Daxibotulinumtoxin A för cervikal dystoni

Professor Luxman Bahru: Tack för att vi fick komma. 

Dr. Todd Gross: Ja, tack för att ni har oss. 

Dr. Sara Schäfer: Så för att börja med lite bakgrundsinformation. Er studie undersökte ett relativt nytt botulinumtoxin, DaxibotulinumtoxinA eller DAXI eller [00:01:00] Daxxify förkortat för behandling av cervikal dystoni. Vi har fyra andra botulinumtoxiner som används i regelbunden klinisk praxis för behandling av rörelsestörningar, inklusive Botox, Xeomin, BioBlock och Dysport.

Kan du först förklara det ouppfyllda behovet av behandling av cervikal dystoni med kemodernervation, dr Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Absolut. Eftersom vi har flera preparat av botulinumtoxiner på marknaden har vart och ett av dem en gräns på 12 veckor.

Man kan inte injicera under 12 veckor. Även vid den 12-veckorsgränsen har vi individer som upplever en så kallad jojo-effekt, och beroende på litteraturen kommer upp till 80 % av individerna att ha en fördröjningstid på några veckor från det att de får injektionen tills de upplever fördelar. Och före den 12-veckorsgränsen kommer de att ha en nedgång, och som många har upplevt kommer de att få en effektrespons på åtta till tio veckor även inom det 12-veckorsfönstret.

Daxibotulinumtoxin har ett ouppfyllt behov som åtgärdas genom att ge en längre responstid, och vi [00:02:00] kommer att prata om det i den artikeln och förhoppningsvis genom hela den här podcasten. 

Dr. Sara Schäfer: Ja. Och kanske du går in lite mer på det här, Dr. Gross, med nästa fråga, som är, på vilket sätt är DAXI kemiskt likt eller annorlunda från de andra botulinumtoxinerna som används?

Dr. Todd Gross: Ja. Så det finns tre komponenter här. Först och främst är Daxxify formulerad med en neurotoxinmolekyl på 150 kilodalton, som är fri från hjälpproteiner. Bland de botulinumtoxiner som är godkända för användning vid cervikal dystoni finns det en variation. Vissa har en molekyl på 150 kilodalton, vissa har en variabel nivå upp till vanligtvis 500 kilodalton, och vissa har en nivå på 900 kilodalton.

 Över 150 ser man inkludering av accessoriska proteiner. För det andra är Daxxify formulerad med en positivt laddad patentskyddad peptid, som används för stabilisering. Och som vi diskuterade i artikeln binder peptiden elektrostatiskt till kärnneurotoxinet. Detta har visat sig förbättra bindningen av [00:03:00]-toxinet till neuronytan, och det ökar SNAP 25-klyvningen på ett dosberoende sätt.

Och slutligen använder Daxxify inte humant serumalbumin i sin formulering, vilket andra godkända bots gör. Genom att eliminera HSA undviks risken för virusöverföring som kan följa med användningen av HSA i tillverkningsprocessen. Det resulterar också i något som är hållbart vid rumstemperatur.

Dr. Sara Schäfer: Åh, intressant. Så det kan vara ett alternativ för Jehovas vittnen, till exempel, som inte kan använda andra botulinumtoxiner eller väljer att inte göra det på grund av sin religiösa övertygelse när det gäller att injiceras med andra mänskliga material, eller hur? 

Dr. Todd Gross: Absolut. 

Dr. Sara Schäfer: År 2023 godkändes Daxxify av FDA i USA för behandling av cervikal dystoni efter att kliniska prövningar visat effekt och förlängd nytta jämfört med rapporterade varaktigheter för andra toxiner, som du nämnde, Dr. Bahroo. [00:04:00] Kan du kortfattat beröra de tidigare prövningar som ledde till det FDA-godkännandet och bara ge en kort översikt över deras protokoll och vad de fann som ledde till godkännandet för bakgrund till din artikel? 

Dr. Laxman Bahroo: Absolut. Så det fanns två fas tre-studier som ledde till godkännandet. Den första var ASPEN-1.

