Blockering av alfa-synukleinförökning med perampanel

[00:01:13] Dr. Norihito Uemura:
Lewykroppssjukdomar kännetecknas av spridning av onormal alfa-synukleinpatologi genom hjärnan. Ackumulerande bevis från obduktionsstudier och djurmodeller tyder på att denna patologi sprider sig längs neurala kretsar från en neuron till en annan. Vi kallar denna process transsynaptisk propagering, och den involverar sannolikt frisättning och upptag av patogena alfa-synukleinarter.

Eftersom denna process tros driva sjukdomsprogression, anser vi att den representerar ett attraktivt mål för sjukdomsmodifierande behandlingar.

[00:01:56] Professor Tiago Outeiro:
Ja. Mycket bra. Så i tidigare arbete från ditt team visade du att perampanel, som är en AMPA-receptorantagonist, kan blockera aktivitetsberoende upptag av alfa-synuklein-förbildade fibriller i neuroner. Så vilka var de viktigaste öppna frågorna från ditt tidigare arbete som motiverade denna nya studie?

[00:02:18] Dr. Norihito Uemura:
I vår tidigare studie visade vi att perampanel hämmar aktivitetsberoende neuronalt upptag av alfa-synukleinfibrer i odlade neuroner och mushjärnor. Det var dock fortfarande oklart om blockering av det initiala upptagssteget faktiskt skulle undertrycka den efterföljande transsynaptiska spridningen av patologi i hela hjärnan.

Med andra ord kan mekanismerna för neuronalt upptag av fibrer skilja sig från de patologiska mekanismerna för överföring av alfa-synuklein från neuron till neuron. Detta är motivationen för den aktuella studien.

[00:03:03] Professor Tiago Outeiro:
Och så angående mekanismen, så var ett av de viktigaste fynden att neuronalt upptag av alfa-synukleinfibriller är dynaminberoende men clathrinoberoende, och att perampanel ökar nivåerna av fosforylerat dynamin I in vivo. Så detta är lite komplicerat för våra lyssnare eftersom det är mycket detaljerade molekylära mekanismer.

Så kan du kortfattat förklara hur du tolkar dessa resultat mekanistiskt, och vad säger de oss om de specifika endocytiska vägar som hanterar alfa-synuklein? Det är dessa vägar som gör att proteinet kan tas upp av cellen. Så mekanistiskt, hur kan vi betrakta dina resultat?

[00:03:47] Dr. Norihito Uemura:
Ja. Från denna aktuella studie vet vi att dynaminberoende endocytos är nära förknippad med spridningen av alfa-synukleinpatologi i hjärnan. Och detta fynd utvidgar vårt terapeutiska mål vid Lewykroppssjukdomar. Faktum är att perampanelbehandling ökade den fosforylerade dynaminen i mushjärnor. Detta tyder på att perampabel också blockerade dynaminberoende endocytos i mushjärnor.

Detta är en viktig del av vårt fynd i detta

[00:04:24] Professor Tiago Outeiro:
Ja. Okej. Och om vi nu går till de beteendemässiga effekterna som ger oss en bättre uppfattning om effekten på en mer fysiologisk nivå. Behandlingen med perampanel i din studie gav hypoaktivitet, ångestliknande beteenden och minskad viktökning, vilket du kanske inte förväntade dig.

Så hur bör kliniker tänka på dessa potentiella biverkningar när de överväger perampanel eller andra AMPA-antagonister som sjukdomsmodifierande kandidater? Vi vet att du har effekten på spridningen, vilket är viktigt, men sedan har du dessa biverkningar och beteendemässiga effekter. Tycker du att detta på något sätt borde oroa kliniker på något sätt att vi bör överväga dessa förändringar.

[00:05:11] Dr. Norihito Uemura:
Ja, det är faktiskt en begränsning i den här studien. Men trots denna begränsning används perampanel redan som behandling för epilepsi och med etablerade säkra terapeutiska intervall. Negativa effekter kan variera mellan djurmodeller och människor. Och det jag vill betona är att ett säkert terapeutiskt intervall redan är etablerat hos människor. Jag tror att trots denna negativa effekt i musmodeller kan vi överväga att gå vidare till en klinisk prövning med perampanel.

