Nuvarande genetiska landskap för rörelsestörningar • 2025 MDS-kongress

Jag är er programledare, Divyani Garg från All India Institute of Medical Sciences i New Delhi, Indien. Och i dagens podcast är jag väldigt glad att välkomna Dr. Gerard Saranza. Han är en neurolog med specialisering på rörelsestörningar baserad i Cebu, Filippinerna. Välkommen till podcasten, Gerard.

Dr. Gerard Saranza: Tack, Divyani, för att jag fick vara med. Det är verkligen ett stort nöje och en ära att få bidra till MDS-podden.

Dr. Divyani Garg: Så idag ska vi prata om genetiken bakom rörelsestörningar. Vad händer inom detta område? Vad har hänt tidigare, vad är på gång och vilka utmaningar är förknippade med just detta område inom rörelsestörningar. Så Gerard, låt mig börja med att fråga dig: hur har vår förståelse av den genetiska grunden för rörelsestörningar utvecklats under de senaste två decennierna?

Eftersom det här området har sett en enorm explosion under de senaste två decennierna, men vilka specifikt har [00:01:00] varit de senaste uppdateringarna, låt oss säga under det senaste året eller så?

Dr. Gerard Saranza: Japp. Så det har skett mycket framsteg och utveckling inom neurogenetik för rörelsestörningar. Tidigare fokuserade vi på monogena syndrom, monogena störningar. Men med tillkomsten av nästa generations sekvensering försöker vi nu få mer och mer information om olika sjukdomar.

Vi får mer tillgång till och med hel-exom- och helgenomsekvensering, och därmed har vi gått från monogena till polygena riskpoäng, vilket hjälper oss att identifiera nya gener som kan förklara patientens symtom. Det har också gjorts många studier om gen-miljöinteraktion och de olika genetiska mekanismerna som ligger bakom olika sjukdomar.

Dr. Divyani Garg: Så du talade just om detta, men kan du beskriva det nuvarande landskapet för de monogena kontra de komplexa genetiska bidragen till rörelsestörningar?

Dr. Gerard Saranza: Vi har fortfarande att göra med många monogena sjukdomar som till exempel Huntingtons sjukdom, som uppvisar Mendelsk nedärvning, och många olika monogena dystoniska [00:02:00] syndrom som DYT1 eller DYT-TOR1A, GCH1. Men just nu, med framstegen inom neurogenetik, får vi veta mer om komplexa polygena risker.

Till exempel, för tillstånd som Parkinsons sjukdom och essentiell tremor har det funnits många överlappningar vad gäller fenotyper eller till och med en gen som uppvisar olika fenotyper, som till exempel ATP1A3 som visar pleiotropi, med olika fenotyper som manifesterar sig med bara en genetisk mutation.

Dr. Divyani Garg: Och eftersom vi har en så stor explosion, och du pratade om denna pleiotropi, vilken roll spelar genetisk testning i rutinmässig klinisk praxis?

Dr. Gerard Saranza: Ja, det finns en vanlig fråga som vi ofta får från våra kollegor och familjer. Typ: Varför behöver vi göra genetiska tester? Många av dessa sjukdomar har inte ens någon behandling. Men det är en missuppfattning som vi måste klargöra för våra patienter.

För det första skulle en korrekt diagnos verkligen hjälpa dem att acceptera och förstå, och sedan gå vidare till de [00:03:00] kliniska prövningar som de kan vara involverade i eller de olika sjukdomsspecifika behandlingar som vi kan erbjuda dem.

Naturligtvis finns det olika indikationer. Vi gör inte genetiska tester på alla patienter med rörelsestörningar. Så till exempel, om de har tidig debut, har haft drabbade släktingar i anamnesen eller har specifika symtom som tyder på ett ärftligt tillstånd – det är indikationer för oss att göra genetiska tester.

Och när det gäller valmöjligheterna för genetiska tester finns det olika paneler som vi kan erbjuda för till exempel dystoni eller ataxi. Men för det mesta kan vi beställa helgenomsekvensering eller till och med helgenomsekvensering om vi inte har hittat svaret i helgenomsekvensering.

Och när vi väl har fått diagnosen, till och med innan, bör genetisk rådgivning erbjudas. Och det är mycket viktigt. Det är något som jag måste säga är något som vi inte har använt lika bra, särskilt i låg- och medelinkomstländer. Med tanke på att många neurologer agerar både som genetisk rådgivare och genetiker måste vi [00:04:00] ge dem råd om varför vi gör testerna, tolkningen, resultaten och de resurser vi kan erbjuda dem eller hjälpa dem att hantera sitt tillstånd och känna till de pågående kliniska prövningar som de kan vara involverade i.

