Ataxiserien: Dekonstruering av sen debuterande idiopatisk ataxi

Dr. José Luiz Pedroso: Tack Orlando. Det är ett stort nöje att få vara här och försöka förklara detta spännande tillstånd som vi kallar ILOCA, idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi.

Professor Orlando Barsottini: Tack [00:01:00] och detta är min första fråga. Vad är den verkliga definitionen av idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi? Och finns det enighet om ålder vid debut av detta tillstånd?

Dr. José Luiz Pedroso: Ja. Det här är en mycket intressant fråga, men för att besvara den vill jag nämna hur viktigt det är att vara här med dig eftersom du var min mentor här i Brasilien och var den första som utarbetade och konstruerade indelningen av ataxi-enheten på vårt universitet för 20 år sedan.

Så vi har lång erfarenhet tillsammans av att arbeta med patienter med ataxi. Och det är en ära för mig att presentera den här podcasten för er. Och [00:02:00] för att gå direkt till er fråga. ILOCA är ett spännande tillstånd eftersom vi under lång tid, i åratal eller kanske årtionden eller kanske ett sekel, inte kände till de största utmaningarna med ILOCA.

Termen ILOCA är en idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi, och vi vet att idiopatisk betyder att vi inte känner till orsaken. Liknar essentiell eller primär tremor. Vad är orsaken till essentiell tremor? Det betyder att vi inte känner till orsaken, men med tanke på all utveckling inom genetisk teknik för att utföra genetiska tester och identifiera nya gener och nya tillstånd.

Särskilt med nästa generations sekvensering kan vi [00:03:00] identifiera någon orsak till ILOCA. Och det finns ett problem här eftersom många författare vanligtvis betraktar ILOCA när patienterna har sen debut, mer än 40 år gamla. Det betyder att sjukdomen vanligtvis debuterar efter 40 års ålder.

Men jag har några saker att tänka på här eftersom många genetiska sjukdomar, såsom Friedreichs ataxi, ARSACS och fragile-X, kan uppträda sent efter 40-årsåldern. Så jag anser att konceptet ILOCA bör avse en patient med en svag och sen ataxi som vanligtvis börjar efter 50-årsåldern och med en svag cerebellär ataxi.

Så detta är min åsikt med tanke på [00:04:00] allt det svåra att karakterisera och klassificera ILOCA.

Professor Orlando Barsottini: José Luiz, ILOCA kan förmodligen ha en annan orsak. Vilka är de vanligaste orsakerna till idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi?

Dr. José Luiz Pedroso: Med tanke på de senaste sex eller sju åren har vi nu två huvudformer av idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi som har studerats bättre genom genetiska etiologier. Och vi har nu två huvudgener som kan orsaka sen debuterande cerebellär ataxi, vilka är RFC1 och även FGF 14.

Professor Orlando Barsottini: Okej. Hur kan neuroavbildning hjälpa vid diagnostisk undersökning av patienter med sen debut [00:05:00] cerebellär ataxi?

Dr. José Luiz Pedroso: Ja. Vanligtvis är neuroavbildning obligatoriskt för att undersöka patienter med cerebellär ataxi eftersom vi måste utesluta strukturella problem i lillhjärnan, såsom tumörer, missbildningar och andra. Den första punkten är att utesluta andra tillstånd, såsom strukturella problem. Och för det andra måste vi förstå att patienter vanligtvis uppvisar cerebellär atrofi.

Till exempel, en patient med ILOCA, utan cerebellär atrofi, måste vi undersöka, till exempel Friedreichs ataxi. Och naturligtvis finns det några specifika kedjor. Till exempel kan patienter med ARSACS uppvisa signalkedjor i pons och andra avvikelser. Till exempel, [00:06:00] patienter med en fragil X-permutation.

Och tremor och ataxi kan uppvisa en specifik abnormitet med hyperintensiv signal, den dentata kärnan i lillhjärnan. Så vanligtvis använder vi hjärnavbildning mer för att utesluta annan orsak än för att bekräfta att den här patienten kan uppvisa någon form av idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi.

Professor Orlando Barsottini: Okej, jag förstår. Om du misstänker en genetisk orsak, vilka genetiska tester bör vi beställa för dessa patienter? Till exempel ett specifikt test för RFC1 eller FGF 14 eller hela exomet eller genomet. Vad rekommenderar du i det här fallet?

Dr. José Luiz Pedroso: Ja. Jag tror att detta är den viktigaste [00:07:00] frågan i den här intervjun eftersom vi vet att de vanligaste generna relaterade till ILOCA är RFC1 och FGF 14, och vi måste komma ihåg att dessa gener är relaterade till expansion och särskilt RFC1, det är i intronisk expansion och de är en recessiv sjukdom.