Det var en randomiserad placebokontrollerad studie med uppföljning med en injektion i upp till cirka 36 veckor, och doserna var i princip placebo, daxibotulinumtoxin 125 enheter och 250 enheter. Och i grund och botten var effekten att se fördelen jämfört med placebo för båda dessa doser. Det intressanta var förstås att båda visade fördelar, relativt få biverkningar i form av dysfasi eller muskelsvaghet, och sedan kom den öppna förlängningen, som följde individerna i ungefär ett år.

Dosen titrerades sedan upp till cirka 300 enheter, och återigen sågs säkerhetsdelen av data igen, upprepades när vi såg det vi såg med ASPEN-1 också. Och det är de två studierna som ledde till godkännandet. Naturligtvis, enligt FDA:s etikett, är den maximala doseringen 250 enheter baserat på placebokontrollstudien, inte den öppna 300 enheterna.

Dr. Sara Schäfer: Ja, vi pratar om det lite senare. Vi pratade om amerikanska FDA och dess godkännande. Kan du beröra Daxxifys användning och godkännande för användning utanför USA som det ser ut idag, Dr. Gross? 

Dr. Todd Gross: Absolut. Och som du nämnde, så är Daxxify godkänt för två indikationer i USA.

Det godkändes för dermatologisk indikation, glabellalinjer, år 2022 och för cervikal dystoni år 2023. Sedan dess har det godkänts för båda dessa indikationer i Kina år 2024 och för båda indikationerna i Australien år 2024.

Dr. Sara Schäfer: Och hur genomförde du din studie och vad fann du i din studie, dr Bahroo? 

Dr. Laxman Bahroo: Så förhandsgranskningsprogrammet var i grunden ett sätt för individer att få verklig erfarenhet av det utanför ramen för en studie, som var en pivotal fas tre-studie.

16 mottagningar [00:06:00] valdes ut baserat på mottagningar för rörelsestörningar, baserat på deras erfarenhet av botulinumtoxiner. Totalt 234 patienter registrerades, upp till tre cykler. Inte alla fick hela vägen till tre cykler, men tre cykler. Och naturligtvis var huvudmålet att registrera patienter som hade problem med att avta.

Och ungefär 88 % av individerna hade botulinumtoxin-erfarenhet, 12 % var obehandlade. Den stora majoriteten av den andelen personer som tidigare hade upplevt det, ungefär tre fjärdedelar, hade faktiskt genombrottssymtom före 12 veckor. Ungefär 15 % sa att de var nöjda med sin tidigare behandling, men återigen hade tre fjärdedelar av individerna genombrottssymtom.

Innan dess togs de in, och för de individer som tidigare exponerats för botulinumtoxin var deras genomsnittliga startdos cirka 244 enheter. Så det låg i den övre delen av Aspen-data, men återigen inom det intervallet. Och sedan titrerades de, och titrerades igen, under varje cykel, mellan cykel ett och cykel två.

Och vi fick två olika grupper av [00:07:00] individer som behandlades för genombrottssymtom jämfört med individer som behandlades för stabilt bibehållande av symtom. Dosintervallet var i genomsnitt 244 för den första cykeln, 294 för den andra och cirka 315, med en mediandos på cirka 300 enheter.

Så det var i linje med Aspens öppna studie. Med det sagt fanns det två grupper, som jag nämnde. De grupper som titrerades lite mer titrerades eftersom de hade symtomgenombrott före nästa injektionscykel. Å andra sidan fick individer som bibehöll sin effekt mycket mindre titrering. 

Dr. Sara Schäfer: Och du nämnde mediandoserna i varje cykel.

Och jag noterade när jag läste din studie att många av de Botox-erfarna patienterna specifikt hade behandlingar där mängderna översteg de ursprungliga studierna och i vissa fall översteg dem vida. Har jag rätt i att några av dessa patienter fick upp till 800 enheter för en injektion? Och den ursprungliga studien, som du nämnde, var 125 eller 250 [00:08:00] enheter, och sedan

upp till 300 i den efterföljande studien. Och - Medicare i USA, deras riktlinjer anger en maximal dos på 250. Så kan du prata om det, den verkliga erfarenheten kontra vad som har godkänts och hur det kan påverka vården? 

Dr. Laxman Bahroo: Absolut. Och jag tror att det finns två delar av detta.