Dr. Divyani Garg: Absolut, och jag tycker att det är en mycket viktig punkt som du har berört: att neurologer många gånger även fungerar som rådgivare. Så jag tror att det är något vi måste lära oss som en del av vår terapeutiska och rådgivande arsenal. Så att vi kan göra rättvisa åt

patienter. 

Dr. Gerard Saranza: Om du arbetar inom ett område där det finns genetiska rådgivare och genetiker kan du naturligtvis arbeta med dem. Det är alltid en tvärvetenskaplig vård för våra patienter. Vi stannar inte vid diagnosen. Vi erbjuder behandling. Det finns en mycket bra recension av professor Kishore Kumars team som publicerades förra året.

De beskrev där de olika sjukdomsspecifika behandlingar som vi kan erbjuda patienter med genetiska tillstånd, inte bara i form av läkemedel eller mediciner, utan även för DBS, med vetskapen om att DBS [00:05:00] kan vara till stor hjälp för vissa genetiska tillstånd. Det finns vissa som skulle få en viss försämring med djup hjärnstimuleringskirurgi.

Bortsett från det, kostförändringar, undvikande av utlösare, är det allt något vi också kan erbjuda våra patienter.

Dr. Divyani Garg: Absolut, och jag är glad att du tog upp det eftersom jag ville fråga dig hur exakt genetiska fynd påverkar prognos och behandlingsstrategier för patienter och familjer eftersom det är mycket sant för specifika sjukdomar. 

Dr. Gerard Saranza: Ja, det stämmer verkligen. Det finns många tillfällen, som till exempel när en patient konsulterar en klinik och inte har fått någon diagnos under de senaste fem eller tjugo åren. Och när de får veta om sitt tillstånd blir de många gånger bara väldigt glada över att veta vad som händer eftersom det är väldigt svårt för dem att hantera ett tillstånd och de vet inte vad som händer.

Och genom att ge sin diagnos ett namn kan de läsa olika resurser online eller den broschyr som du kan ge dem, så att de vet vad som komma skall om fem eller tio år och vad som förväntas av deras tillstånd. Och låt oss hjälpa dem [00:06:00] att förbereda sig för behandling och prognos för sitt tillstånd.

Dr. Divyani Garg: Det är sant eftersom slutet av den diagnostiska resan oftast är en viktig milstolpe för patienter och deras familjer. Vilka är då några av de mest spännande genetiska upptäckterna inom rörelsestörningar på senare tid?

Dr. Gerard Saranza: Ja. Så förutom identifieringen av nya gener finns det så många gener nu, ungefär 500, som har blivit involverade i olika rörelsestörningar tack vare utvecklingen av nästa generations sekvensering. Och naturligtvis med det internationella samarbete vi har.

Jag kommer från ett låg- till medelinkomstland, Filippinerna, och det är verkligen en utmaning för våra patienter att få tillgång till genetiska tester, men tack vare internationellt samarbete som det globala Parkinsons genetikprogrammet och MDS Center to Center-programmet ger vi våra patienter mer tillgång till all denna genetiska utveckling. Det finns många nya sjukdomsgener, eh, nya varianter som upptäcks. Till exempel, tidigare ansågs det bara vara en variant av okänd betydelse. Men med många [00:07:00] patienter som har tillgång till dessa tester kan vi identifiera och omklassificera dessa varianter från att bli en VUS till en patogen.

Genterapi har också varit mycket framgångsrik. Till exempel, för aromatiska aminosyror, dekarboxylasbrist eller DC, har det varit mycket framgång med den sjukdomen.

Och nu använder vi även polygena riskpoäng, och även med MDS-genprojektet, vilket också är mycket användbart för att hjälpa oss att identifiera fler och fler sjukdomar som orsakar våra patienters symtom.

Dr. Divyani Garg: Ja. Och på tal om det, hur tillämpas dessa polygena riskpoäng och stordatametoder ute i fält?

Dr. Gerard Saranza: Så de polygena riskpoängen, eftersom vi tidigare bara trodde att ett visst tillstånd orsakades av bara en genetisk mutation. Men just nu, med de storskaliga globala och globala riskanalyser som utförs, kan vi identifiera nya risker. Även om de inte är lika vanliga jämfört med de kända, kan ibland samspelet mellan dessa olika risker, såväl som vissa epigenetiska faktorer, spela en roll när det gäller [00:08:00] när en sjukdom skulle börja, vad gäller symtom, prognos och vilka specifika utmaningar som skulle uppstå vid det tillståndet. Det finns nu många polygena riskpoäng som vi kan använda för att till exempel förutsäga debut, progression och identifiera populationer i riskzonen.

