Ataxi-serien: Ataxiundersökningen - Fenomenologi, klassificering och en praktisk diagnostisk färdplan

Idag diskuterar vi ämnet, ataxiundersökningen, fenomenologi, klassificering och praktisk diagnostisk färdplan. Men tack för att du är med oss.

Dr. Bart van de Warrenburg: Hej Orlando, tack för att jag fick vara med. Det är ett sant nöje att bidra till den här podcastserien [00:01:00] om ataxier.

Dr. Orlando Barsottini: Bart, eftersom vi har olika former av ataxi, inklusive till exempel cerebellär ataxi, sensorisk ataxi och ibland en kombination av båda. Kan du berätta om din kliniska metod med fokus på gångundersökning och fenomenologi?

Dr. Bart van de Warrenburg: Visst. Många patienter med cerebellär sjukdom kommer att märka gångsvårigheter som det allra första tecknet. Om man ser en patient med gångataxi måste vi först fastställa att detta faktiskt är av cerebellärt cerebellärt ursprung och jag tror att folk ofta tänker på cerebellär ataxi som bredbaserat.

Men detta är faktiskt ett kompensatoriskt element som träder in senare i sjukdomen. Och det intressanta är att fenomenologin för gångataxi [00:02:00] förändras under sjukdomsprogressionen. Så i de allra tidiga stadierna kan patienterna bara ha en onormal tandemgångprestanda och kanske ett något tveksamt första steg efter återgång.

Och det som händer härnäst är egentligen inte det breda elementet, utan variation. Variabilitet som nyckelord och variation i steglängd och stegbredd. Patienten börjar avvika från den raka linjen åt båda hållen. Och vissa av dem kommer att ha en relativt hög gånghastighet. Och detta är något intressant.

Du kan också leka med gången. Fråga patienterna om du ser detta för att sakta ner lite eller utföra tandemgången lite långsammare, kanske. Och senare kommer du att se den breda gången sparka och gångarterna sakta ner. Och ibland är det stelhet i knäna igen som ett kompenserande element.

Så man ser dynamiken i gångataxi allt eftersom sjukdomen fortskrider och det är [00:03:00] sammanflätat med dessa förändrade kompensatoriska insatser. Och i nästa steg kommer patienterna att behöva använda stödjande hjälpmedel, annars kommer de att falla på grund av sina allvarliga balansproblem. Och jag tror, ​​som du nämnde, att vi måste utesluta andra neuroanatomiska källor till ataxi, sensoriska orsaker för vilka vi kommer att göra en fullständig sensorisk undersökning och se vad som händer med ögats öppning när ögat stängs. Man vill utesluta en frontal typ av ataxi eller en mer modern term, en gångstörning på högre nivå där man förväntar sig oproportionerliga balansproblem, ofta också med kognitiva förändringar. Och slutligen tror jag att ett vestibulärt ursprung där patienter, förutom besvär som yrsel etc., också kommer att ha gångavvikelser, vanligtvis konsekvent åt ena sidan.

Och sedan måste vi leta efter ytterligare tecken på lillhjärnan under resten av undersökningen. Och jag tror att många av oss som [00:04:00] experter på rörelsestörningar lägger ner mycket tid och ansträngning på att undersöka ögonrörelserna och lillhjärnssjukdomen. Man kan till exempel förvänta sig fixeringsinstabilitet, fyrkantsvågsryckningar, ryckig förföljelse, blickframkallad eller nedstämd nystagmus och hypermetriska sackader.

Du kan kanske höra cerebellär dysartri, skanningstal och upptäcka övre extremiteter i form av dysmetri och intentionstremor.

Dr. Orlando Barsottini: Bert, ämnet klassificering av ataxi är ibland inte så tydligt, särskilt för inga experter. Kan du diskutera lite mer om klassificeringen av ataxi, tack?

Dr. Bart van de Warrenburg: Det finns hundratals tillstånd som kan leda till ataxi och jag tror att det har gjorts många försök att klassificera ataxi ur ett praktiskt eller forskningsperspektiv. Detta visar sig vara mycket komplext och lätt föråldrat, liksom [00:05:00]. Jag använder själv ett mycket enkelt ramverk som vägleder mig genom mitt tänkande och praktiska arbete.

