Bortom genen: Inriktning på neuroinflammation vid Huntingtons sjukdom

Dr. Rajeev Kumar: Det är ett nöje att vara här. Tack.

Dr. Sarah Camargos: Så även om Huntingtons sjukdom orsakas av en väldefinierad genetisk mutation, finns det en växande insikt om att neuroinflammation kan bidra till sjukdomsprogression. [00:01:00] ANX005 är en monoklonal antikropp som riktar sig mot C1q, en komponent i den komplementära signalvägen. Kan du kortfattat förklara varför komplementsystemet är relevant vid Huntingtons sjukdom?

Dr. Rajeev Kumar: Tack för frågan. Komplementsystemet är något som de flesta av oss lärde oss om på läkarutbildningen, och vi tänker på det som en del av immunsvaret mot infektion. Det märker patogener och skadade celler för eliminering. Men i hjärnan produceras det lokalt, och det har en helt annan roll.

Under normal utveckling märker komplementproteinerna, särskilt C1q högst upp i kaskaden, överskottssynapser så att mikroglia kan beskära dem, och det är hälsosamt och är en del av hur hjärnan förfinar normala hjärnkretsar. Men vid Huntington verkar beskärningssystemet bli patologiskt reaktiverat, och det finns riktigt bra prekliniskt arbete, särskilt artikeln av Wilton och kollegor från Nature Medicine från 2023, som visar att i Huntington-modeller märker C1q kortikostriatala [00:02:00] synapser.

Sedan eliminerar mikroglia dem, och sedan förlorar man kopplingarna tidigt, och detta stämmer överens med de tidiga symptomen vid Huntingtons sjukdom. Och detta förstärks av bevis från mänskliga obduktioner genom att vi ser att vi i Huntingtons hjärnor ser uppreglerade klassiska komplementkomponenter vid synapsen. Och om vi tittar på patienter är komplementaktiveringsmarkörer i CSF, som C4a, förhöjda, och förhöjningen korrelerar med sjukdomsprogression och sjukdomsstadium.

Så det finns verkligen mekanistiska bevis för att komplement inte bara är en åskådare av neuroinflammation, utan faktiskt kan vara en drivkraft för avvikande synaptisk beskärning och driva sjukdomsprogression för många patienter.

Dr. Sarah Camargos: För kliniker som inte är immunologer, vad innebär C1q-hämning i praktiken? Varför valdes C1q som ett terapeutiskt mål?

Dr. Rajeev Kumar: Visst. I praktiken är komplementkaskad en kedjereaktion, [00:03:00] och C1q är högst upp. Det är igenkänningsmolekylen. När den binder till ett mål sker allt nedströms i rörelse. Och ANX005 är en monoklonal antikropp som binder till C1q för att förhindra att den initierar kaskaden. Nu vill vi börja högst upp snarare än något nedströms av två skäl.

För det första, om du blockerar C1q, förhindrar du synaptisk taggning vid dess källa. Istället för att försöka rensa upp allt efter att taggningen redan har inträffat och du redan får skada, kan du förhindra den taggningen. Och för det andra är det ganska selektivt. Komplementsystemet har flera armar. Det har en klassisk komplementväg, men det har också alternativa vägar och lektinvägar, men dessa konvergerar längre fram vid C3.

Så om man blockerar vid C3 stänger man av all komplementmedierad aktivitet, vilket kan öka risken för infektion. Genom att bara blockera den klassiska komplementarmen lämnar vi de andra områdena intakta, och vi går efter den patologiska processen som vi tror är patologisk beskärning, och vi lämnar den alternativa signalvägen och bakgrundsövervakningsaktiviteten intakta.

Förhoppningsvis är det ganska [00:04:00] tydligt. Vi vill få synaptisk märkning och förhindra den bredare neuroinflammatoriska loopen.

Dr. Sarah Camargos: Så du minskar effekterna utanför målet, eller hur? Genom att göra så här.

Dr. Rajeev Kumar: Ja. Och faktiskt, i vår studie och i efterföljande stora – många studier som nu har gjorts med denna ANX-003, som nu har ett roligt namn som heter Tanruprubart. Japp, det är namnet eftersom den nu ligger hos FDA och European Medical Association för godkännande för Guillain-Barrés syndrom.

