Ataxi-serien: Att känna igen sporadiska ataxier

Dr. Divyani Garg: Hej Orlando. Tack för att jag fick komma. Det är verkligen ett nöje att vara här och diskutera ett så kliniskt viktigt ämne.

Professor Orlando Barsottini: Divyani, min första fråga. Hur skiljer du kliniskt [00:01:00] sporadisk från genetisk ataxi vid vårdplatsen? Och berätta om de diagnostiska fallgropar du vanligtvis ser vid utvärderingen av sporadisk ataxi.

Dr. Divyani Garg: Det är en bra utgångspunkt. Vid min vårdcentral fokuserar jag på tre grundpelare: ålder vid debut, symtomprogressionens tidsmässiga profil och familjehistoria. Så genetiska ataxier tenderar vanligtvis att ha en smygande debut. De tenderar att vara långsamt progressiva, och ibland hittar vi ytterligare neurologiska drag som till exempel neuropati, pyramidala tecken, rörelsestörningar och synpåverkan. Det är också viktigt att komma ihåg att avsaknaden av familjehistoria inte utesluter en genetisk orsak, som kan bero på olika orsaker, som ofullständig penetrans, felaktig diagnos hos familjemedlemmen, subtila symtom i familjen eller till och med en liten familjestorlek eller de novo mutationer.

Så sporadiska ataxier, ledtrådarna till det är att de vanligtvis har en akut till subakut debut eller [00:02:00] de kan ha ett mycket snabbt progressivt förlopp, och ibland hittar vi historia av systemiska symtom eller historia av exponering för läkemedel, toxiner, vilket kan vara bra ledtrådar. Och några av de vanliga fallgroparna inkluderar att anta att kronisk alltid betyder degenerativ ataxi.

Det stämmer inte eftersom vi vet att för många av dessa sporadiska ataxier kan en längre historia fortfarande vara en del av det kliniska spektrumet. En annan fallgrop är att missa sensorisk ataxi och anta att all ataxi faktiskt är cerebellär eftersom sensoriska ataxier har en annan uppsättning etiologier. En annan fallgrop vore att förbise mediciner som patienten kan ta och inte screena tillräckligt för immun- eller metaboliska orsaker.

Så den viktigaste principen är att aldrig klassificera degenerativa eller ärftliga orsaker innan man utesluter behandlingsbara orsaker.

Professor Orlando Barsottini: Som du sa har vi många grupper, många olika grupper av sporadiska ataxier, inklusive infektiösa, metabola och autoimmuna. Kan du berätta [00:03:00] lite mer om de behandlingsbara formerna?

Dr. Divyani Garg: Ja, Orlando. Absolut. Och detta är verkligen kärnan i saken eftersom sporadisk ataxi alltid bör närmas med inställningen att den kan vara behandlingsbar om inte motsatsen bevisas. Så de behandlingsbara orsakerna, som du har nämnt, kan i stort sett kategoriseras som immunmedierade orsaker. Särskilt viktiga i dessa är anti-GAD-associerad ataxi, glutenataxi, de paraneoplastiska cerebellära degenerationerna, de infektiösa orsakerna, vilka fortsätter att vara viktiga i vissa delar av världen.

Till exempel förekommer ataxi i samband med HIV, syfilis, Whipples sjukdom och sedan JC-viruset, vilket kan orsaka progressiv multifokal leukoencefalopati. Vilket kan uppstå antingen i immunsupprimerade eller immunkompetenta miljöer. Och hos barn är den postinfektiösa cerebelliten viktig, som kan uppstå efter flera virusinfektioner, och sedan metaboliska och näringsmässiga orsaker.

Naturligtvis måste vi alltid undersöka vitaminbrister och vissa specifika elektrolytrubbningar. [00:04:00] Gifter är viktiga, särskilt alkohol fortsätter att vara den vanligaste orsaken globalt. Men det är också viktigt att överväga vissa läkemedel, särskilt läkemedel mot anfall och kemoterapi.

Och sist men inte minst vill jag också nämna de strukturella orsakerna som tumörer, stroke, demyeliniserande sjukdomar som multipel skleros, med mera, eftersom dessa kan åtgärdas antingen kirurgiskt eller medicinskt. Så om jag var tvungen att sammanfatta tillvägagångssättet för behandlingsbara sporadiska ataxier, skulle jag betona tre ledtrådar, naturligtvis den subakuta eller snabbt progressiva tidsprofilen, förekomsten av systemiska eller extracerebrala särdrag, och en disproportion mellan klinisk svårighetsgrad och bilddiagnostik, vilket vi kan prata om lite senare.

