Avkodning av epilepsi dyskinesi syndrom: Kliniska ledtrådar och genotypiskt spektrum

Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari: Trevligt att se dig, Hugo. Tack så mycket för att jag fick vara med.

Dr. Hugo Morales Briceno: Det är ett nöje att ha dig här. Låt oss nu börja med den stora bilden av artikeln. Så till den publik som kanske är kunnig om syndromet, men också neurologen, specialisten på rörelsestörningar som kan ha sett detta syndrom. Vad är epilepsi-dyskinesi?

Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari: Ja. Tack för frågan, och tack för att du lyfter fram vårt arbete i den här podcasten. Jag uppskattar det verkligen. För att börja med en definition är epilepsi-dyskinesisyndrom en stor och heterogen grupp av neurologiska sjukdomar som definieras av förekomsten av både epilepsi och rörelsestörning.

Dessa sjukdomar kan vara förvärvade, de kan ha en förvärvad orsak, till exempel hypoxisk ischemisk skada eller autoimmun encefalit. Men ännu viktigare är att det finns [00:02:00] en växande lista över genetiska tillstånd, över monogena sjukdomar som kan orsaka både epilepsi och rörelsestörningar. Så den här artikeln handlar egentligen om att definiera spektrumet av genetiska epilepsi-dyskinesisyndrom, och jag tror att det finns tre viktiga skäl till varför detta är viktigt för oss att förstå bättre.

För det första tror jag att det finns en hög klinisk relevans. För oss som specialister på pediatriska rörelsestörningar är epilepsi-dyskinesisyndrom vanliga. De är vanliga på våra kliniker. För det andra, och detta inspirerade detta arbete, är att det finns en avsevärd komplexitet. Det finns avsevärd genetisk heterogenitet, men också fenotypisk pleiotropi, och detta kan komplicera diagnos och behandling.

Vad jag menar med det är att många gener är associerade med överlappande fenotyper. Till exempel har dystoni kopplats till mer än 30 olika gener. Omvänt kan en enda gen orsaka en mängd olika presentationer, som till exempel PRP2, där man har benign familjär epilepsi, men också [00:03:00] paroxysmal dyskinesi eller ATP1A3, vilket jag tycker är ett bra exempel på en sjukdom, en gen som kan orsaka många olika kliniska entiteter. Det är dessa fyra kanoniska entiteter. Så dessa exempel illustrerar de suddiga gränserna mellan fenotyper och molekylära mekanismer och genotyp. Den tredje anledningen till att jag tycker att detta ämne är viktigt är att det finns en enorm terapeutisk potential. Det finns ett akut behov av att bättre förstå dessa sjukdomar i deras naturliga historia eftersom vi har genbaserade terapier som framträder och vi måste vara redo att inte bara studera dem i samband med epilepsi, utan också i samband med deras rörelsestörningspresentation.

Dr. Hugo Morales Briceno: Tack Darius. Jag tror att detta arbete har enorm relevans för klinisk praxis runt om i världen. Och om vi börjar med beskrivningen av det kliniska syndromet som sådant, och de olika kombinationerna av immunologi, berätta bara om komplexiteten hos epilepsi-dyskinesi och hur vi just [00:04:00] började förstå spektrumet av dessa sjukdomar.

Men jag undrar utifrån all sammanslagning av kliniska fall genom olika centra runt om i världen och expertcentra. Kan du berätta mer om hur epilepsi dyskinesi presenteras i det kliniska spektrumet, inklusive fenomenologierna, till exempel, var de vanligaste fenomenologierna i syndromet är.

Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari: Absolut. Gärna. Och innan jag börjar vill jag säga att detta var många människors arbete. Detta var ett fantastiskt samarbete som möjliggjordes genom Movement Disorder Societys specialintressegrupp för pediatriska rörelsestörningar, vilket gjorde det möjligt för oss att använda ett stort nätverk av samarbetspartners för att genomföra denna tvärsnittsanalys av epilepsi-dyskinesisyndrom.

Så i den här studien har vi haft möjlighet att analysera över 600 patienter på 30 centra från 25 länder. Och vi fann epilepsirelaterade dyskinesisyndrom relaterade till [00:05:00] 74 olika gener. Tre fynd sticker ut. För det första, medan alla patienter uppvisade rörelsestörningar, hade endast ungefär två tredjedelar komorbid epilepsi.

