Ataxi-serien: Behandling av cerebellär ataxi år 2026 - Vad är nytt?

Dr. Liana Rosenthal: Tack så mycket för att jag fick vara här. Jag är glad att vara här.

Professor Orlando Barsottini: Fram till nyligen ansågs ataxier, särskilt de genetiska formerna [00:01:00], vara obotliga sjukdomar. För att inleda vår diskussion, har vi skäl till optimism eller inte?

Dr. Liana Rosenthal: Så Orlando, jag tror att vi har anledning att vara optimistiska. Det finns ett antal olika saker som jag faktiskt är väldigt entusiastisk över. När vi funderar på våra behandlingar för de olika genetiska ataxierna. Under den tid jag har arbetat med och hjälpt till att behandla och hantera personer med ataxi, så det har gått ungefär 10 till 15 år, och under den tiden har jag sett en otrolig tillväxt i vår förmåga att tänka på och förstå patofysiologin, tillämpa det för att identifiera nya biomarkörer.

Och sedan har jag också sett en otrolig tillväxt i läkemedelsföretagens intresse för att behandla ataxier. Så jag tror att den kombinationen verkligen kommer att bli väldigt spännande framöver. Och dessutom tar man all den [00:02:00] tillväxten som vi ser inom ataxi, och så lägger man till den framgång som har skett inom andra områden när det gäller genterapier.

Och den här idén att andra sjukdomar framgångsrikt kan behandlas med genterapi, jag förstår inte varför vi förhoppningsvis inte snart kan ha liknande behandlingar i ataxivärlden. Och slutligen, den andra saken jag är väldigt entusiastisk över när det gäller optimism för ataxi är godkännandet av omaveloxolon för Friedrichs ataxi. Så jag tror att det tillsammans är många skäl till optimism.

Professor Orlando Barsottini: Ja. Som du nyligen nämnde godkändes omaveloxolon för Friedrichs ataxi. Kan du berätta lite mer om detta läkemedel? Och min andra fråga i detta ämne, är detta läkemedel indicerat för alla patienter med Friedreichs ataxi eller behöver vi ett urval av patienter?

Dr. Liana Rosenthal: [00:03:00] Låt mig först berätta lite om läkemedlet, och jag vill inte dra mig in för mycket i diskussioner om verkningsmekanismen, men jag tror att det är användbart eftersom det här innebär att en viss förståelse för verkningsmekanismen gör att vi kan säga att det här läkemedlet kommer att fungera och sedan testar vi det på patienter och mycket riktigt, det hjälper.

Så jag tror att den signalvägen är riktigt bra att fundera över. Så i huvudsak hos personer som inte har Friedreichs ataxi finns det ett NRF2-protein och när det når kärnan aktiverar det antiinflammatoriska vägar. Vi kan lämna det därhän. Det är uppenbarligen mycket mer komplext än så.

Men vad som händer är att hos personer med Friedrichs ataxi bryts detta protein ner, vilket leder till ökad oxidativ stress. Så istället för att nå cellkärnan och främja antiinflammatoriska vägar bryts det ner och gör inte sitt jobb. Och vi tror att omaveloxolon stoppar denna nedbrytning.

Och därför, genom att [00:04:00] stoppa nedbrytningen, kan proteinet gå till cellkärnan och göra vad det ska göra. Så det fanns den grundläggande vetenskapliga bakgrunden, och sedan var man naturligtvis tvungen att gå över till de kliniska studierna. Och i den största studien, MOXIe-studien, var patienterna med omaveloxolon bättre vid 48 veckor än de som fick placebo.

Och de var bättre med hjälp av mFARS, Modified Friedreich's Ataxia Rating Scale. De gjorde ytterligare analyser. Patienterna var inte bara bättre vid 48 veckor på läkemedel än på placebo. Dessutom fanns det en analys av fördröjd start som visade att vid 72 veckor var personer som fick omaveloxolon bättre än placebo.