Dr. Divyani Garg: Så vilka är de nuvarande utmaningarna med att gå från genupptäckt, som verkligen har varit explosiv, till terapeutiska mål?

För det verkar finnas en sorts obalans där.

Dr. Gerard Saranza: Ja. Även om det har skett många framsteg inom neurogenetik finns det fortfarande många utmaningar vi måste hantera. För det första, när det gäller patientvård, att respektera deras autonomi om de vill veta eller inte vill veta. Det finns vad vi kallar rätten att inte veta om sitt specifika tillstånd.

Naturligtvis är behovet av pre- och post-genetisk rådgivning något som inte utnyttjas i många områden och delar av världen. Det publicerades en mycket bra artikel av professor Gato och hennes team, i Rare Neurologic Diseases, och det är verkligen intressant att [00:09:00] notera att i alla regioner i världen har mer än 50 % inte god tillgång till genetiska tester. Även i välutvecklade länder råder det verkligen brist på genetiker och genetiska rådgivare, och till och med alla dessa tester som förmodligen är tillgängliga för många av våra patienter.

Även när det gäller behandlingen, såväl som de psykosociala faktorer vi måste hantera. Ofta när vi ger dem en genetisk sjukdom, förutom att det ger en lättnad att de nu har ett namn på sitt tillstånd, ger det dem också en känsla av ångest, eftersom de vet att om deras sjukdom inte har någon känd specifik behandling eller definitivt botemedel, kan det säkert orsaka ångest hos patienten eller förlora hoppet.

Och det är något som vi också måste hjälpa dem att hantera när det gäller de psykologiska aspekterna.

Skydd för integritet och mot diskriminering gärna. I många länder finns till exempel Genetics Information Non-Discrimination Act, eller GINA, i USA, men i mitt land, på Filippinerna, har vi ingen specifik lag för genetik, men vi [00:10:00] har en dataskyddslag som skulle hjälpa till att skydda våra patienter med genetiska sjukdomar.

Dr. Divyani Garg: Vilka är några av de etiska och psykosociala utmaningar som kringgår prediktiv genetisk testning för rörelsestörningar?

Dr. Gerard Saranza: Ja, det är verkligen en mycket giltig och bra fråga, Divyani. Prediktiv testning är något vi måste ta itu med. Det är faktiskt ett av de ämnen som kommer att diskuteras här på MDS-kongressen. Visst finns det tillfällen då man verkligen vill erbjuda genetisk testning för riskgrupper, särskilt om det finns något man kan göra som vi kallar en användbar behandling för ett visst genetiskt tillstånd. Men för en pediatrisk patient med en familjemedlem som drabbats av en sjukdom som debuterar i vuxen ålder finns det mycket etik bakom det.

Generellt sett rekommenderar vi inte att man gör genetiska tester för pediatriska patienter med sjukdomar som debuterar i vuxen ålder, såvida det inte finns något du kan göra eller ingripa för att förebygga eller minimera risken för allvarliga symtom.

Dr. Divyani Garg: Så det är en väldigt viktig [00:11:00] punkt. Och vart ser du att det här området är på väg om de kommande fem till tio åren? Vad kan vi förvänta oss? Vad kommer att hända?

Dr. Gerard Saranza: Jag är mycket hoppfull om att det kommer att ske mycket mer utveckling inom neurogenetik, vad gäller genombrott inom diagnos, sekvensering, integrerad omik och polygen riskpoängbaserade förutsägelser, samt utökad genterapi. Jag tror att neurogenetik verkligen kommer att utvecklas, särskilt med samarbete mellan olika centra.

Men det jag är mest hoppfull med är att förhoppningsvis inom de närmaste fem eller tio åren, eller under vår livstid, skulle jag säga att vi kan erbjuda många sjukdomsspecifika behandlingar för många av våra patienter som drabbas av genetiska sjukdomar.

Och slutligen hoppas jag verkligen att dessa framsteg även kommer att göras tillgängliga för låg- och medelinkomstländer. Rättvisa och global tillgång är något som vi också måste bidra till att lindra just den aspekten, så att förhoppningsvis även [00:12:00] patienter som kommer från dessa underförsörjda områden kommer att ha tillgång till diagnostik och genetiska terapier som vi kan erbjuda patienter i välutvecklade länder.

Dr. Divyani Garg: Och på tal om dessa hoppfulla tankar, tack så mycket, Gerard, för att du är här idag. Det var ett nöje att samtala med dig.

Dr. Gerard Saranza: Tack. Tack, Divyani. Det är verkligen ett nöje och en ära att vara en del av MDS-podden.