Dystoni-serien: Nyssar ut de neurala vägarna för dystoni

[00:00:27] Dr. Anna Sadnicka: Tack så mycket, Francesca.

[00:00:28] Dr. Francesca Morgante: Med Anna kommer vi att gå igenom ämnet de neurala rötterna till dystoni och i synnerhet kommer Anna att reda ut den neurala nätverksdysfunktionen vid dystoni. Anna, vi vet att det vid dystoni finns minst två huvudsakliga aktörer som har kopplats till degenerering av dystoniska symtom. Den första aktören är basala ganglierna.

Vilken roll spelar basala ganglierna i att framkalla dystoniska symtom?

[00:00:58] Dr. Anna Sadnicka: Ja, jag tror att [00:01:00] dystoni alltid har varit en ganska svår sjukdom att försöka beskriva genom att hitta en orsakande neuroanatomisk nod. Så tidiga idéer var verkligen mycket basala ganglier-centrerade.

Så vi visste att lesioner i basala ganglierna i synnerhet, putamen och caudatus, kunde leda till förvärvad dystoni, och det har säkerligen funnits bevis i både djur- och människostudier som tyder på att det finns någon funktionell störning i basala ganglierna. Och med framsteg inom våra neurokirurgiska tekniker kan vi naturligtvis hjälpa en delmängd av patienter med dystoni med deras symtom, med djup hjärnstimulering av basala ganglierna.

Men jag tror att det alltid har varit uppenbart, och även sedan tidig litteratur, att det inte var hela historien. Det har alltid funnits bevis för att lesioner i andra delar av hjärnan, till exempel, kan orsaka dystoni. Kliniska samband med andra rörelsestörningar som är mer koncentrerade på basala ganglierna [00:02:00] kan också orsaka dystoni.

Och därför tycker jag att det har varit väldigt intressant hur vi har breddat vår förståelse av sjukdomen för att nyligen kunna tänka ut en mer omfattande nätverksmodell för dystoni. 

[00:02:14] Dr. Francesca Morgante: Det är mycket viktigt att förstå var den neurala dysfunktionen ligger, för om vi förstår det huvudsakliga nätverket som är involverat i de generationella dystoniska symtomen, kan vi utveckla neurala moduleringsstrategier, både invasiva och icke-invasiva moduleringsstrategier för att förbättra denna sjukdom. Och i synnerhet finns det en andra aktör som kan spela en viktig roll i genereringen av symtom, och detta är lillhjärnan. Skulle du vilja förklara för oss vilken roll lillhjärnan spelar vid dystoni?

[00:02:51] Dr. Anna Sadnicka: Ja, återigen, jag tror att vi har mycket goda bevis för att lillhjärnan är involverad. Så i likhet med basala ganglierna, om du har lesioner i [00:03:00] lillhjärnan, kan detta orsaka dystoni.

Och det finns även tidig kirurgisk litteratur och nu även nyare kirurgisk litteratur som visar att neurostimulering av nucleus dentatus och cerebellar utflödesvägar kan vara till hjälp vid behandling av dystoni. Den största informationen som saknades för mig var definitivt, vilken roll spelar lillhjärnan?

Okej, det kanske är involverat, men kan vi gå djupare, kan vi gräva djupare ner på vad det faktiska funktionella underskottet är, och det var ämnet för min doktorandstudie för ett antal år sedan. Där jag försökte hitta en mer specifik roll för lillhjärnan och den övergripande historien från många olika studier och många olika subtyper av dystoni är att det inte är ett enkelt svar. 

Så, om man testar klassiska lillhjärnsparadigm som adaptation, vilket är ett lillhjärnsparadigm som man kan studera i en robotarm, eller klassisk betingning där man tittar på blinkningsbetingning i [00:04:00] lillhjärnan. Om man tittar på dessa studier överlag ser vi ingen tydlig försämring av dessa centrala lillhjärnsparadigm.

Så jag tror att det säger oss att vi behöver vara lite mer intelligenta i hur vi försöker undersöka det här nätverket. Om vi ​​går tillväga med ett slags undersökningsverktyg kanske vi inte fångar hur nätverket dysfunktionerar. Det kanske inte bara är en enda nod.

Det kan vara alla dessa olika noder som agerar på ett orkestrerat sätt. 

[00:04:30] Dr. Francesca Morgante: Så jag tror att du påpekade en av de största nackdelarna, även när man tolkar all denna forskning. Ett av de största problemen är att de sammanfogar olika typer av dystoni och kanske ligger de olika typerna av dystoni underliggande.

Genom olika neurala naturliga dysfunktioner. Till exempel publicerades nyligen i Movement Disorder Journal en mycket intressant neuroavbildningsartikel av Davide Martinos grupp, som påpekade hur den [00:05:00] dentatorubrothalamiska kanalen kan vara relevant för uppkomsten av cervikal dystoni. Så i slutändan, tror du att vi vid utformningen av denna neurofysiologiska eller neuroavbildningsstudie bör titta mer noggrant på att definiera en homogen patientgrupp för att förstå vilka neurala nätverk som definierar ett specifikt dystoniskt symptom?