På grund av detta har vi inte sett allvarliga infektioner relaterade till denna hämning av komplementaktivitet genom att rikta in sig på C1q. Så det är en bra säkerhetsfunktion.

Dr. Sarah Camargos: Så din studie rapporterar CAG-åldersprodukten eller CAP-poängen. Kan du förklara varför detta mått representerar när man studerar deltagare och prekliniska deltagare med Huntingtons sjukdom?

Dr. Rajeev Kumar: Visst. Tja, CAP eller CAG-åldersprodukt, det är ett sätt att fånga den kumulativa livstidsexponeringen för de toxiska effekterna av mutant huntingtin som bara ett enda [00:05:00] tal. Så tanken är att sjukdomsbördan beror på graden av CAG-upprepningsexpansion. Den längre upprepningen är mer toxisk och orsakar tidigare sjukdom, och hur länge personen har levt under exponering för det.

Så CAP multiplicerar dessa saker tillsammans. Varaktigheten, expansionens svårighetsgrad multiplicerat med åldern, och om den är över ett tröskelvärde, då blir man vanligtvis symtomatisk. Så det är som packår i rökning. Ganska enkelt. Och detta är verkligen ett bra sätt att berika för vår patientpopulation som har tidiga manifestationer eller har sena pre-symtomatiska sjukdomar, och verkligen inom det fönster där vi tror att vi kan mäta progression i en ganska kort studie och berika för patienter som sannolikt kommer att dra nytta av behandlingen.

Dr. Sarah Camargos: Vänligen vägled oss ​​genom resultaten och bedömningarna av din studie.

Dr. Rajeev Kumar: Visst. Detta är en fas 1b multicenter, öppen, enarmsstudie. Så alla fick det aktiva läkemedlet. Det finns ingen placebo. Vi registrerade tjugoåtta patienter. [00:06:00] Återigen, nittio procent var manifesta, tio procent var sena premanifest. Alla var genetiskt bekräftade och de hade bibehållen funktion. Så oberoendepoängen var minst åttio av hundra.

Initialt fick patienterna en förlängd laddningsinfusion på tjugoen timmar, utförd långsamt för att minska risken för biverkningar, vilket vi definitivt kan gå igenom idag. Patienterna fick en andra dos, som gavs snabbare på dag fem eller sex, och sedan, med början två veckor in i interventionsarmen, fick de en infusion varannan vecka fram till vecka tjugotvå.

Sedan följdes patienterna kontinuerligt upp för att undersöka biverkningar och effekt, samt farmakokinetiska och farmakodynamiska markörer vid vecka tjugofyra, tjugoåtta och trettiosex. Så de hade ett behandlingsfönster på tolv veckor, tjugofyra veckor, och sedan mellan vecka tjugofyra och trettiosex, ett behandlingsfönster på tolv veckor.

Och det var faktiskt ganska intressant. Och de primära målen var naturligtvis säkerhet och tolerabilitet, läkemedlets farmakokinetik i serum och cerebrospinalvätska. Och sedan [00:07:00] vill vi leta efter farmakodynamiska markörer för målinriktning, C1q-nivåer, komplementmarkörer nedströms såsom C4a, C3, C3a, plus NfL som en markör för neurofilamentskada.

Så vi hade också utforskande klinisk aktivitet, vilket var ganska intressant. Vi utvärderade Composite Unified Huntington's Rating Scale, eller cUHDRS, och dess komponenter. Det inkluderar Total Functional Capacity-poängen, Symbol Digit Modality-poängen, Stroop-ordläsning och naturligtvis även Total Motor-poängen.

Så CUHDRS är en sammansatt poäng som integrerar alla dessa funktionella motoriska och kognitiva mått i ett enda mått, och det korrelerar väl med funktionell nedgång och även hjärnatrofi. Så vi gjorde inga avbildningsmätningar i den här studien, men det är något vi definitivt överväger i en uppföljningsstudie.

Dr. Sarah Camargos: Och vilka var de viktigaste resultaten gällande säkerhet och målengagemang?