Och de gjorde också en analys och en ännu längre studie jämfört med naturhistoriska data. Och återigen, personer som tog läkemedel var bättre än placebo. Och slutligen, när man slutade med omaveloxolon, blev vissa av patienterna sämre. Så om man sätter ihop allt är tanken att detta läkemedel verkligen verkar [00:05:00] hjälpa symptomatiskt och sannolikt är sjukdomsmodifierande när det gäller individer med Friedreichs ataxi, vilket naturligtvis är väldigt spännande.

Just nu, för att komma till din fråga om det är indicerat för alla patienter, vilket jag tycker är en väldigt viktig fråga. Just nu är det godkänt för personer från 16 år och uppåt. Och det var att godkännanden från amerikanska FDA, Europa och många andra länder också, tror jag. Och det skulle jag behöva kontrollera. Just nu gör de en studie för att titta på omaveloxolon och personer i åldrarna 2 till 15.

Vi kommer inte att få veta resultaten av den studien förrän om åtminstone ett par år. De började rekrytera patienter för lite mindre än ett år sedan. Så vi kommer inte att få veta resultaten av det på ett tag. Så jag tror att det finns en diskussion, och det finns en rimlig diskussion att föra, om värdet av off-label-användning av omaveloxolon hos barn under 16 år, men det är [00:06:00] off-label.

Oroligheterna fokuserar egentligen på leverfunktionen, så frågan är dosberoende. Vilken dos är lämplig för barn? Vi ser till att vi inte orsakar mer än en övergående förhöjning av leverfunktionstester, vilket vi vet att läkemedlet kan orsaka denna övergående förhöjning av leverfunktionstester. Så jag tror att det här är säkerhetsfrågor som behöver ses över.

Och sedan även effekten för de yngre barnen. Jag tror att frågan är, personer som verkligen är bekväma med läkemedlet, skulle de vara bekväma med att förskriva det till någon som är 14 eller 15? Men nästa fråga är förstås, skulle försäkringen ens täcka det? Så det är den typen av problem som uppstår vid off-label-användning.

Men just nu är det för personer 16 år och äldre.

Professor Orlando Barsottini: Okej. Tack. Liana, nu går vi vidare till spinocerebellär ataxi. Vi vet att troriluzol inte godkändes av [00:07:00] FDA. Är dina förväntningar gällande användningen av antisense-oligonukleotider vid ataxi? Har vi redan några positiva resultat med denna behandling?

Dr. Liana Rosenthal: Såvitt jag vet har vi inga positiva resultat för ASO inom ataxi. Det fanns en SCA3 ASO-studie som stoppades på grund av säkerhetsproblem. Jag är faktiskt väldigt entusiastisk över ASO som ett koncept för behandlingar vid ataxi, och det finns ett antal olika kliniska prövningar som pågår som verkar ha åtgärdat några av dessa initiala säkerhetsproblem, och de fortsätter.

Just nu är de dock fortfarande i ett tidigt skede, så det är svårt att säga när ASO:erna verkligen kommer att bli en verkligt potentiell behandling jämfört med tidiga kliniska prövningar. Men just nu är jag entusiastisk över idén [00:08:00] att det finns ett antal företag som gör dessa tidiga kliniska prövningar med tanken att ASO:erna kan vara en riktigt bra behandling i framtiden.

Professor Orlando Barsottini: Okej. Du vet att många patienter med ataxi kan ha cerebellära och icke-motoriska symtom. Till exempel sömnstörningar, trötthet, neuropati och kognitiv dysfunktion. Kan du berätta om din kliniska strategi för dessa specifika symtom? 

Dr. Liana Rosenthal: Jag tror att ett par saker är viktiga när det gäller symtomatisk behandling. Det första är verkligen på många sätt att känna igen symtomet på att patienten har detta problem, och många patienter inser inte att deras trötthet eller deras neuropati eller deras kognitiva dysfunktion är relaterad till deras ataxi.