Så detta indikerar för oss att dessa genetiska syndrom primärt kan manifestera sig som rörelsestörningar. För det andra hade över hälften av patienterna blandade rörelsestörningar, ofta en kombination av dystoni och korea, av dystoni och ataxi, vilket belyser komplexiteten hos dessa fenotyper. För det tredje. Genom en opartisk analys kunde vi definiera 12 funktionella genkluster, som kopplar biologiska vägar till kliniska egenskaper och till och med behandlingssvar.

Så för att återgå till din fråga, det mesta vi har lärt oss handlade om de 10 vanligast implicerade generna. Dessa inkluderade gener som MECP2, ATP1A3, GNAO1, PRRT2, CACNA1A och andra. När det gäller fenotypen har vi lärt oss, tror jag, en hel del om denna grupp av sjukdomar.

[00:06:00] För det första uppvisar de flesta en hyperkinetisk rörelsestörning. 76 % hade en hyperkinetisk rörelsestörning och endast cirka 2 % uppvisade en hypokinetisk störning, Parkinsons sjukdom. Som jag redan har påpekat hade majoriteten mer än en rörelsestörning. Den ledande fenomenologin var dystoni. Den vanligaste ledande fenomenologin var dystoni, följt av stereotypier och ataxi.

Om man vill dela upp denna mycket komplexa grupp i olika kategorier tänker jag på det så här. Det finns undergrupper med en distinkt fenomenologi. Vi har sjukdomar som uppvisar tidig epileptisk encefalopati och status dystonicus. Vi har sjukdomar med utvecklingsmässig epileptisk encefalopati och mycket framträdande dystoni, eller framträdande korea, eller framträdande stereotypier, eller slutligen gruppen paroxysmal dyskinesi.

Så dessa är distinkta grupper. Vad som är vanligare är dock att man har blandade fenotyper och dessa faller inom olika kategorier. Av epileptiska encefalopatier och [00:07:00] hyperkinetiska rörelsestörningar eller Parkinsonism, paroxysmala rörelsestörningar. Vi har definitivt undergrupperna av medfödda områden i ämnesomsättningen och neurodegenerativa sjukdomar.

Och slutligen, den progressiva myokloniska epilepsin. Så man kan börja förstå detta breda spektrum genom att systematiskt analysera dessa fenotyper. Jag tror att från en klinisk synvinkel är en grupp som jag skulle vilja påpeka att det finns tillstånd, epilepsi-dyskinesisyndrom som uppvisar svår dystoni, inklusive status dystonicus.

Och vi fann att ungefär 10 gener. Några av dem sällsynta, några av dem välkända, såsom GNAO1, uppvisade frekventa episoder av status dystonicus. Dessa är kliniskt relevanta fynd eftersom det ofta är dessa patienter vi har på vår intensivvårdsavdelning för behandling.

Dr. Hugo Morales Briceno: Det här är en studie med en sådan design att när man får mycket detaljerad klinisk data, men även genotypisk data, hjälper det en att definiera dessa kluster. Och av vad jag förstår från den här [00:08:00] studien är det fortfarande, trots framstegen inom genetisk diagnostik i dessa fall, att en av grundpelarna i diagnosen fortfarande är den kliniska fenomenologin, som karakteriserar rörelsestörningarna och därmed värdet av expertdiagnostik.

Och för att definiera det, detta är dystoni, mönstret av dystoni, differentieringen mellan hyperkinetiska störningar, vilket du återigen påpekade, är mestadels kombinerad fenomenologi, vilket ibland är svårt att fastställa. Kan jag fråga, vad gäller molekylär diagnos och sådant, vad fann du med klusteranalys och att försöka urskilja de specifika vägarna och hur det är till hjälp för att erbjuda en specifik behandling eller evidensbaserad behandling enligt genotyperna.

Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari: Tack. Jag tror att vi lärde oss ett par intressanta saker genom en opartisk syn på detta och [00:09:00] det första jag vill säga är att vi började med att rekrytera patienter mellan noll och 18 år som hade en molekylärt bekräftad diagnos relaterad till 105 gener som vi genom en konsensusprocess definierade som kapabla att orsaka epilepsi, dyskinesi.