Dr. Rajeev Kumar: Visst. Så låt oss kanske prata om målinriktning [00:08:00] först. Så vi uppnår full mättnad av C1q i serum och cerebrospinalvätska från allra första början, vid de tidigaste tidpunktsmätningarna, vilket är vid sex veckor. Och denna målinriktning upprätthölls under hela behandlingsperioden och avtog sedan gradvis under perioden utan behandling. Så nivåerna av läkemedel i cerebrospinalvätska var låga, bara 2–25 procent.

Och det är verkligen vad vi kan förvänta oss av en intravenöst administrerad monoklonal antikropp. Men det fanns tillräckligt många som korsade blod-hjärnbarriären så att vi såg farmakodynamiskt engagemang. Och det är ganska intressant att när man får full mättnad av C1q, utlöser det ett mått på målaktivt engagemang, vilket faktiskt är att mättnad av C1q utlöser en självbegränsande klyvning av C4a i vätskefas.

Detta är inte på en vävnadsyta, så det är inte skadligt. Så det är en markör. Och detta är förmodligen orsaken till några av de infusionsrelaterade reaktionerna, som jag ska prata om strax. Och sedan såg vi också signifikanta minskningar av [00:09:00] nedströmsmarkörer för komplementaktivering, såsom CSF, C3 och C3a.

Och dessa förbättringar av dessa komplementmarkörer fortsatte under perioden utan behandling. När det gäller säkerhet finns det två huvudsakliga saker. En är att när man ger läkemedlet får varje patient en infusionsrelaterad reaktion, och det är ganska intressant och ganska dramatiskt. Och det är anledningen till att den första infusionen är så lång, tjugoen timmar för att ge läkemedlet...

Ja. Så över natten. Det är inte lätt att göra, för om man går långsamt fram får man en mindre allvarlig reaktion, och man förmedicinerar med H1- och H2-blockerare, paracetamol och även kortikosteroider. Och detta minskar reaktionens svårighetsgrad, som huvudsakligen är ett makulopapulärt utslag.

Och det kliar, kliar, och vissa får rodnad. Dessa är ganska hanterbara. De är inte allvarliga. De flesta patienterna får grad ett eller grad två reaktioner, och det försvinner. Och det intressanta är att detta verkar vara en [00:10:00] pseudoallergi relaterad till den komplementaktivering som sker. Kom ihåg den vätskefasreaktionen jag nämnde, en C4 till C4a, en annan anafylaktoid som frisätts, inte IgE-medierad.

Och faktum är att när man väl uppnått full C1q-mättnad, vilket inträffar med den första dosen, ser man den inte alls med några efterföljande doser. Det är därför de andra doserna kan ges mycket snabbare eftersom man redan har full C1q-aktivering. Man får inte dessa infusionsrelaterade reaktioner. Så det är en riktigt intressant sak, och det passar verkligen in på verkningsmekanismen.

Den andra viktiga säkerhetsfrågan är behandlingsrelaterade biverkningar, av vilka vissa kan vara allvarliga. Vi såg alltså ett autoimmunt fenomen hos patienter som hade förhöjd ANA vid baslinjen. En patient fick lupusliknande syndrom, en person fick ruminatus och en person hade autoimmun hemolytisk anemi.

Alla dessa läktes genom att behandlingen avbröts och/eller behandlades — Till exempel behandlades patienten som hade lupusliknande syndrom med steroider och [00:11:00] hydroxiklorokin. Detta är inte förvånande eftersom det finns bevis som tyder på att patienter som har brist på tidiga komplementkomponenter som C1q kan få lupus.

Det predisponerar för detta. För framtida studier behöver vi ha mer aggressiv ANA-övervakning och potentiellt exkludera de patienter som är ANA-positiva och kontinuerlig övervakning för potentiella autoimmuna fenomen. Eftersom detta var en kort studie fick patienterna bara läkemedel i tjugofyra veckor. Det är möjligt att det kan finnas fler autoimmuna fenomen med mer kronisk suppression, och det är något som behöver bedömas i längre fas tre-studier.

Dr. Sarah Camargos: Ja, men jag minns att du mätte ANA-antikropparna i dem alla vid baslinjen till under 160.