Så jag tror att det första steget faktiskt bara är att ställa frågan till patienterna och låta patienten veta att ja, det här kan vara relaterat. Och sedan, nästa steg [00:09:00] för alla dessa symptom som jag försöker göra är att jag försöker tänka på varje symptom först, hur mycket stör det patienten?

Och vidare, hur mycket påverkar det deras funktion? Och vad är alla saker vi kan behandla i relation till det symptomet? Så även om vi just nu inte kan ändra den underliggande patofysiologin för deras ataxi, har vissa patienter sömnstörningar, inte bara på grund av sin ataxi, utan också på grund av andra problem.

Så se till att du tittar på och tänker på alla andra orsaker. Så tittar du på saker som sömnapné? Tränar de? Skulle de dra nytta av gabapentin för neuropati? Skulle de dra nytta av andra typer av mediciner? För kognitiv dysfunktion lägger jag alltid en hel del tid på att tänka på alla andra saker. Så kardiovaskulära riskfaktorer, är kolesterolet välkontrollerat, blodtrycket välkontrollerat. Om de har hörselnedsättning, bär de [00:10:00] sina hörapparater? Har deras hörselnedsättning ens bedömts? Tittar vi även på sömnstörningar i termer av kognitiv dysfunktion?

Tittar vi på humör och humörsymtom i termer av kognitiv dysfunktion och livskvalitet? Så många av dessa symtom har naturligtvis mediciner som vi kan använda, men vi ser också till att vi tänker på alla andra orsaker. Så även om vi inte kan hjälpa ataxi-delen av det, om vi kan hjälpa till med de andra 5, 10, 20% som bidrar till symtomet, kommer det åtminstone att förbättra hur patienten känner sig.

Så tänker jag på det för vart och ett av dessa olika symptom och sedan utbildar jag patienterna om att det faktiskt är en del av deras ataxi. Så jag gillar att tänka holistiskt på det sättet.

Professor Orlando Barsottini: Liana, idag vet vi vikten av träning vid neurogenerativa sjukdomar som Parkinsons och Alzheimers sjukdom. Vilken är vikten av träning [00:11:00] för patienter med ataxi, och har vi några pågående kliniska prövningar i detta ämne just nu?

Dr. Liana Rosenthal: Så det har gjorts många kliniska prövningar som undersökt träning vid ataxi. Det finns två som jag alltid brukar prata om. En studie som kom från Hopkins från Amy Bastians grupp och Jen Keller. Det jag verkligen gillade med den här studien var att det var en mindre grupp, men det som den visade direkt var att träningens intensitet spelar roll.

Så patienter som tyckte att övningen var mer utmanande för dem hade mer nytta av den, och därför tyckte jag verkligen om att diskutera det med patienterna eftersom jag tror att det är direkt tillämpligt när det gäller om man ser till att man pressar sig själv. Att pressa sig själv på ett säkert sätt är nyckelpunkten där, men att pressa sig själv, man kommer att ha mer nytta av övningen.

Den andra studien var jag verkligen exalterad över eftersom [00:12:00] patienter alltid frågar vilken motion jag ska göra. Den andra studien var en studie som precis kom från gruppen vid Columbia University och publicerades i JAMA år 2025, alltså bara förra året. Det spännande med den studien var att den tittade på hembaserad träningsterapi. Hembaserad, högintensiv aerob träning jämfört med balansträning. Det var 62 personer. Det var ett rimligt antal personer. De fann faktiskt att aerob träning uppnådde större förbättringar i balanspoäng jämfört med balansträningen.