[00:05:23] Dr. Anna Sadnicka: Ja, jag tror att det är en viktig sak att avgöra vilken dystoni vi pratar om. Så vi kan använda dystoni på många sätt. Pratar vi om fenomenologin och dess bredaste betydelse och abnormalitet i hållning, ett symptom? Eller pratar vi om ett specifikt syndrom som nackdystoni eller går vi faktiskt in på en specifik sjukdom med en specifik genetisk mutation. Det är troligt att var och en av dessa har olika neurala grunder, och jag tror att det verkligen är en av faktorerna som kan leda till svårigheten vi för närvarande har att ha en [00:06:00] enhetlig teori för allt detta.

[00:06:02] Dr. Francesca Morgante: Ett av de mest spännande dystoniska tillstånden är en uppgiftsspecifik dystoni. Skulle du vilja berätta mer om vad uppgiftsspecifik dystoni är och vad tror du är den centrala abnormiteten som understryker uppgiftsspecifik dystoni?

[00:06:19] Dr. Anna Sadnicka: Ja, jag menar att det här är verkligen en subtyp av dystoni som ligger mig varmt om hjärtat eftersom jag har forskat en hel del om den här subtypen och det som verkligen fascinerade mig med just den här typen var att det ofta fanns en tydlig historia av specifika riskfaktorer som verkar predisponera individer för att utveckla uppgiftsspecifik dystoni.

Och detta inträffar bara i en specifik uppgift, så människor kan påverkas när de spelar fiol, men om de sedan använder handen i ett annat sammanhang kan de använda den normalt. Så för mig talar detta om att patofysiologin är låst till det specifika [00:07:00] färdighetsnätverket som är associerat med denna störning.

Och om man hoppar in i någon expertlitteratur inom neurovetenskap, så har man omedelbart denna mängd information om vad alla olika regioner i hjärnan gör, särskilt roller hos den sensoriska motoriska cortexen, associationsområdena i cortex, som jag tror förmodligen har en större roll i denna subtyp av dystoni.

[00:07:23] Dr. Francesca Morgante: Så tror du att om sensorisk motorisk cortex har en så central roll i uppgiftsspecifik dystoni, finns det någon grund för icke-invasiv behandling av detta tillstånd med någon typ av neuromodulering eller är detta bara en dröm som vi aldrig kommer att kunna förverkliga?

[00:07:41] Dr. Anna Sadnicka: Jag tror att det bara handlar om huruvida det är rätt metod. Jag tror inte att vi har den förståelsen än.

Så det är drömmen, eller hur? Att vi har en modell som ger oss informationen som kommer att ligga till grund för vår behandlingsstrategi. Och jag tror inte att vi är där än med många subtyper av dystoni. Jag tycker verkligen att funktionsområdet är väldigt intressant. Och jag tycker [00:08:00] att andra metoder för att omskola rörelser också är ganska intressanta.

För det är ett annat sätt att engagera hela nätverket med specifika omskolningsstrategier som försöker ta dig till ett annat område för motorisk kontroll. Så jag tror att vi har många alternativ. Vi har många väldigt spännande behandlingar på systemnivå som verkligen utvecklas just nu, och förhoppningsvis kommer all vår forskning snart att ge den information, den förståelse, som gör att vi kan förbättra dessa behandlingar. 

[00:08:28] Dr. Francesca Morgante: Vart tycker du att vårt område borde gå? Hur borde vi utforma neurofysiologiska studier för att verkligen identifiera grunderna för dystoni?

[00:08:38] Dr. Anna Sadnicka: Så jag är fortfarande helt fascinerad av dystoni eftersom jag tror att vi har så mycket arbete att göra när det gäller vår förståelse, och jag tror att några av de teman som vi redan har diskuterat är vad vi behöver luta oss mot.

Vi måste försöka bedöma nätverket. Vi måste fundera på vilken nivå i hjärnan vi utforskar, försöka länka [00:09:00] mekanismnivåer över olika skalor i nervsystemet. Försöka ta in den mycket olikartade litteraturen som vi har just nu för att skapa modeller som ger oss bättre information att använda i våra behandlingar.

[00:09:13] Dr. Francesca Morgante: Vi vet med säkerhet att det finns många nätverk inblandade. Det finns grundläggande noder, men ett stort problem inom vårt område är hur man ska korrelera den specifika avvikelsen på hjärnnivå med genereringen av dystoniska symtom. Tills vi vill ha svar på den forskningsfrågan skulle vi inte kunna utveckla bättre behandling, och i slutändan är behandlingen det vi vill utveckla utifrån dessa neurofysiologiska studier.

Jag vill tacka Anna för hennes tid och tacka Anna. 

[00:09:52] Dr Anna Sadnicka: Tack Francesca.

[00:09:53] Dr. Francesca Morgante: Och jag kommer att prata med dig igen i nästa avsnitt. Hej då.