Trots att listan innehåller 105 gener identifierade vi bara tillstånd relaterade till 74 gener. Så vad detta säger oss är att det finns vissa tillstånd som är extremt sällsynta som vi inte ens ser på, över 30 olika subspecialiserade centra runt om i världen. Så det mesta jag kommer att prata om är faktiskt bara relaterat till en handfull gener, vilket förklarar majoriteten av fallen.

Detta inkluderar de vanliga generna jag har nämnt, MECP2, ATP1A3, GNAO1, PRRT2, SLC2A1 och CACNA1A. Men för att gå bortom enskilda gener utförde vi en nätverksbaserad klusteranalys och [00:10:00] identifierade 12 biologiskt meningsfulla gengrupper. Dessa kluster kretsar kring mycket vanliga teman som jonkanaler, G-proteinsignalering, synaptisk funktion, transkriptionsreglering och autofagi.

Varje kluster är intressant nog associerat med ett specifikt kliniskt mönster. Och jag tror att det är viktigt för oss att lära oss av dessa opartiska metoder eftersom jag tror att de kan lära oss, de ger oss en inblick i biologin bakom dessa tillstånd. Till exempel är jonkanalopatier ofta kopplade till ataxi, på rörelsestörningssidan. G-proteinsignalering är ofta kopplad till korea och dystoni. Synaptiska gener, till kombinerade epilepsi- och komplexa rörelsestörningsfenotyper. Så systemnivåperspektivet ger ett ramverk för att förstå gemensamma sjukdomsmekanismer, men hjälper oss också att potentiellt identifiera terapeutiska mål som sträcker sig över flera gener.

Och som ett första steg, och detta är egentligen bara ett första steg, frågade vi oss, trots att vi i en situation där vi inte har genbaserade terapier för de flesta [00:11:00] tillstånd för närvarande, kan lära oss något av att titta på den symptomatiska behandling som vi ger våra patienter och hur den ger nytta eller ingen nytta alls?

När vi tittar på dessa som grupper, gynnas sjukdomar relaterade till jonkanaler eller G-proteinsignalering av en viss typ av symptomatisk behandling? Jag tror att det bara är det första steget. Jag tror att vi i framtiden kommer att ha mycket bättre sjukdomsmodifierande terapier, men detta är ett första steg för att förstå en stor mängd information.

Dr. Hugo Morales Briceno: Nu när vi har förstått syndromets spektrum, får du en bättre bild av vilka begränsningar vi har med den nuvarande kunskapen vi har om epilepsi och dyskinesi? Vilken väg ska vi följa när det gäller tidig diagnos, ett bättre igenkännande av syndromet, eller behöver vi omdefiniera syndromets egenskaper som sådant?

Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari: Vi ser detta samarbete som att bygga en [00:12:00] grund. Så vi beskriver i detalj rörelsestörningsspektrumet relaterat till dessa gener. Och faktiskt åtföljs artikeln av 23 videor som illustrerar spektrumet. Vi ville se till att människor har en referenspunkt för de fenotyper som vi beskrev, och det finns många kliniska pärlor i artikeln när det gäller rörelsestörningsfenomenologier associerade med specifika gener. Återigen, för att återgå till de kategorier jag har beskrivit, men detta är egentligen bara det första steget. Studien har, eller vårt område har tre begränsningar för närvarande.

Det första är att all data som för närvarande finns är retrospektiv eller tvärsnittsbaserad. Vi behöver longitudinella naturhistoriska studier för att fånga upp både sjukdomsdebut och sjukdomsprogression, och för att identifiera användbara utfallsmått för kliniska prövningar. Detta har aldrig varit viktigare eftersom det finns genbaserade sjukdomsmodifierande behandlingar på gång.

Och såvitt jag kan se kommer de flesta av dessa behandlingar att testas för effekt på epilepsi eller utveckling. Men vi vet från klinisk [00:13:00] praxis att rörelsestörningar är lika viktiga för sjuklighet och hälsorelaterad livskvalitet. För det andra, även om vi samlar in fall över hela världen, förblir tillgången till genetisk testning varierande.

Vi såg det också i studien, och många sällsynta former är underrepresenterade, så i takt med att vi går mot bättre tillgång till genetisk diagnostik tror jag att det vi kommer att lära oss är att många av dessa sjukdomar faktiskt inte är så ovanliga som vi trodde. De är faktiskt vanligare. Och för det andra tror jag att vi kommer att kunna diagnostisera dessa barn tidigare och tidigare.