Och vi skulle säkert kunna sitta här och diskutera vid en annan tidpunkt alla nyanser i det fyndet och hur jag fortfarande skulle hävda att balansträning är viktigt och att balansträning kan vara till hjälp för våra patienter. Det talar också för vikten av aerob träning och återigen, att utmana människor med sin aeroba träning. Och en annan sak som JAMA-studien fann, som jag tyckte var väldigt viktig, är att [00:13:00] ihållande träningsföljsamhet var väldigt viktigt för att bibehålla fördelarna.

Så med andra ord, även bland de personer som tränar bra under de första sex månaderna, så sipprar fördelarna ner om de slutar träna. Men de personer som fortsatte träna upprätthöll fortsatta fördelar med den träningen. Så det talar i linje med vad jag antar att de flesta av oss säger till våra patienter, vilket är att det är väldigt viktigt att man fortsätter att träna och att man gör det ofta, och att man gör det med en rimlig intensitet.

Och jag tycker att det här är väldigt viktiga idéer och det finns alltid ytterligare träningsbaserade terapier som jag ser. Om du tittar på, om du tittar på look@clinicaltrials.gov, finns det alltid några andra träningsstudier, men de säger alla i princip samma koncept, vilket är bra.

Professor Orlando Barsottini: Liana, vi vet att invasiv och icke-invasiv hjärnstimulering är ett hett ämne inom området rörelsestörningar. Vilken är enligt din åsikt din roll i invasiv eller [00:14:00] icke-invasiv hjärnstimulering hos patienter med cerebellär ataxi, och i min specifika fråga, hur säkra är dessa behandlingar för ataxipatienter?

Dr. Liana Rosenthal: Så jag tror faktiskt att de är säkra. Jag tror att vi behöver göra mycket mer forskning för att verkligen besvara den frågan. Låt oss vara tydliga. De data jag har sett hittills är mycket uppmuntrande, skulle jag säga, när det gäller att de är säkra. Och jag tror att frågan vi måste ta reda på har att göra med effekt och hur man optimerar den effekten. Som du vet, Orlando, finns det bra studier som tittar på TMS vid ataxi, så transkraniell magnetisk stimulering. Det finns också några studier som tittar på likströmsstimulering, och sedan finns det några små försök som gör dentate nucleus DBS. Och i var och en av dessa studier, särskilt TMS-studierna [00:15:00] och studierna av mycket liten dentate nucleus, visar de förbättringar i SARA-poäng och andra poäng och förbättringar av cerebellär tremor.

Men vi behöver lära oss hur vi optimerar det, och vi behöver lära oss varför det fungerar. Och jag är också väldigt entusiastisk över idén med transkraniell likströmssimulering. Data om det just nu är mer varierande. Jag tror fortfarande att var och en av dessa har en roll att spela i vår behandling av patienter. Vi behöver bara förstå det bättre, och vi behöver kunna titta bättre på dess effektivitet och säkerhet.

Professor Orlando Barsottini: Liana. Nu till ett annat hett ämne. Vilken betydelse har biomarkörer, till och med neuroavbildningar av biovätska, för att övervaka behandlingsrespons eller sjukdomsprogression?

Dr. Liana Rosenthal: Så jag tror, ​​som du vet, Orlando, att objektiva mätningar absolut behövs. Jag tror att vi just nu har [00:16:00] några riktigt bra kandidater för markörer för sjukdomsprogression. Vid många av ataxierna har vi tur i den meningen att diagnostiska markörer inte nödvändigtvis är vad som behövs och att ett genetiskt test kan berätta för oss om en patient har en specifik genetisk ataxi.

Så nu är många av de diagnostiska markörerna för genetisk ataxi klara. Jag tror att vi, allt eftersom vi lär oss mer och identifierar nya gener, kommer att få ännu fler diagnostiska markörer. För det är i progressionen som det verkligen börjar spela roll. Vi har några riktigt bra kandidater, så vi har saker som ponsstorlek som verkar vara ett bra mått på sjukdomsprogression vid bilddiagnostik.

