Ataxiserien: Neuroavbildningsmönster att inte missa vid ataxi

Dr. Malco Rossi: Hej Orlando. Tack för att jag fick vara med.

Professor Orlando Barsottini: Tack, Malco. Malco, detta är min första fråga till dig. När du först granskade en MR-undersökning från en patient med ataxi, vilka är [00:01:00] de viktigaste elementen som du systematiskt utvärderade hos dessa patienter?

Dr. Malco Rossi: Det första jag gör är att utvärdera lillhjärnan. Jag bedömer om lillhjärnsatrofi föreligger och i så fall om den är global eller följer ett specifikt mönster, såsom dominerande involvering av vermis eller lillhjärnshjärnhalvorna. Jag undersöker alltid lillhjärnan i axial-, koronal- och sagittalplanen.

Så vermian atrofi och i synnerhet engagemang av den övre cerebellära vermis kan vara särskilt användbart i diagnostikprocessen. Hos vissa patienter verkar cerebellär volym normal vid konventionell avbildning. I dessa fall, när tillgänglig, kan T1-volym-MR hjälpa till att bekräfta frånvaron av uppenbar cerebellär atrofi eller avslöja mild volymförlust. Detta är [00:02:00] särskilt relevant eftersom inte alla orsaker till ataxi uppvisar cerebellär atrofi, särskilt i de tidiga sjukdomsstadierna. Så det är också mycket viktigt att utvärdera cerebellära pedunkler. Atrofi av de övre cerebellära pedunklerna kan tyda på specifika etiologier, och de övre, mellersta och nedre pedunklerna kan visa T2- eller flare-hyperintensiteter som kan vara mycket informativa vid vissa orsaker till ataxi.

Så när cerebellär atrofi föreligger är den ofta diffus och ospecifik, vilket begränsar det diagnostiska värdet i klinisk praxis. Av denna anledning utvärderar jag sedan systematiskt ytterligare MR-avvikelser utöver lillhjärnan, såsom hjärnstam, basala ganglier, corpus callosum och kortikosteroidregioner. Utöver atrofimönster letar jag noggrant efter [00:03:00] associerade signalavvikelser, både hyperintensiteter och hypointensiteter som kan ge viktiga diagnostiska ledtrådar, såväl som eventuella distinkta avbildningsfunktioner som pekar mot specifika etiologier. Med andra ord, hos patienter med ataxi bör MR-utvärderingen följa en strukturerad mönsterbaserad metod snarare än att bara fokusera på lillhjärnans volym.

Professor Orlando Barsottini: Okej, M alco i daglig klinisk praxis är cerebellär atrofi vid cerebellär ataxi ofta diffus och ospecifik. Och nu är några av de mest utmanande fallen de där cerebellär atrofi är minimal och till och med frånvarande. Min fråga, vilka cerebellära avbildningsfunktioner anser du vara mest användbara i daglig praxis för [00:04:00] utvärdering av dessa patienter?

Dr. Malco Rossi: Tecken på cerebellär avbildning som jag finner särskilt användbara i den dagliga kliniska praxisen är förändringarna i dessa cerebellära pedunkler. Hyperintensiteter i mellersta cerebellär pedunkeln är ett välkänt kännetecken för Fragile X-associerat ataxi syndrom och kan även ses vid MSA typ C. Även överlägsen hyperintensitet i cerebellär pedunkel förekommer hos upp till 60 % av patienterna med SCA 27 B. Detta är en vanlig orsak till sen ataxi, antingen sporadisk eller familjär, med typiska symtom inklusive debut efter 45 års ålder, nedsatt nystagmus, episodisk försämring och symtomexacerbation med koffein. Det är viktigt att notera att SCA 27 B är en behandlingsbar orsak till ataxi eftersom många patienter svarar på 4-aminopyridin. Så detta [00:05:00] gör tidig upptäckt av denna sjukdom mycket viktig.

En annan poäng är att atrofi av den övre cerebellära vermis kan vara till hjälp. Även om detta fynd kan ses vid vissa vanliga orsaker till ataxi, såsom Friedreichs ataxi, spinocerebellär ataxi och även vid alkoholisk cerebellär degeneration, är det också ett klassiskt kännetecken för ARSACS, särskilt när det är associerat med andra typiska MR-fynd vid ARSACS. Som de bilaterala hypointensiva pontinsektionerna och den förstorade ponsen. Och som du nämnde, Orlando, visar många orsaker till ataxi diffus och ospecifik cerebellär atrofi. Och under vissa tillstånd kan cerebellär atrofi vara minimal eller till och med frånvarande. Särskilt i tidiga sjukdomsstadier kan denna typ av bot och Friedreichs ataxi uppstå.

