.

[00:18:02] Dr. Micol Avenali: Tack så mycket för de vänliga inbjudningarna och för att få vara här med er idag.

[00:18:07] Dr. Michele Matarazzo: Tack alla för att ni tittade in. För att lära er mer om den här studien, besök tidskriftens webbsida och håll utkik efter vårt nästa avsnitt. Vi ses nästa gång, ta hand om er.