Det finns också några intressanta mätningar av MS-typ inom bilddiagnostik som vi kan titta på för progression, vilket jag tycker är riktigt spännande. Och sedan NFL-nivåer i termer av biofluidbiomarkörer. Också riktigt intressant. Grejen med NFL-nivåer är att de går upp före diagnos och [00:17:00] före symtomdebut, sedan verkar de stabiliseras lite.

Så det kanske inte är den bästa utvecklingen, men de kan vara riktigt bra markörer för målgruppsengagemang. Så jag tror att det är där den andra intressanta frågan kommer in. Jag tror att en objektiv biomarkör är en av de viktigaste sakerna vi behöver. Flera, förmodligen objektiva biomarkörer är de viktigaste sakerna vi behöver för att utveckla behandlingar snabbare.

Så vi är på väg dit, även om vi gör framsteg med detta. Vi som samhälle och tillsynsmyndigheter har ännu inte enats kring detta. Vi kommer att acceptera dessa markörer som slutpunkter, så jag tror att det är en del av det vi alla behöver arbeta mot.

Professor Orlando Barsottini: Okej. Tack. Liana, detta är min sista fråga. Förmodligen den svåraste frågan, men vad behövs för att påskynda utvecklingen av nya behandlingar? Och berätta mer om dina framtidsutsikter.

Dr. Liana Rosenthal: Jag tror [00:18:00] att det finns ett antal saker som behövs, och jag tror att nyckeln är hur vi kan göra dessa samtidigt? Hur kan vi se till att vi arbetar med var och en av dessa och får allt att fungera bra tillsammans. Så jag tror att ett par saker vi absolut behöver vara känsliga och validerade, är nyckelordet där, resultatmått som vi kan titta på i kliniska prövningar. Och dessa validerade resultatmått måste sedan accepteras av tillsynsmyndigheter. När det gäller endpoints för dessa kliniska prövningar. Så det är lite cirkulärt, men vi behöver att de validerade endpointsna sedan accepteras för att sedan testas, och vi måste kunna gå vidare med det eftersom jag tror att vi har några bra kandidater, särskilt när det gäller målgruppsengagemang. Det andra jag tror att vi behöver är att vi behöver mer anpassningsbara prövningsdesigner. Så särskilt inom dessa sällsynta sjukdomar, där det finns ett maximalt antal patienter som kommer till vår kännedom. [00:19:00] Dessa adaptiva studiedesigner, saker som plattformsstudier och andra designer, kommer verkligen att möjliggöra att flera interventioner testas mer effektivt, men för att verkligen optimera den effektiviteten behöver vi återigen dessa resultatmått.

Så allt det där går tillbaka och vi arbetar med en förbättrad förståelse av sjukdomens patofysiologi, och det är den grundläggande vetenskapliga ryggraden som sedan kommer att berätta vilka läkemedel vi behöver testa, potentiellt även då, som kopplas till vilka utfallsmått. Eftersom olika läkemedel kan fungera på lite olika sätt för att sedan vägleda vilka utfallsmått och vilka biomarkörer vi vill använda.

Samtidigt som vi ser till att tillsynsmyndigheterna i slutändan kommer att acceptera vad vi gör när det gäller läkemedelsgodkännande. Om det är ett komplicerat svar, kanske. Men jag tror att det är dit vi är på väg och jag tror att vi kan göra allt detta tillsammans för att förhoppningsvis få fram nya behandlingar i framtiden.

Så jag är optimistisk om att kunna gå tillbaka till hans första fråga, men jag tror fortfarande [00:20:00] att det finns mycket mer arbete som behöver göras.

Professor Orlando Barsottini: Tack, Liana, för att du delar med dig av dessa insikter och tack till våra lyssnare för att ni har varit med oss. Vi hoppas att det här avsnittet hjälper dig att närma dig ataxibehandling med större självförtroende och procedur. Tack.

Dr. Liana Rosenthal: Tack för att jag fick vara med. Det har varit trevligt att prata med dig.