Dr. Rajeev Kumar: Ja. De tre personer som är positiva, även relativt låga titrar, kan inducera eller predisponera för detta. Så det är bara hos de tre patienterna. Så det verkar vara en tydlig markör. Och därför måste detta beaktas, tror jag [00:12:00], eftersom användningen av detta läkemedel potentiellt blir mer utbredd, till exempel vid Guillain-Barrés syndrom eller potentiellt vid andra neurodegenerativa sjukdomar där neuroinflammation kan spela en drivande roll.

Dr. Sarah Camargos: Fanns det några biomarkörer som verkade särskilt lovande för framtida studier? 

Dr. Rajeev Kumar: Ja, det var verkligen intressant eftersom vi fann att baslinjenivån för komplementaktivering eller komplementaktivitet mätt med förhållandet mellan C4a och C4 verkade förutsäga behandlingsrespons. Så C4a är en markör för hur aktiv den klassiska komplementvägen a- är, och den är förhöjd hos patienter med manifest Huntington.

Som jag nämnde tidigare verkar det vara kopplat till sjukdomsprogression och sjukdomsstadium. Så om vi stratifierar patienterna som har ett högre C4a-till-C4-förhållande och jämför det med det lägre förhållandet, kan vi se en skillnad. Patienterna som hade det högre förhållandet, till synes mer neural inflammation eller komplementaktivering, [00:13:00] verkade uppvisa klinisk nytta.

Och vi skulle kunna använda det för att stratifiera en efterföljande studie och eventuellt även berika vår population för efterföljande studier. Och målinriktningsmarkörerna för C4a-ökning och hämning av C3a, C och C3 var värdefulla. De bekräftade att läkemedlet gör vad vi vill att det ska göra. Det träffar målet, engagerar och har en varaktig effekt på att hämma komplementaktivering.

En sak vi var besvikna över var neurofilamentljuset. Det förblev faktiskt ganska stabilt. Det var verkligen, skulle jag säga, inte informativt här. Det är en kort studie, bara tjugofyra veckor. Vi vet att det vid HD finns stor variation mellan patienter i NfL-nivåerna.

Det dynamiska omfånget för NfL är ganska lågt vid HD, till skillnad från vid ALS, där det kan vara ganska markant. Och det har funnits vissa behandlingar, till exempel vid ALS, som har visat att NfL-nivåerna kan undertryckas. Vi såg inte det här. Det är något vi behöver tänka på i en [00:14:00] större, längre studie, och det får mig att tänka på att vi behöver förlita oss mer på volymetriska MR-avbildningsmått som en sekundär markör för resultat när vi gör en fas III-dubbelblind, placebokontrollerad studie.

Dr. Sarah Camargos: Okej. Även om detta främst är en säkerhetsstudie, fanns det några kliniska signaler som du tyckte var uppmuntrande, särskilt hos denna delmängd av patienter med förhållandet C4/C4a? 

Dr. Rajeev Kumar: Ja, absolut. Denna högre komplementaktivitet vid baslinjen, som du sa, hos de personer som stabiliserades eller förbättrades under hela behandlingsperioden på tjugofyra veckor, och detta kvarstod under perioden utanför behandlingsfönstret, medan gruppen med lägre aktivitet minskade i stort sett parallellt med den naturliga kohorten från till exempel TRACK-HD-studien.

Och om man tittade på de patienter med högre komplementaktivitet, så förbättrades ungefär 75 % av dessa personer, medan endast 36 % av de med lägre komplementaktivitet förbättrades. Och detta var ganska enhetligt över funktionella mått, kognitiva [00:15:00] funktionsmått och även motoriska funktioner.

Så det är bra. Och det skedde en förbättring vid vecka sex, vilket tyder på att detta inte är en hämning av neurodegeneration, men att det potentiellt kunde rädda dysfunktionella men ännu inte döda neuroner och synapser genom att ta bort C1q från dessa synapser. De där sjuka synapserna, ska vi kalla dem, blev nu mer funktionella, och det skedde en symptomatisk förbättring.

Vi behöver se vad som händer med långtidsbehandling när det gäller att potentiellt undertrycka sekundär neurodegeneration. Men jag tycker att vi ska vara ganska tydliga och ärliga. Detta var en liten studie, öppen, med en enda arm, ingen placebo, och den responder-analys som jag har indikerat mellan hög och låg komplementaktivitet var en post hoc-analys.