[00:05:54] Professor Tiago Outeiro:
Nej, det här är väldigt intressant och jag tänkte ta upp den här användningen av perampanel vid epilepsi. Som du sa, med etablerade dosintervall så att vi vet vilka doser som ska användas på människor. Så tror du att vi kanske kan få några bevis från patienter som har behandlats med perampanel om man får tillgång till deras hjärnor för att se om det finns någon effekt på patologin hos alfa-synuklein?

Jag vet inte om det finns några hjärnor tillgängliga, men om vi hade tillgång till hjärnor från patienter som behandlades med perampanel, då kanske vi redan skulle kunna se bevis för en effekt på spridningen av synukleinförökning. Kanske skulle detta vara användbart.

[00:06:38] Dr. Norihito Uemura:
Så vitt jag vet fanns det en studie som fokuserade på perampanelbehandling för avklingning vid Parkinsons sjukdom. Men den studien visade att perampanel inte var effektivt för avklingning vid Parkinsons sjukdom. Jag vet inte att det så vitt jag vet inte finns någon rapport som undersöker perampanels effekt på spridning av alfa-synuklein.

[00:07:04] Professor Tiago Outeiro:
Ja, så det finns mycket att göra. Det är tydligt, och det är bra eftersom det är så vetenskap fungerar. Så vad tror du skulle vara nästa steg för din grupp, kanske arbetar ni redan med det för att följa upp era resultat? Vilka skulle vara nästa frågor?

[00:07:20] Dr. Norihito Uemura:
Ja. Trots studiens begränsningar, som jag nämnde biverkningar i musmodeller, överväger vi om vi kan gå vidare till en klinisk prövning med perampanel vid Parkinsons sjukdom. En möjlig relevant studie är denna musstudie.

En möjlig klinisk studie är den som fokuserar på Parkinsons sjukdomspatienter med hyposmi. Flera tidigare studier har rapporterat att Parkinsons sjukdomspatienter med hyposmi har högre risk att utveckla demens jämfört med Parkinsons sjukdomspatienter utan hyposmi.

Vi funderar på den kliniska prövningen av perampanels effekt mot utveckling av demens hos patienter med Parkinsons sjukdom och hyposmi.

[00:08:12] Professor Tiago Outeiro:
Okej. Så det skulle vara en grupp människor där studien skulle vara meningsfull. Så vi har kommit till slutet, så jag skulle bara vilja fråga dig, finns det något annat du vill lyfta fram med din studie? Något vi kanske inte har tagit upp? Någon viktig punkt du vill ta upp.

[00:08:27] Dr. Norihito Uemura:
Det jag vill betona är att denna studie inte är begränsad till ett enda läkemedel. Studien visade att vi kan utvärdera effekten av sjukdomsmodifierande terapi mot synaptisk propagering av alfa-synuklein i musmodeller.

Med denna strategi kan vi utvärdera andra potentiella läkemedel för att utvärdera effekten mot den synaptiska propageringen av alfa-synuklein i kroppen. Målet är lovande, och jag hoppas att denna modifierande behandling mot detta mål kommer att vara tillgänglig vid Lewykroppssjukdomar.

[00:09:06] Professor Tiago Outeiro:
Ja. Tack. Det är en mycket bra poäng eftersom du etablerade en modell som kan vara mycket användbar för att testa andra typer av molekyler dessutom. Så jag tror att detta också är ett mycket viktigt budskap från din studie. Naturligtvis rapporterar du om perampanel, men med den modell du har kanske andra läkemedel kan testas, och detta skulle kunna bevisas vara viktigt.

Så tack så mycket. Det var ett nöje att prata med dig och lära sig om dina upptäckter. Tack för din tid.

[00:09:33] Dr. Norihito Uemura:
Det är trevligt att prata med dig. Tack så mycket.

[00:09:36] Professor Tiago Outeiro:
Tack. Vi har precis intervjuat Dr. Uemura från Kyoto University och Osaka Metropolitan University i Japan om deras senaste publikation i Movement Disorders. Tack alla för att ni lyssnar och deltar i våra kommande poddar.