För det första, det här är vad vi får för data från verkliga studier. I dessa pivotala fas 3-studier är doserna fasta och antalet injektioner är fast, så man har mycket mindre flexibilitet. Som någon en gång sa till mig väldigt fint: "Hemmet du bor i är hemmet för den verkliga upplevelsen."

Studierna är hemmet som de visar dig innan du köper det, där allt är prydligt gjort. Även om det ser vackert och rent ut, gäller det inte nödvändigtvis verkligheten och verkligheten. Visst, vi hade individer som fick högre doser. Väldigt få, men ändå fick vissa individer högre doser, och de behandlades naturligtvis också med högre doser botulinumtoxin av tidigare erfarenhet.

Dessutom hade de också betydande genombrottssymtom [00:09:00]. Så de började från en högre baslinje och gick också till en högre baslinje. Men det är fördelen vi får av verkliga erfarenheter, att det finns extremvärden och individer med svår cervikal dystoni som ofta kan behöva högre doser som överstiger vilken produktetikett som helst. 

Dr. Todd Gross: Och om jag kanske kan utöka de data som hittades lite, som du nämnde, så studerade den avgörande studien 125 och 250 enheter.

Av regulatoriska skäl utformades dessa för att stödja godkännande, vilket de gjorde ganska bra. Och som Dr. Bahroo nämnde, när man går ut i klinisk praktik kan man se ett annat beteende. Resultaten inom förhandsgranskningsprogrammet var, som du nämnde, en median på 300.

Många av patienterna låg inom ett ganska snävt intervall runt det. Och vi ser när det gäller titreringen att många patienter nådde en stabil dos vid den andra eller tredje cykeln. Dr. Bahroo nämnde faktiskt att ökningarna från den andra till tredje cykeln var mycket mer blygsamma än de var från den första till den andra.

Detta återspeglar uppenbarligen patienternas individuella behov. Vissa [00:10:00] patienter behöver mer, andra mindre, och patienter som väljs ut för att de har genombrottssymtom eller som står på en högre tidigare toxindos kan behöva högre doser av Daxxify. 

Dr. Sara Schäfer: Nu till biverkningarna, vilket naturligtvis är viktigt att prata om i alla läkemedelsprövningar.

I både registreringsstudierna och den kliniska insiktsrapporten rapporterar ni frekvensen av viktiga biverkningar såsom dysfasi och muskelsvaghet som verkar vara låg jämfört med rapporterade frekvenser för andra godkända neurotoxiner. Men om toxinet kvarstår längre finns det naturligtvis en möjlighet att dessa biverkningar varar längre under en given injektionscykel.

Vad är din förklaring till detta, och hur tror du att detta fynd påverkar behandlingsbeslut i klinisk praxis? 

Dr. Laxman Bahroo: Jag tar den först och kanske Dr. Gross kan återkomma med en annan version av detta. Så om man tittar på det, som du nämnde, var biverkningarna färre, vilka var våra främsta förhandsgranskningsbiverkningar, [00:11:00] svaghet sågs vid ungefär drygt 2%, jag tror 2.4 för att vara exakt.

Dysfasi observerades i .3 och som nämnts titrerades doserna i många fall över doserna av ASPEN-1 och Aspen OLE. Jag tror att det är detta som gör daxibotulinumtoxin unikt i den meningen eftersom det har en peptid som heter RT004, en peptid som är utformad för att täcka botulinumtoxinets kärnneurotoxin, men också utformad för att approximera det nära membranet, det negativt laddade membranet med en positivt laddad peptid.

Det möjliggör mindre diffusion utanför den platsen. Jag tror att det gör den unik i den meningen att mer neurotoxin absorberas, mindre mängd nervgifter avlägsnas från injektionsstället till ställen vi inte vill komma in på, och därför ser man färre problem med spridning, såsom svaghet eller dysfasi.

Det är den förklaringen jag har tänkt på när det gäller varför vi såg det. Med successiv ökning av doseringen fick vi inte en samtidig ökning av biverkningar. 