Även om forskarna, patienterna och sponsorn alla var blinda eftersom analysen inte gjordes förrän efter att studien var avslutad, så det är bra och ger mig förtroende. Och effekterna över de olika kliniska mätningarna var alla ganska enhetliga, och det ger mig mer förtroende.

Men, [00:16:00] det är en liten studie. De statistiska övervägandena är att den här studien var nominellt statistiskt signifikant. Vi gjorde många statistiska jämförelser, och det gjordes ingen korrigering för multipla jämförelser. Så vi måste vara ärliga och inse begränsningarna i vår studie, men det är verkligen en utmärkt hypotesgenererande studie.

Ger oss förtroende att gå vidare med en riktigt stor studie. Detta hjälpte dock till att bevisa det biologiska konceptet.

Dr. Sarah Camargos: Och tror du att komplementhämningen skulle kunna gälla även senare stadier av sjukdomen, inte bara tidiga Huntingtons sjukdom?

Dr. Rajeev Kumar: Ja, jag tror absolut att det är möjligt. Men det mekanistiska sättet det här fungerar på tyder på att vi borde gå tidigare. Faktum är att till och med till det pre-symtomatiska stadiet eftersom vi vet att det finns tidig komplementavsättning. Vi har många synapser och många neuroner att potentiellt bevara. Och de tidiga symtomatiska förbättringarna tyder på att vi kan rädda livskraftiga och sjuka, men ännu inte döda [00:17:00] neuroner. Så vi vill förutsäga dem tidigare innan synapser och neuronförlust. Nu betyder det inte att vi inte nödvändigtvis kan ha en användbar interaktion vid sjukdom i senare skeden, men allt detta tyder på att vi förmodligen borde gå tidigare snarare än senare. Jag tror att vi nu vill använda ISS för att rekrytera patienter i ett antal olika stadier, allt eftersom denna behandling utvecklas. Men jag tror att den första stora placebokontrollerade studien behöver göras på patienter som har tidig symtomatisk sjukdom eller sen pre-manifest sjukdom. Du vet, ISS tidigt stadium tre, stadium två, sent stadium ett. 

Dr. Sarah Camargos: Är komplementsystemet främst en markör för pågående neurodegeneration, eller tror du att det aktivt driver sjukdomsprogression? 

Dr. Rajeev Kumar: Jag tror att det finns en hel del bevis för att det faktiskt är en drivkraft snarare än en åskådare, kan vi kalla det. Så om vi tittar på de prekliniska bevisen, i Huntington-modeller, om vi blockerar C1q, bevarar det synapserna och räddar kognitiva brister. Och vi kan se att komplementaktivering och [00:18:00] synaptisk målinriktning sker tidigare, och synapsförlust verkar ske tidigare, inte bara som ett sent fotavtryck.

Dessutom såg vi att patienter som hade mer aktiv komplementaktivering var de som svarade. Det tyder på att det faktiskt är en del av orsakssambandet snarare än bara en biomarkör. Den här studien, vår studie, ger ett mer trovärdigt fall som visar att komplement driver progression, men vi behöver bekräfta detta i en större, längre studie. 

Dr. Sarah Camargos: Absolut. Vad skulle vara nästa steg för att ta reda på om den här metoden verkligen modifierar sjukdomsprogressionen? Du pratar om MR-neurofilamentet, längre varaktighet...

Dr. Rajeev Kumar: Jag tror att vi behöver göra allt detta. Vi behöver göra en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad storlek. Den måste ha tillräcklig varaktighet. Den måste göra ett antal saker. Vi behöver titta på cUHGRS-nivåer och mätningar. Den minskar med ungefär en procentenhet per år. En kliniskt meningsfull effekt är kanske tjugo, trettio procents avmattning.[00:19:00] 

Så jag skulle säga att vi behöver en studie på arton, tjugofyra månader. Vi behöver förspecificera och berika för patienter som har hög komplementaktivitet och stratifiera efter det. Kanske styrka utifrån denna undergrupp med höga biomarkörer. Och vi måste inkludera inte bara dessa komplementmått, NfL, utan en volumetrisk MRI, tror jag behövs.