Professor Orlando Barsottini: Divyani, när bör läkare misstänka immunmedierad cerebellär ataxi? Och kan du nämna några kliniska eller radiologiska ledtrådar för denna diagnos? Särskilt immunmedierad cerebellär ataxi. 

Dr. Divyani Garg: [00:05:00] Ja, det här är en avgörande fråga eftersom immunmedierade cerebellära ataxi faktiskt är en mycket tidskänslig och potentiellt behandlingsbar orsak till sporadisk ataxi. Ju tidigare vi ingriper vid dessa tillstånd, desto bättre är det neurologiska resultatet eftersom när cerebellär atrofi blir uppenbar och etablerad tenderar reversibiliteten att minska avsevärt.

Så klinikerna bör misstänka immunmedierade etiologier främst när utvecklingen är subakut, vilket innebär att de kliniska symtomen fortskrider under några veckor till några månader. Så en patient kan rapportera en historia om att de gick normalt för tre månader sedan, låt oss säga, och att de nu behöver stöd.

Så det borde omedelbart väcka oro för en potentiell immunmedierad etiologi. Andra ledtrådar kan vara förekomsten av en personlig eller familjär historia av autoimmuna sjukdomar. Det kan till exempel finnas en familjemedlem som har autoimmuna sköldkörtelsjukdomar, typ 1-diabetes, vitiligo, perniciös anemi, celiaki, et cetera.

Och om du sedan har andra associerade neurologiska symtom som kramper, [00:06:00] myoklonus, stel person-syndrom, perifer neuropati, beteendeförändringar. Alla dessa ger kliniska ledtrådar till att misstänka immunmedierad cerebellär ataxi. Du frågade också om radiologin. Så ur radiologisk synvinkel finns det en viktig läropunkt att MR-undersökningen av hjärnan faktiskt kan vara helt normal i de tidiga stadierna.

Så utesluter normal MR inte immunmedierade etiologier.

Professor Orlando Barsottini: Okej, toppen. Divyani, ibland är glutenataxi ett kontroversiellt ämne. Vilka tecken tyder på glutenataxi och vilka är, enligt din syn, de viktigaste utmaningarna med diagnostik och behandling vid glutenataxi?

Dr. Divyani Garg: Ja, Orlandos glutenataxi är verkligen ett av de mest debatterade områdena inom sporadisk ataxi, vilket jag håller med dig om. Så i grund och botten är det ett immunmedierat cerebellärt tillstånd, som utlöses av glutenkänslighet [00:07:00] och ofta kan uppstå oberoende av mag-tarmsymptom. Faktum är att många patienter kanske inte har de klassiska symtomen på celiaki.

Kliniskt kan man misstänka glutenataxi hos någon som har ett sporadiskt, progressivt cerebellärt tillstånd med övervägande en mittlinjeataxi. Så det finns övervägande gång- och bålataxi, ett relativt rent cerebellärt syndrom, eller ibland kan man ha samexisterande perifer neuropati eller myoklonus.

MR-undersökningen kan visa vermian dominant atrofi, men som jag sa tidigare kan den tidiga avbildningen vara normal. Så en bra ledtråd här blir att titta på MR-spektroskopi av vermis, som kan visa ett reducerat NAA/kreatin-förhållande. Och som du nämnde är utmaningarna faktiskt betydande vid glutenataxi.

Antikroppstestning är ofullkomlig. Vi förlitar oss på en mängd olika antikroppar, och det diskuteras mycket om vilka antikroppar som är mest neurologiskt relevanta jämfört med vilka som är mest gastrointestinalt relevanta. Sedan finns det patienter som kan vara noll negativa, men de är mycket kliniskt oroande [00:08:00] för gluten. Så detta kan skapa utmaningar kring huruvida man ska påbörja en strikt glutenfri diet eller inte, och det finns inga universellt standardiserade diagnostiska kriterier för glutenataxi, så det skapar ett problem i sig.