Så jag skiljer på tre huvudgrupper av ataxier. Vi har förvärvade ataxier, vi har genetiska ataxier och vi har icke-genetiska degenerativa ataxier. Till exempel multipel systematrofi av cerebellär typ. Med det sagt tror jag att när det gäller de genetiska ataxierna har MDS-studiegruppen för den genetiska nomenklaturen för rörelsestörningar gjort ett mycket bra jobb med att lista de bekräftade ataxigenerna.

Men många av oss använder fortfarande de gamla termerna, till exempel SCA för de dominanta ataxierna. Jag tror att det är vad det är, men återigen vill jag hänvisa till mitt mycket enkla ramverk som ett sätt att ge vägledning i vad vi tänker och gör när vi konfronteras med en ataxipatient.

Dr. Orlando Barsottini: Bert, precis som du sa, har vi olika former av ataxi, inklusive förvärvad genetisk och icke-genetisk. Jag har [00:06:00] två frågor nu: Vilken diagnostisk färdplan föreslår du för dessa olika former av ataxi, och vad skulle vara vikten av kompletterande undersökningar som hjärn-MR, CSF och PET-skanning, all klassificering och identifiering av olika former av ataxi?

Dr. Bart van de Warrenburg: Ja. Orlando, det är ja.

För att börja med din andra del kanske jag tror att alla undersökningar borde tjäna ett syfte, och i det här scenariot försöka nå en diagnos för en patient. Så jag tjänar inte klassificeringssyften om det inte är för en forskningsinsats. I linje med andra rörelsestörningar.

Jag tror att historia är väldigt viktig och delar av historien kommer att vägleda vår differentiering oerhört mycket. Så saker som debutålder eller progressionshastighet, [00:07:00] familjen, sjukdomshistoria, nuvarande läkemedel, et cetera, är av yttersta vikt. Generellt sett tror jag att vi måste komma ihåg att förvärvade orsaker till ataxi är de vanligaste.

Och det jag använder mest av dessa element i anamnesen är kanske typen av progression, progressionshastigheten. Så om detta är akut eller subakut, kommer orsaken troligtvis att vara förvärvad och du kommer att göra en magnetkameraundersökning. Du kommer att utesluta läkemedel, metaboliska orsaker, kontrollera för perineal neoplastik eller andra immunmedierade sjukdomar, överväga prioner och så vidare.

Den andra intressanta presentationen progressionsmässigt är om ataxi är rent episodisk. För om så är fallet är antalet differentialdiagnostiska grupper att beakta mycket begränsat eftersom detta generellt sett antingen kommer att vara något autoimmunt, till exempel antikroppar mot GAD eller antikroppar mot CASPR2. Eller vara genetiskt, [00:08:00] som SCA27B eller 1A och andra.

Jag tror att den mest utmanande kategorin är den långsamt progressiva ataxi. Och där, om du har en familjehistoria, kommer detta att vara till stor hjälp och då kan du hoppa till din genetik, antar jag omedelbart. Men om inte, sitter du kvar med denna sporadiska, långsamt progressiva ataxi. Och sedan har du fortfarande denna stora skillnad som täcker alla de tre grupperna vi just diskuterade.

Och jag tror att i det scenariot kommer vi också att börja med att begära en MR-undersökning, utesluta förvärvade sjukdomar och leta efter ledtrådar som pekar på ett specifikt sällsynt tillstånd. Vi kommer att göra några minimala blodprover för att utesluta förvärvade orsaker som anti-GAD och vitaminer, etc. Och sedan kommer vi också att göra genetik i denna grupp av sporadiska, långsamt progressiva ataxier.

Och här vill vi se till att vi har tillgång till att testa generna med upprepade expansioner som mutationsmekanism. Dessa är de vanligaste, [00:09:00] och jag tror att de flesta laboratorier fortfarande gör detta som separata tester. Så vad du begär, se till att laboratoriet testar för dessa upprepade expansioner.

Detta kommer att förändras om vi alla har tillgång till långtidssekvensering i framtiden. Om upprepningarna är negativa kan man också leta efter andra icke-upprepande ataxi-gener om man har tillgång till nästa generations sekvenseringsplattformar. Och om generna är negativa tror jag att nästa steg är att överväga om din patient med den långsamt progressiva, sporadiska ataxi kanske kan ha en cerebellär subtyp av MSA. Och jag tror att 2022 års MDS-kriterier är mycket användbara att titta på eftersom jag tror att dessa kriterier kommer att vägleda dig genom utredningen för att se om din patient faktiskt har kliniskt etablerad eller sannolik MSA. Och om inte, då blir din slutliga interimsdiagnos den sporadiska vuxenataxin eller den äldre termen, idiopatisk sen ataxi, ILOCA.