Så i RFC1 begär vi vanligtvis PCR, långdistans-PCR. Det räcker för att utföra diagnostiska tester i RFC1 och även i FGF 14. Detta är ett dominant tillstånd. Det kallas också SCA 27 B. Det finns vissa skillnader här mellan dessa två tillstånd. Till exempel uppvisar RFC1 vanligtvis sensorisk neuropati associerad [00:08:00] med vestibulära okulära reflexkedjor med vestibulär hypofunktion eller hyporeflexi, och FGF 14 har vanligtvis en mindre allvarlig fenotyp och en senare debut. Vanligtvis börjar vår RFC1 vid en 50-åring medan FGF 14, runt 69, är 60-åring. FGF 14 kräver en senare debut av cerebellär ataxi och en sämre cerebellär ataxi. Det är inte vanligt, men det är möjligt att ha neuropati och vestibulär reflex hos patienter med FGF 14.

Och ledtråden för att diagnostisera FGF 14 är fluktuationerna i symtomen och ibland kan vi observera nedåtgående nystagmus och med tanke på RfC1 måste vi komma ihåg att hosta [00:09:00] är extremt vanligt hos patienter med RFC1-mutationer. Och det är viktigt att komma ihåg att exomsekvensering inte utvärderar intronexpansioner.

Det är relevant att nämna att hel exomsekvensering vanligtvis är negativ när vi ser patienter med RFC1 och FGF14, vi måste utföra specifikt PCR och undersökningen för dessa expansionsspecifika tester. Och kom ihåg att vi har två typer av genomsekvensering. Vi har kortläst genomsekvensering och även långläst genomsekvensering.

För att identifiera dessa expansioner, som vanligtvis är höga expansioner, måste vi utföra långtidsgenomsekvensering. Med denna teknik kan vi identifiera dessa [00:10:00] expansioner.

Professor Orlando Barsottini: Detta är en viktig fråga enligt min mening eftersom många patienter med sen debuterande ataxi kan ha multipel systematrofi, särskilt den cerebrala formen. Kan du diskutera hur man skiljer multipel systematrofi och idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi?

Dr. José Luiz Pedroso: Ja. Bra fråga eftersom multipel systematrofi, särskilt den cerebellära formen, är en viktig differentialdiagnos för ILOCA. Vilka är de största skillnaderna? För det första uppvisar patienter med MSA vanligtvis en snabbare progression. Och medan patienter med ILOCA, särskilt relaterade till dessa två gener, RFC1 och FGF [00:11:00] 14, uppvisar de vanligtvis en långsam progression.

Så detta är en viktig ledtråd. En annan punkt är hjärnavbildning. Vanligtvis kan vi vid hjärnavbildning se tecknet på heta korsbullar vid MSA och andra rörelsestörningar såsom tremor och Parkinsonism och andra symtom, men främst autonom dysfunktion. När vi har autonom dysfunktion måste vi tänka på MSA.

En annan ledtråd är sömnen, eftersom REM-sömnbeteendestörning är mycket vanligt vid alfa-synukleopati, såsom MSA, men det är inte vanligt vid ILOCA.

Professor Orlando Barsottini: Du har redan nämnt generna RFC1 och FGF 14. Men enligt min mening, en annan viktig fråga, har vi någon form av behandling [00:12:00] för dessa patienter eller för en specifik form av idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi?

Dr. José Luiz Pedroso: Ja, en viktig punkt relaterad till behandling eftersom vi måste beakta att vi har begränsningar i specifik behandling för patienter med ärftlig cerebellär ataxi. Men specifikt för FGF 14 kan vi använda 4-aminopyridin och patienterna kan uppvisa en förbättring av gång och fluktuationer i symtom.

Så var uppmärksam på denna möjliga diagnos eftersom 4-aminopyridin kan hjälpa patienter att förbättra gången. Så detta är en viktig ledtråd.

Professor Orlando Barsottini: Och jag vet att du har en särskild åsikt om detta [00:13:00] ämne. Enligt din åsikt är du en ataxi-specialist. Varför behöver vi dekonstruera termen idiopatisk sen debuterande ataxi?

Dr. José Luiz Pedroso: Ja, en underbar fråga. Jag vill gärna svara på den här frågan eftersom jag har en del kritik mot definitionen, ILOCA. Jag tycker att vi borde sluta använda ILOCA eftersom många fall inte längre är idiopatiska. De behöver utredning, genetisk undersökning. Så många av de patienter vi ser idag med RFC1 och FGF 14 har tidigare diagnostiserats med ILOCA.

Så efter att genetisk utveckling med nya gener beskriver det, tycker jag att vi borde ändra [00:14:00] vår syn på patienter med sen debut av cerebellär ataxi. Med tanke på att vi har många gener relaterade till dessa patienter, tror jag att det inte längre är idiopatiskt. Så det är därför jag vanligtvis föredrar termen dekonstruera för ILOCA eftersom vi nu har en specifik sjukdom, och inte bara RFC1 och FGF 14, vi kan ha patienter med Friedreichs ataxi med sen debut av fragile-x-premutation med tremor och ataxi.