Så det här är studien. Det kommer att bli mycket arbete att göra. Det kommer att kräva många resurser. Jag hoppas att vi kommer att göra det. Och jag tror att Eneaxon, sponsorn, är väldigt intresserade av att göra det. Naturligtvis krävs det många resurser. Eneaxon är ett litet företag. Jag hoppas att deras ansökan för Guillain-Barrés syndrom kommer att godkännas. Företaget kommer att börja ha en godkänd produkt, nämligen detta läkemedel. Vi kommer då att ha medel att investera tillbaka för att få en indikation i Huntington. Låt oss hoppas på det. 

Dr. Sarah Camargos: Skulle komplementhämning så småningom kunna kombineras med huntingtinsänkande behandlingar? 

Dr. Rajeev Kumar: Jag tror att det mekaniskt sett är oerhört logiskt. Det är verkligen rationellt. Sänkning av Huntingtin [00:20:00] går efter den uppströms genetiska drivkraften, eller hur? Själva det mutanta huntingtinproteinet, den somatiska expansionen, grundorsaken. Komplementhämning verkar nedströms och skyddar synapser från de skadliga konsekvenserna av den genetiska drivkraften. Vid mikroglial aktivering måste vi tänka på det. Mikroglial aktivering drivs av mutant huntingtin. Det frisätter potentiellt C1q, som märker synapsen, vilket startar denna fruktansvärda självförstärkande kaskad. Om vi ​​kan slå ner mutant huntingtin, kan vi dessutom nedströms påverka mikroglial aktivering och minska C1q-medierad avvikande synaptisk beskärning.

Vi kan attackera två olika lymfkörtlar samtidigt och verkligen få en större effekt. Men att kombinera två behandlingar är väldigt komplicerat. Jag tror att vi behöver visa effekt av huntingtin-sänkande behandlingar. Vi är på den nivån med de senaste uniQure-data. Låt oss hoppas på ett godkännande där. Och jag tror att vi behöver visa effekten av anti-C1q-behandlingen separat, och sedan sätta ihop dem. 

Dr. Sarah Camargos: [00:21:00] Toppen. Förutser du att denna terapeutiska strategi kommer att tillämpas på andra neurodegenerativa sjukdomar, som du nämnde, precis som det gjordes för Guillain-Barré? 

Dr. Rajeev Kumar: Ja, jag tror att det finns mycket optimism i det avseendet eftersom det finns bevis för att den klassiska komplementsystemets drivna överdrivna synaptiska beskärningen kan förekomma. Till exempel, vid Alzheimers sjukdom finns det bevis som visar att C1q märker synapser redan innan plack uppstår.

Om man blockerar den signalvägen kan man förhindra synapsförlust och kanske förstärker genetiska faktorer som APOE och TREM2 det. Parkinson har vissa associationer till obduktioner och biomarkörer. Vid ALS sker komplementavsättning på motorneuroner, men det finns andra bevis vid ALS som kanske inte är en så stor markör, särskilt tidigt, kanske senare. Komplementaktivering är viktig.

Så jag tror att det är trovärdigt att det finns specifika patienter eller undergrupper av patienter inom var och en av dessa neurodegenerativa sjukdomar där komplementaktivering är en viktig drivkraft. [00:22:00] Dessa baslinjemått på komplementaktivitet kan vara ett sätt att hitta dessa patienter och sedan potentiellt göra studier i dessa individuella undergrupper inom dessa olika neurodegenerativa sjukdomar.

Så jag är optimistisk. 

Dr. Sarah Camargos: Jag med. Naturligtvis är detta fortfarande forskning i tidigt skede, så de snabba frågorna var säkerhet, målengagemang, biomarkörer och huruvida större kontrollstudier kan visa meningsfull klinisk nytta, eller hur? 

Dr. Rajeev Kumar: Säkert. 

Dr. Sarah Camargos: Så, Dr. Rajeev, tack. Vi uppskattar din tid och din villighet att delta i podden, och vi ser fram emot att se hur den här forskningslinjen utvecklas och bidrar till framtida behandlingar för Huntingtons sjukdom. 

Dr. Rajeev Kumar: Tack för denna möjlighet. 

Dr. Sarah Camargos: Tack. [00:23:00]