Och jag tror att man måste följa upp dessa patienter eftersom nya [00:10:00] gener kommer att dyka upp och det kan vara bra att testa sina patienter igen. Och jag tror att den relativt nya upptäckten av SCA27B är ett bra exempel eftersom detta nu förklarar många av de patienter som vi tidigare betecknade som ILOCA. Och jag tror att man bör vara medveten om att patienter fortfarande kan konvertera till MSAC och det finns också en anledning att fortsätta följa upp dem.

Dr. Orlando Barsottini: Okej, Bart, nu har jag en av de svåraste frågorna till dig. I den nya eran av teknologi och AI med genetiska tester som blir mer tillgängliga, tror du att kliniska färdigheter kommer att ha en plats i utvärderingen av patienter med... 

Dr. Bart van de Warrenburg: Ja, verkligen. En svår fråga, Orlando, men mitt svar är tydligt. Detta är ett ja. Jag vet att det finns människor som förespråkar en genotyp-först-strategi. Jag är själv inte en [00:11:00] förespråkare av det. Jag tror starkt på att man behöver en bra, robust och säker fenotyp för att komma in i genetiken. Och anledningen är att genetisk testning ofta leder också till en variant av okänd betydelse.

Och om du har en osäker fenotyp till att börja med och stor del av din genetik, då har du problem. Så jag tror att en bra fenotyp till att börja med är nyckeln. Och den andra aspekten jag vill nämna är det vi har kallat omvänd fenotypning. Så om du får ett genetiskt testresultat vill du vara säker på att det kan matchas med patientens fenotyp.

Kliniskt och/eller radiologiskt. Och för detta behöver du verkligen ha gjort en fullständig undersökning eftersom många av ataxitillstånden kommer att uppvisa relevanta icke-ataxi-symtom. Tänk på ataxi plus neuropati eller spasticitet eller dystoni. Och dessa icke-ataxi-symtom [00:12:00] kan faktiskt vara ganska särskiljande och hjälpa dig i denna omvända fenotypningsprocess.

Å andra sidan tror jag att maskininlärning med AI kommer att bli vår nya högra hand i vårt arbete, kliniskt arbete och vetenskapligt arbete. Och som exempel ser vi maskininlärningsbaserad analys av gång- och talstörningar som objektivt kan kvantifiera och spåra sjukdomsstatus och sjukdomsprogression.

Och detta kan vi använda i kliniska prövningar som framträder. Så det finns definitivt en plats för AI-maskininlärning i vår ataxi-metod på klinikerna, i forskningsmiljön, vad det kommer att bli härnäst och tillsammans med läkare och forskare.

Dr. Orlando Barsottini: Okej. Jag är särskilt nöjd med ditt svar. Vi närmar oss slutet av vår intervju. Och vad är nu budskapet till våra [00:13:00] lyssnare?

Dr. Bart van de Warrenburg: Budskapet för mig är att behålla de kliniska färdigheterna. Gör en fullständig neurologisk undersökning av patienten och investera, särskilt i att försöka fastställa det lillhjärns ursprunget till den rörelsestörning du konfronteras med. Lek med gången. Var medveten om att gångataxi är en dynamisk egenskap och lek med de kompensatoriska elementen.

Till exempel, när man modifierar hastigheten på den gånguppgift man ber patienten att göra. Och det fina är, Orlando, att jag fortfarande lär mig själv också. Så jag har justerat min neurologiska anamnestagning och undersökning under resans gång. Och som ett exempel, för ett par år sedan upptäcktes genen för CANVAS-syndromet, alltså cerebral ataxi-neuropati och vestibulärt areflexisyndrom, i expansioner i RFC1. Och baserat på dessa fenotypiska beskrivningar hade jag lagt till en fråga om kronisk hosta i min anamnes och lagt till att jag hade [00:14:00] impulstester i min undersökning.

Så det andra budskapet är att inte sluta lära.

Dr. Orlando Barsottini: Perfekt. Tack Bart för att du delar med dig av dessa insikter och tack till våra lyssnare för att ni har varit med oss. Vi hoppas att det här avsnittet hjälper dig att närma dig ataxipatienter med större självförtroende och åtgärdskrav.