Professor Orlando Barsottini: Divyani, nu har jag ytterligare en känslig punkt i studiet av ataxier. Vilken patofysiologisk mekanism förklarar cerebellär degeneration vid näringsbristrelaterad ataxi, och vilka brister är de som oftast förbises i klinisk praxis? 

Dr. Divyani Garg: Detta är ett fascinerande och mycket viktigt område. Så lillhjärnan, som ni vet, särskilt purkinjecellerna, är metaboliskt mycket aktiva och de är särskilt sårbara för metabolisk stress. Dessa neuroner har omfattande dendritiska kopplingar när de har mycket höga avfyrningshastigheter, vilket gör dem särskilt känsliga för mitokondriell dysfunktion, oxidativ stress eller någon annan form av energibrist.

Så [00:09:00] näringsbrister tenderar att störa dessa signalvägar antingen direkt eller indirekt. Några av de vanligare näringsbristerna utlöses av tyminbrist som kan uppstå vid kronisk alkoholkonsumtion, men det är ganska välkänt. Men några av de mindre vanliga eller förbisedda bristerna kan vara brist på vitamin B12, koppar och vitamin E, som alla tenderar att orsaka sensorisk ataxi snarare än cerebellär ataxi. Och en annan viktig brist, som vi bör tänka på särskilt vid kronisk kräkning eller användning av protonpumpshämmare, eller en mag-tarmoperation skulle vara en brist på magnesium. Detta är en mycket viktig orsak till cerebellär ataxi där patienter kan uppvisa svår ataxi klassiskt med en nedåtgående nystagmus. Och MR-undersökningen kan visa ett typiskt involverande av illamående, eller den kan visa cerebellärt vasogent ödem. Det är verkligen viktigt att identifiera magnesiumbrist eftersom snabb tillskott kan leda till dramatisk återhämtning.

Professor Orlando Barsottini: Divyani, en annan viktig punkt [00:10:00] vid sporadisk ataxi är ganska komplex. Vilka toxin- eller läkemedelsinducerade ataxi förbises ofta i den kliniska effekten. Jag anser att detta är en ganska viktig punkt.

Dr. Divyani Garg: Jag håller helt med dig eftersom läkemedelsinducerad och toxinataxi förmodligen är vanligare än vi inser, och de är mycket ofta reversibla om de upptäcks tidigt. Så naturligtvis är kronisk alkoholexponering svår att förbise, men ibland kan patienter minimera intaget. Så det är viktigt att vara försiktig och ta en icke-dömande anamnes.

Det är viktigt att inse detta eftersom det kan leda till permanenta skador på lillhjärnan, alkoholrelaterad degeneration av lillhjärnan. Men när det gäller läkemedel är några av de viktiga läkemedel jag vill prata om antiepileptiska läkemedel. Vi vet att äldre generationers antiepileptiska läkemedel som feno- och barbiturater, bensodiazepiner och allt detta kan resultera i atrofi av lillhjärnan.

Och de fortsätter att användas i många [00:11:00] regioner i världen. Så kronisk exponering för dessa kan leda till permanent cerebellär atrofi. Men även bland de nyare antiepileptiska läkemedlen som gabapentin, pregabalin och lamotrigin är många av dem kända för att utlösa ataxi och tremor som biverkningar.

Den andra gruppen läkemedel som vi inte får missa är antibiotika, särskilt metronidazol eftersom det ofta används mot gastrointestinala infektioner och en hög kumulativ dos kan utlösa subakuta cerebellära syndrom. Och ibland har vi tydlig exponering för läkemedel som litium, kemoterapeutiska medel som cytarabin och immunkontrollpunktshämmare som i allt högre grad används för behandling av cancer.

Och i vissa yrken kan man ha exponering för tungmetaller som kvicksilver eller bly. Så dessa kan vara några av de förbisedda orsakerna, men är definitivt omedelbart reversibla med minskad exponering.

Professor Orlando Barsottini: Och Divyani, hur förändrar ataxi associerad med sensorisk neuropati [00:12:00] det diagnostiska tillvägagångssättet, jämfört med till exempel rena cerebellära syndrom?

Dr. Divyani Garg: Detta är en mycket relevant fråga kliniskt eftersom djupgående proprioceptiv förlust kan efterlikna cerebellär ataxi. Men tecken på det skulle vara en försämring av ataxi i mörker, förekomst av pseudoatetos, och viktigast av allt, det skulle finnas en bevarande av ögonrörelserna vid tal eftersom dessa två laterala rörelser medieras direkt av lillhjärnan.