Dr. Todd Gross: Ja, jag tycker att det är ett väldigt, väldigt bra svar. Jag vill bara tillägga att det som observerades i förhandsgranskningsprogrammet [00:12:00] var mycket i linje med vad vi observerade i den pivotala studien och den öppna studien som följde den, vilket var en andel dysfagi som låg mellan 1.6 och 3.8 %, beroende på behandlingsgrupp, och en andel muskelsvaghet på 4.8 och 2.3 % i de två behandlingsgrupperna.

Och när vi gick över till faktisk klinisk praxis såg vi att dessa siffror var ganska konsekventa. 

Dr. Sara Schäfer: Naturligtvis är det här inte direkta jämförelsestudier, så du måste lägga till en asterisk lite till. Men det är intressant, särskilt med den typ av kemisk förklaring som du gav, Dr. Bahroo, till varför det kan vara så att biverkningarna skulle kunna vara mer begränsade med just detta botulinumtoxin. Så för de kliniker som kanske lyssnar på detta och Daxxify nyfikna som kanske överväger att byta patient, vilka praktiska tips har du till dem när det gäller...

Du nämnde i din artikel information om förhållanden och intervall. Du nämnde Dr. Bahroo att vissa [00:13:00] läkare som du studerade i din studie bestämde sig för att behandla patienter innan de började uppleva en avtagande symtomfördel, medan andra drog sig tillbaka på grund av en avtagande symtomfördel.

Med tanke på vad du vet, vilka logistiker skulle du använda för en ny patient på din egen mottagning? 

Dr. Laxman Bahroo: Det finns mycket att packa upp, och jag tycker att det är otroligt giltiga poänger. Låt oss säga att vi från början hade ett förhållande på nästan ett till ett mellan daxi och onabot.

Majoriteten av våra patienter som tidigare hade erfarenhet använde Onabot. Så vi började med en-till-en-behandling. Rent organiskt kan jag säga att det finns 16 olika injektionssprutor med 16 olika doseringsstilar, men vi låg ganska nära det. Naiva patienter fick naturligtvis en lägre dosering eftersom det inte fanns någon tidigare registrering av deras dosering.

Som man bör vara med patienter som inte tidigare använt läkemedel var vi mer konservativa. Med patienter som var mer erfarna, trots att de inte hade använt DAXI tidigare, var vi lite friare med den doseringen. Och titreringen kompenserade förstås för det. Och under titreringens gång gick vi från ett till ett, närmare [00:14:00] 1.4 i det doseringsintervallet.

Det hela kom fram till att behandlingsintervallet var intervallet. Det är intressant eftersom vår tidigare erfarenhet med nästan alla andra botulinumtoxiner var 12 veckor, och man väljer ut individer, som sagt, över 80 procent av dem som har en avklingning innan de får nästa dos.

Så var ska vi sätta intervallet för återbehandling? Det här var lite av en gissning från vår sida. Inledningsvis satte vi det ungefär runt en period på 12, 13 veckor. Problemet var att många patienter mådde bra, och det är bra att ha det, men de mådde bra. Om en patient sitter framför dig och vill få sina injektioner, och de anstränger sig för att komma in, så kommer de oftast inte att gilla att gå därifrån och komma tillbaka två, tre veckor senare.

Så många av dessa patienter sa: "Okej, jag kommer in och får injektioner även om jag behåller mina fördelar den gången." Det var en aspekt av det. Några av mina patienter och alla andra från de 16 mottagningarna gjorde samma sak. De ringde en vecka eller två i förväg och flyttade bokade tid ett par veckor [00:15:00] senare.

Så det var lite oklart hur länge den här första cykeln skulle vara. Vi förväntade oss en tidsperiod på 14 veckor, 16 veckor, men patienterna var osäkra eftersom de är patienter som har genombrottssymtom. Vi är vana vid att dessa patienter har genombrottssymtom, så det var lite av en upptäcktsfärdighet i den meningen.

Det fanns ytterligare en variabel som vi upptäckte. När förhandsgranskningsprogrammet startade, började det sensommar, tidig höst. Om man tittar 12 till 13 veckor framåt, det vill säga semestersäsongen. En handfull patienter kom in före semestersäsongen eftersom de visste, mellan vårdgivarnas scheman och deras scheman, att de kunde vara borta en hel månad.