Även vid ataxi med E-vitaminbrist i vuxen ålder [00:06:00] Alexanders sjukdom och vid flera ärftliga spastiska paraplegier som kombinerar spastisk parapares och ataxi. I dessa fall kan MR av halsryggen, för att bedöma ryggmärgsatrofi, vara till stor hjälp. Av denna anledning bedömer jag rutinmässigt atrofimönster bortom lillhjärnan, inklusive hjärnstammen och basala ganglierna. Till exempel pekar kombinerad atrofi av putamen, pons och mellersta lillhjärnspedunklerna på MSA typ C medan atrofimönster i mitthjärnan är karakteristiska för PSP typ C.

Förutom atrofi ger signalavvikelser, inklusive hyperintensiteter i hjärnstammen, ryggmärgen, basala ganglierna, corpus callosum, nedre olivvävnaden eller cerebellär vit substans, ofta kritiska diagnostiska ledtrådar, särskilt tidigt i sjukdomsförloppet.

Ett klassiskt exempel är [00:07:00]-tecknet på het korsbulle. Vilket är mycket specifikt för MSA typ C inom cirka 98 eller 99 % specificitet, men dess känslighet är begränsad till runt 45 till 70. Det är därför viktigt att notera att detta tecken inte är patognomoniskt och har rapporterats vid flera andra tillstånd, inklusive många plötsliga hjärtfel som plötslig hjärtfel 34, såväl som immunmedierade eller paraneoplastiska, inflammatoriska, vaskulära och infektiösa orsaker till ataxi. Denna överlappning återspeglar gemensamma patofysiologiska mekanismer som inkluderar degeneration av pontine neuroner och transversella pontocerebellära fibrer med relativ sparring av pontine tegmentum och kortikospinalkanalen. Även degeneration och glios har rapporterats.

Och med tanke på den breda listan över differentialdiagnoser för tecknet på het korsbulle, [00:08:00] behöver förekomsten av ett tecken på het korsbulle en klinisk korrelation med hänsyn till ålder vid debut, sjukdomsprogression, dominerande kliniska framtidsutsikter, laboratoriefynd och även ytterligare bilddiagnostiska framtidsutsikter. Men MSA bör förbli högt placerad i differentialdiagnosen om det inte klart utesluts.

Professor Orlando Barsottini: Mycket tydligt, Malco. Och Malcos tecken som "hot cross bun" eller hyperintensive symptom på mellersta cerebrala peduncle är välkända, som du redan nämnde. Men den förmodligen viktigaste frågan här är hur du använder dessa fynd i kliniskt beslutsfattande i verkligheten? Kan du berätta lite mer?

Dr. Malco Rossi: Ja, Orlando. Jag använder dessa MR-tecken som ledtrådar snarare än diagnostiska slutpunkter. Fynd som "hot cross bun"-tecknet eller [00:09:00] hyperintensiteter i mellersta lillhjärnspeduncle hjälper mig att begränsa differentialdiagnosen och prioritera vissa etiologier, men de bör aldrig analyseras isolerat. I min kliniska praktik försöker jag integrera MR-fynd med en fenotyp som ålder vid debut, höger progressionsstadium och förekomsten av specifika kliniska manifestationer som okulomotoriska tecken, pyramidala tecken eller associerade rörelsestörningar.

Jag tror att vissa avbildningsmönster hjälper mig att vägleda nästa diagnostiska steg snarare än att ge en definitiv diagnos på egen hand. Även om vissa MR-tecken är mycket specifika när de förekommer, är deras känslighet ofta begränsad, särskilt i tidiga sjukdomsstadier, vilket innebär att de alltid bör tolkas i ett kliniskt sammanhang. Min diagnostiska metod börjar med en noggrann analys och [00:10:00] neurologisk undersökning. Vilket hos många patienter med ataxi ibland ger en mycket stark diagnostisk ledtråd.

Baserat på denna inledande bedömning har jag vanligtvis en kort lista med differentialdiagnoser och en hjärn-MR hjälper mig sedan att förfina och begränsa den listan. Kombinationen av kliniska och bilddiagnostiska egenskaper vägleder riktade laboratorietester. Till exempel mätning av alfa-fetoprotein, vilket vanligtvis är förhöjt vid ataxi-telangiektasi och vissa former av ataxi med okulomotorisk apraxi. Man kan också mäta E-vitaminnivåer, vilket också kan vara till hjälp för diagnostikprocessen. Neuroavbildning påverkar också direkt min genetiska teststrategi.

Beroende på det kliniska neuroavbildningsmönstret kan jag prioritera testning för upprepade expansioner, kontra exomsekvensering. Till exempel, [00:11:00] överlägsen hyperintensitet i cerebellär peduncle, när den är associerad med en motsvarande fenotyp, väcker dåliga misstankar om SCA 27 B, en repeat expansion ataxi. Och sedan bör en riktad bekräftelse göras. Hyperintensiteter i mellersta cerebellär peduncle vid en ataxi med debut i vuxen ålder med aktionstremor får mig att överväga Friedreichs sjukdom. En annan repeat expansion-störning och även förekomsten av ett hot cross bun-tecken får mig först att tänka på MSA typ C, men jag överväger också andra möjligheter såsom SCA 34 eller immunmedierad ataxi, inklusive anti-homer-3 eller anti-Kelch-liknande protein 11, beroende på sjukdomsorsak och associerade kliniska egenskaper. Kort sagt, neuroavbildningstecken är som mest kraftfulla när de integreras med den kliniska bilden och används för att vägleda en rationell stegvis [00:12:00] diagnostisk strategi.