Så vi förväntar oss inte att dessa ska vara onormala vid dysfunktion i proprioceptiva banor. Nervledningsstudier är viktiga, och det är viktigt att skilja tydlig kliniskt sensorisk från cerebellär ataxi på grund av listan över orsaker till sensorisk neuropati. Så de vanliga orsakerna vid vätskeparaneoplastiska syndrom är Jordans syndrom, kemoterapi, B12-brist och alltmer erkända immunmedierade neuropatier som neuropatier och paraneuropatier.

Så att identifiera sensorisk ataxi [00:13:00] förskjuter faktiskt den diagnostiska utredningen mot perifera och systemiska orsaker.

Professor Orlando Barsottini: Och vilka systemiska autoimmuna eller endokrina sjukdomar bör rutinmässigt tas upp för att förklara sporadisk ataxi?

Dr. Divyani Garg: Så detta beror verkligen på det kliniska sammanhanget, men jag skulle rutinmässigt screena för sköldkörteldysfunktion, antityreoida antikroppar, celiaki-serologi, anti-GAD-antikroppar, och sedan autoimmuna markörer, paraneoplastiska markörer, HIV-serologi och B12-brist. Så dessa är relativt billiga tester med hög diagnostisk kapacitet hos utvalda patienter.

Så detta skulle vara en mycket grundläggande screening för sporadisk ataxi.

Professor Orlando Barsottini: Okej. Och angående behandling, vilka kliniska eller biomarköregenskaper förutsäger immunterapisvar vid autoimmuna cerebellära ataxi, Divyani? 

Dr. Divyani Garg: Det här är en mycket viktig fråga, Orlando, eftersom jag bara vill nämna att tiden är lillhjärnan. Så [00:14:00] när vi påbörjar behandling tidigt finns det en potential att rädda lillhjärnans reserv och förbättra de neurologiska bristerna. Prediktorer för respons på immunterapi, som du frågade, skulle inkludera en kortare symtomduration, en subakut debut där en MR-undersökning visar normal snarare än en MR-undersökning som visar lillhjärnsatrofi, närvaro av ytantikroppar jämfört med de intracellulära onkologiska neurala antikropparna, och naturligtvis tidig behandlingsstart.

Professor Orlando Barsottini: Okej. Divyani, det här är min sista fråga, den är förmodligen den viktigaste frågan. Vilken är den diagnostiska algoritmen för sporadisk ataxi? Att de behandlingsbara inte är missiva.

Dr. Divyani Garg: Jag tror att detta är kärnfrågan. Så min strukturerade metod är att först bekräfta om det är en cerebellär ataxi, en sensorisk ataxi eller en vestibulär ataxi. Detta skulle naturligtvis kunna tydas genom en god anamnes och en klinisk [00:15:00] undersökning. Bestäm den tidsmässiga profilen och progressionen av symtomen, oavsett om det är snabbt progressivt eller subakut.

Ta sedan en riktad anamnes på exponering för läkemedel och toxiner. Glöm inte detta eftersom detta ibland förbises. Gör en bra MR-undersökning av hjärnan. Du måste också försöka se om radiologiskt engagemang står i proportion till graden av kliniskt engagemang, för om du hittar mycket klinisk dysfunktion men inte så mycket radiologiska fynd, är det en bra ledtråd till att tänka på immunmedierad ataxi.

Beställ grundläggande laboratorieundersökningar som vi nämnde tidigare. Rutiner, sköldkörtelfunktioner, vitaminnivåer. Och utför sedan riktade autoimmuna paraneoplastiska eller infektiösa tester, beroende på det kliniska sammanhanget. Överväg även genetiska tester först efter att dessa behandlingsbara orsaker har uteslutits. Så den vägledande principen är enkel, uteslut reversibla orsaker innan patienten klassificeras som en degenerativ sjukdom.

Professor Orlando Barsottini: Okej. Tack Divyani för att du delar med dig av dessa insikter och tack till våra lyssnare för att du har varit med oss. Vi [00:16:00] hoppas att det här avsnittet hjälper dig att hantera sporadiska ataxier med större självförtroende och precision. Tack.

Dr. Divyani Garg: Tack Orlando.