Och deras rädsla, och det var vad flera av dem sa till mig och andra vårdgivare, var: "Tänk om jag börjar avta under de kommande två veckorna och inte kan komma in på ytterligare fyra veckor? Då kommer jag att må dåligt." Så individer i den första cykeln kom in, trots att de var stabila på underhållsdosen, för att få injektioner.

Nu, den andra cykeln, som ni kan se, utvecklades lite mer över en längre tid, och de kunde fortsätta under längre tid. För det första var de vana vid att få responsen och de kunde vara mer säkra på att de skulle få den längre [00:16:00] varaktiga responsen. Dessutom titrerade vi de som hade genombrottssymtom så att de kunde få den längre varaktiga responsen.

Så det finns nyanser där. Hur jag skulle konvertera praktiskt skulle jag börja nära deras dosering. Om de tar Onabot, nära den doseringen, väl medveten om att jag kommer att titrera. Sätt förväntningarna att vårt genomsnittliga intervall för återbehandling av doseringsförsök är cirka 16 veckor. Och hur patienter föredrar att komma in beror på patienten, vårdgivaren.

Vi tror att daxi-doseringen ger dig flexibilitet. Det kan finnas individer som vill ha mindre frekventa injektioner på grund av kostnad eller avstånd, eller helt enkelt en preferens för att få färre injektioner, och andra individer som kanske säger: "Nej, jag vill ha perfekt kontroll, så därför kommer jag att komma så nära det intervallet som möjligt så att jag inte får genombrott."

Och det är det fina med att vara injektionsspruta, enligt min mening, att man kan ha samma logiska tilltalande effekt på båda patienterna beroende på vad de vill bidra med. Det handlar om att se glaset halvfullt och halvtomt. 

Dr. Sara Schäfer: Ja, jag kan komma på specifika patienter på min egen mottagning som skulle falla in i var och en av de kategorierna.

Dr. Laxman Bahroo: Ja. 

Dr. Sara Schäfer: [00:17:00] Några avslutande kommentarer från någon av er? 

Dr. Todd Gross: Jag vill bara ta tillfället i akt att tacka er för inbjudan att medverka i podden och diskutera artikeln. Och jag vill tacka utredarna som bidrog med informationen. 

Du vet, när vi förberedde oss för att gå från godkännande till kommersialisering, var det oerhört ovärderligt att få deras synpunkter.

Och vi tror att detta är en mycket effektiv modell för att gå över till kommersialisering och få denna tidiga erfarenhet.

Dr. Laxman Bahroo: För min del skulle min avslutande kommentar vara att vi verkligen uppskattade förhandsgranskningen. Vi njöt av att titta på ASPEN- och den öppna tilläggsdatan och se var data verkligen skulle...

var en sorts manual eller guide, och sedan omsatte vi den guideboken i praktiken och finjusterade och finslipade våra injektionsfärdigheter och dostitrering. Och jag kan säga er, många av oss titrerade och hade lite olika sätt att tänka på det, men i slutändan har alla injektionsanvändare förenats kring några grundläggande idéer.

Så det var fantastiskt för oss att prata med andra injektionsanvändare runt om i landet, diskutera tips om hur vi ska närma oss [00:18:00] saker, och lära av varandra. Och som alla injektionsanvändare kan säga, lär sig en injektionsanvändare alltid av en annan injektionsanvändare och drar nytta av det. Så jag tror att detta i slutändan gynnade vårt lärande om botulinumtoxin med längre verkningsgrad.

Våra patienter som kunde få botulinumtoxiner, oavsett om det var ett kostnadsproblem för dem eller ett problem med behandlingstiden, gynnades av en behandling som var både nyskapande och dessutom kunde få flera behandlingscykler för att kunna titrera och finjustera sin kontroll av cervikal dystoni.

Så tack så mycket för att jag fick vara med. 

Dr. Sara Schäfer: Jag gillar den här avslutande kommentaren. I grund och botten hör vi inte hemma i silos. Vi måste prata med varandra, eller hur? 

Dr. Laxman Bahroo: Absolut. 

Dr. Sara Schäfer: Underbart. Okej. Tack för att du är med oss ​​idag. 

Dr. Todd Gross: Tack. 

Dr. Laxman Bahroo: Tack så mycket. [00:19:00]