Professor Orlando Barsottini: Tack Malco. Speciellt angående nästa fråga, jag gillar det här ämnet så mycket. Vissa avbildningstecken ser ut som djurformer och de är lätta att komma ihåg. Kan du nämna några exempel och hur använder du dessa tecken i klinisk praxis utan att låta dem påverka din diagnos negativt?

Dr. Malco Rossi: Ja, både neurologer och neuroradiologer kan ibland uppleva visuell pareidoli, vilket är tendensen att uppfatta betydelsefulla former, ofta djur eller ansikten i slumpmässiga eller tvetydiga synmönster. Jag upplevde detta för några år sedan när en läkare bad mig att utvärdera en MR-undersökning av en patient med cerebellär ataxi och unilateral cerebellär hyperintensitet.

Vid första anblicken påminde [00:13:00]-lesionen mig omedelbart om en räka, så räktecknet hade redan beskrivits, och detta är en unilateral lesion i den vita substansen i lillhjärnan som avgränsar den dentata kärnan. Detta tecken är en tillförlitlig indikator på progressiv multifokal encefalopati hos patienter med snabbt progressiv cerebellär ataxi, och patienten utvärderades.

Och fick slutligen diagnosen progressiv multifokal encefalopati baserat på sjukdomskarakteristika och laboratoriefynd. Andra exempel på avbildningstecken som liknar djurformer inkluderar krabbtecknet som beskrivs i SCA 48, vilket kännetecknas av hyperintensiteter i denaturerad kärna T2 och övervägande posterolateral cerebellär hemisfäratrofi.

Även grodyngeltecknet som visar markant atrofi av medulla oblongata och cervikal ryggmärg [00:14:00] med en relativt bevarad pon. Detta är ett typiskt fynd vid Alexanders sjukdom hos vuxna, och jättepandans ansikte är klassiskt associerat med Wilsons sjukdom. Ett tillstånd där ataxi kan förekomma hos vissa patienter, men det har också rapporterats vid isoniazidinducerad ataxi.

I denna cerebellära variant av PSP uppvisar mellanhjärnatrofimönster, såsom kolibri- och mustecknet, mycket hög specificitet. Även i vissa fall är känsligheten begränsad i tidiga stadier. Även välkända tecken som tigerögat, som vanligtvis är kopplade till PANK2, har rapporterats i SCA 28.

Så för att sammanfatta kan igenkännbara avbildningsmönster av djur tydligt påskynda diagnosen, men de bör aldrig tolkas isolerat. Endast genom att integrera MR-fynd [00:15:00] med kliniska egenskaper, demografi och laboratoriedata kan vi med säkerhet identifiera typiska fenotyper av genetisk och förvärvad ataxi.

Professor Orlando Barsottini: Okej, tack Malco. Ibland är det ganska svårt för mig att identifiera dessa djurformer på hjärn-MR. Här har jag min sista fråga, hur ser du på framsteg inom MR-tekniker, nukleär avbildning för tidigare diagnos, sjukdomsövervakning och framtida kliniska prövningar av ataxi? 

Dr. Malco Rossi: Jag tror, ​​enligt Orlando, att neuroavbildning i allt högre grad kommer att gå från att vara ett rent diagnostiskt verktyg till en kvantitativ biomarkör för sjukdomsprogression och även behandlingsrespons. Vi går bortom visuell mönsterigenkänning till mätbara och reproducerbara mätvärden. Och [00:16:00] avancerade MR-tekniker som volumetrisk och diffusionsavbildning, eller DTI, kan i forskningsmiljö mycket tidigt upptäcka, även prekliniska förändringar, och låta oss spåra progressionen mer känsligt än enbart kliniska skalor.

Av betydelse är att mild volymförlust i cerebellär och hjärnstamsmässig vävnad har visats hos personer med spinocerebellär ataxi som SCA 1, 2, 3 och 6, även innan ataxi utvecklas. Jag tror att även nukleär avbildning fortfarande kommer att framträda vid ataxier. Den har potential att fånga denna sjukdomsbiologi, såsom neuroinflammation eller synaptisk dysfunktion.

Jag tror att dessa verktyg tillsammans kommer att vara mycket viktiga för tidig diagnos, patientstratifiering och resultatmått i framtida kliniska prövningar.

Professor Orlando Barsottini: Okej. Tack, Malco, för att du [00:17:00] delar med dig av dessa insikter och tack till våra lyssnare för att ni är med oss. Vi hoppas att det här avsnittet hjälper dig att närma dig ataxiavbildning med större självförtroende och precision. Tack.

Dr. Malco Rossi: Tack så mycket, Orlando.