Vissa former av plötsligt hjärtfel, vissa punktmutationer, plötsligt hjärtfel kan uppvisa en mycket sen debut, till exempel plötsligt hjärtfel 45. Så det finns andra genetiska former. Det finns vissa former av ARSACS-genen som uppvisar en sen debut där patienter börjar få symtom efter fyrtioårsåldern. Det är därför jag vanligtvis [00:15:00] säger att vi bör dekonstruera termen ILOCA.

Professor Orlando Barsottini: Angående patienter med ILOCA och negativ genetisk undersökning, kan du berätta om din kliniska metod och hur man undersöker en patient med idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi?

Dr. José Luiz Pedroso: Perfekt. Detta är en praktisk fråga, och när jag ser en patient med sen debuterande cerebellär ataxi, särskilt efter fyrtioårsåldern, undvek jag termen ILOCA sen debuterande cerebellär ataxi. Vi bör först utföra djup fenotypning. Så om du har sensorisk neuropati, vestibulär areflexi, får du utföra ett specifikt test för [00:16:00] RFC1.

Så det beror på fenomenologin och de kliniska egenskaperna. Om du har en patient med en mer sen debut, till exempel vid 60 års ålder, måste vi observera om patienten har några symtomfluktuationer som kan förvärras av koffein eller kan förvärras av tobak, och om de kan få förvärrade symtom och sämre gång.

Även dessa patienter kan uppvisa en fenomenologi som vi kallar nedåtgående nystagmus. Så här är några fenomenologiska observationer som kan hjälpa till att undersöka dessa två tillstånd, RFC1 respektive FGF 14. Men naturligtvis har vi andra orsaker, om vi har en negativ undersökning är det idag möjligt att utföra långsiktig genomsekvensering.

Om [00:17:00] du inte har tillgång till genomsekvensering kan du utföra exomsekvensering eftersom det finns punktmutationer som kan orsaka sen debut av cerebellär ataxi. Så vi måste först undersöka de två huvudsakliga generna relaterade till expansioner, såsom RFC1 och FGF 14. Om du inte hittar något i denna undersökning får du utföra exosomsekvensering eller kanske ännu hellre, långtidsgenomsekvensering om tillgängligt. Så detta är mina överväganden för undersökningen. Och kom ihåg att vi fortfarande har den sena debuten av Friedreichs ataxi. VLOCA:s mycket sena debut av ataxi börjar vanligtvis efter fyrtioårsåldern, så det orsakas av en expansion. Du kan behöva [00:18:00] utföra genetisk testning för Friedreichs ataxi för att utesluta även detta tillstånd, VLOCA.

Så det finns många orsaker, men vi börjar vanligtvis med fenomenologin och med dessa två gener, RFC1 som beskrevs för sju år sedan och även FGF 14 som beskrevs för fyra år sedan.

Professor Orlando Barsottini: Vi närmar oss slutet av vår intervju. Vilket är budskapet till våra lyssnare?

Dr. José Luiz Pedroso: Ja. Jag tror att det viktigaste budskapet här är att man ofta möter patienter med sen debut av cerebellär ataxi utan familjehistoria efter 40-årsåldern. Och kom ihåg att vi bör utesluta förvärvade former av ataxi först. Så detta är det [00:19:00] första steget. Glöm inte vissa syndromiska former av sen debut av cerebellär ataxi, såsom fragil-X-ataxi.

Relaterat till premutation i FMR1-genen bör vi också utesluta Friedreichs ataxi och ARSACS-genen, och vi bör komma ihåg ett annat tillstånd som kan uppträda sent, nämligen SPG7, spastisk paraplegi typ sju. Och den klassiska ILOCA är relaterade till patienter med dålig cerebellär ataxi som vanligtvis uppvisar progressiv och långsam progression av ataxi som börjar efter 40- eller 50-årsåldern.

Och kom ihåg främst de två generna som nyligen beskrivits RFC1 och FGF 14. Glöm inte att undersöka dessa patienter med dessa [00:20:00] specifika tester. Och naturligtvis kan exomsekvens hjälpa, men det är svårt att hitta punktmutationer i denna fenotyp. Men långtidsstudier av genomet kan hjälpa till att upptäcka nya gener och även att bättre undersöka alla genetiska egenskaper hos en patient med idiopatisk sen debuterande cerebellär ataxi.

Professor Orlando Barsottini: Tack Jose Luiz för att du delar med dig av dessa insikter och tack till våra lyssnare för att ni har varit med oss. Vi hoppas att det här avsnittet hjälper er att närma er patienter med sen debut av cerebellär sjukdom med större självförtroende. Tack. [00:21:00]