Jag ska ge er ett intressant kliniskt exempel från min praktik. Vi börjar se barn med kända gener för epilepsidyskinesi långt innan de uppvisar epilepsi eller rörelsestörningar. Eftersom de upptäcks genom tidig genetisk testning för, låt oss säga, utvecklingsförsening eller oro för autistiska drag.

Så vi har sett barn med varianter i GNAO1 och andra gener långt innan de uppvisar en rörelsestörning eftersom det finns oro för att de så småningom kommer att göra det, och jag tror att den här situationen kommer att bli vanligare i [00:14:00] vår kliniska praxis i takt med att genetiska tester används tidigare och tidigare.

Den tredje begränsningen vi har är att behandlingsdata fortfarande till stor del är anekdotisk. Det finns inga standardiserade kliniska prövningar. Så för att gå vidare tror jag att vi behöver mer internationellt samarbete. Detta var en första fantastisk erfarenhet som möjliggjordes, återigen, genom Movement Disorder Society Special Interest Group för pediatriska rörelsestörningar. Vi behöver harmoniserade register och vi måste integrera genomik med ytterligare, funktionella och biomarkörstudier. Detta gör det möjligt för oss att inte bara förfina genotyp-fenotypkorrelationer. Även att utforma riktade interventioner och tillämpa dem systematiskt.

Och en sak jag vill betona är att detta är ett område i utveckling. Det är ett område som är relativt nytt, även om dessa gener har varit kända länge. Jag tror att vi precis har börjat uppskatta effekten på vår praktik inom rörelsestörningar på våra kliniker. Och jag tror att det är viktigt för vår generation att uppskatta dessa utmaningar, men också möjligheterna som ligger i att [00:15:00] studera dessa sällsynta sjukdomar. Jag ville också i linje med detta betona att detta arbete leddes av två forskare i vår grupp. Det leddes av Dr. Vicente Quiroz, som avslutade sin stipendium inom pediatrisk rörelsestörning med vårt program, och Dr. Julian Alecu, som är läkare och utförde de flesta av dessa analyser. Allt bara för att säga att detta är arbete för framtiden som redan utförs av nästa generation.

Dr. Hugo Morales Briceno: Fantastiskt. Jag vill tacka dig för att du tog dig tid att ge oss dina insikter om epilepsi-dyskinesisyndromet. Det är mycket värdefullt för kliniker över hela världen och både barnläkare och vuxna neurologer. Och detta är också i det sammanhanget att många av dessa patienter faktiskt utvecklas till vuxen ålder.

Därför måste vuxna neurologer vara medvetna om syndromen. Och en annan del som jag också lade märke till i din artikel är att epilepsi dyskinesi syndrom faktiskt utvecklas över tid i denna del av den dyskinetiska, eller hyperkinetiska framtiden. Det finns [00:16:00] också hyperkinetisk senare vilket är en mycket unik typ av utveckling av fenomenologier och ger komplexiteten hos själva syndromet.

Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari: Ja. Tack för att du lyfter fram detta. Jag håller helt med. Jag tror att vi blev förvånade över att upptäcka att det finns en utveckling av fenotyper för rörelsestörningar, och baserat på tillgängliga data och statistiska verktyg som vi har tillgång till försökte vi modellera detta, men vi behöver definitivt naturhistoriska studier för att dokumentera detta korrekt.

Du har helt rätt. Detta sträcker sig långt in i vuxen åldersgrupp, och jag skulle uppmuntra alla våra kollegor inom rörelsestörningar hos vuxna att hålla utkik efter dessa patienter eftersom jag inte sällan tror att dessa patienter är underuppmärksammade. Och särskilt när det gällde Parkinsonism drabbade detta främst unga vuxna med kanalopatier och epileptiska encefalopatier.

Men deras rörelsestörning utvecklades inte förrän under det andra eller tredje decenniet av livet.

Dr. Hugo Morales Briceno: Nåväl, detta avslutar dagens avsnitt, och återigen vill jag [00:17:00] tacka Dr. Ebrahimi-Fakhari för hans insikter i syndromet epilepsi dyskinesi. Håll utkik efter vårt nästa avsnitt där vi fortsätter att utforska den senaste utvecklingen inom rörelsestörningar. Fram till dess, var nyfiken och fortsätt lära dig.

Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari: Tack. Tack, Hugo.