Att skilja funktionell från idiopatisk dystoni: En ny metod

Roberto, [00:01:00] välkommen till podden och tack för att du är med mig idag.

Professor Roberto Eleopra: Hej. Tack Micki för att du bjöd in mig till den här trevliga podcasten. Det är ett nöje att vara med här.

Dr. Michele Matarazzo: Okej, låt oss börja, Roberto. Kan du kortfattat beskriva problemet för oss? Vad är funktionell dystoni och varför är det svårt att diagnostisera, även jämfört med andra funktionella rörelsestörningar?

Professor Roberto Eleopra: Ja. Funktionell dystoni är en av de vanligaste och mest diagnostiskt utmanande formerna av funktionell rörelsestörning. Denna dysfunktionella störning innebär onormala rörelser som sker utan att nervsystemet aktiverar dem. Och de kännetecknas vanligtvis av klinisk inkonsekvens och inkoherens.

Dessa är de viktigaste kännetecknen som vi använder för att diagnostisera funktionell rörelsestörning, men funktionell dystoni är särskilt svår för klinikerna eftersom [00:02:00] den liknar idiopatisk dystoni och ibland uppvisar ett ovanligt eller typiskt särdrag, och även om vi betraktar det som den plötsliga uppkomsten, den fixerade viloställningen eller motståndet vid passiv rörelse.

Det skulle hypotetiskt kunna vara en markör för funktionell dystoni, men dessa tecken kan också förekomma vid idiopatisk dystoni. Så det är mycket svårt för kliniker att förstå och identifiera vad den funktionella rörelsestörningen är. Vad är den idiopatiska störningen? Och detta beror fortfarande på neurologens erfarenhet.

Kliniskt sett är det en vanlig sjukdom. Den skiljer sig även i diagnosen när vi jämför tremor eller myoklonus eller snarare funktionell rörelsestörning där påverkan på andra kliniska [00:03:00] semiologiska egenskaper kan hjälpa oss att differentiera dessa enheter.

Dr. Michele Matarazzo: Så du nämnde en del av den forskning som vi vanligtvis använder när vi utvärderar en patient med misstänkt funktionell dystoni, men som du nämnde finns det mycket överlappning med faktisk idiopatisk dystoni. Och det gör det väldigt svårt. Och jag antar att det är ett problem också när man vill hjälpa patienterna eftersom behandlingen av en patient med funktionell dystoni och diopatisk dystoni naturligtvis är annorlunda. Och även för avancerade behandlingar gör det en enorm skillnad. Nu hade du en väldigt annorlunda metod, som är riktigt originell, med polyelektromyografi med ett kontrollerat propofolsederingsprotokoll för att se hur muskelaktivitet beter sig över olika medvetandestadier.

Vad var den centrala hypotesen? Vad förväntade du dig att propofol skulle visa vid funktionell dystoni jämfört med idiopatisk dystoni? [00:04:00] 

Professor Roberto Eleopra: Ja. Detta är en utgångspunkt från patofysiologin hos de två olika sjukdomarna. Vid idiopatisk dystoni tror vi att det finns en dysfunktion i det motoriska nätverket som involverar basala ganglierna, lillhjärnan och den primära sekundära somatosensoriska cortexen. Men det finns också konvergerande bevis som pekar på att det vid funktionell dystoni endast finns en kortikal kaudal rostral dysfunktion utan ett verkligt intresse för basala ganglierna och nätverket i det djupare neurologiska centret.

Och detta är viktigt eftersom det finns en annan funktion när man använder anestesi eller vill utvärdera patienten under sömnen. Det finns data. Det finns äldre publikationer där det till exempel under sömn och vid idiopatisk dystoni finns en minskning av [00:05:00] muskelaktiviteten när man registrerar den med poly-EMG.

Men även vid konditionering sker en minskning av vaken kortikal status. Det sker en minskning av muskelaktiviteten. Detta gäller egentligen inte alla patienter. Men det kan vara syftet, den huvudsakliga oroen med utvärderingen under anestesi, med hjälp av anestesiteknik.

Och inom psykiatrin finns det också vissa terapeutiska tekniker baserade på estetisk infusion där det förekommer avslappnande eller konditionerande träning där vissa psykiatriska patienter kan uppvisa en förbättring av det kliniska tillståndet. Så det är viktigt att förstå att om vi kan utvärdera muskelaktiviteten som en slutlig effekt av motorsystemet [00:06:00] under olika vakna tillstånd, så skulle det kunna vara möjligt.

Detta är hypotesen i vår studie för att skilja funktionell från idiopatisk dystoni.

Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Så i grund och botten är tanken att patofysiologiskt sett har den idiopatiska och den funktionella dystonin en annan topografi i hjärnan, vilket stänger av olika delar av hjärnan, vilket sker i olika sederingstillstånd, vilket kommer att avslöja vissa skillnader i poly-EMG-undersökningen. 

Professor Roberto Eleopra: Precis. Och syftet med vår studie, det var att identifiera neurofysiologiska biomarkörer, som kunde förbättra differentialdiagnosen mellan funktionell och idiopatisk. Eftersom vi vet att diagnoskategorin enligt Gupta Lang-kriterierna saknas, finns det några punkter och luckor när vi vill identifiera den verkliga idiopatiska [00:07:00] dystonin.

Och om vi väljer att studera 17 väldefinierade idiopatiska dystoniska patienter i jämförelse med 10 tydligt funktionella dystoniska patienter baserat på Gupta Lang-kriterierna, jämför och matchar vi i det här fallet utifrån ålder, kön, utbildning, mönster för dystonisk distribution, debut, närvaro eller frånvaro av fast hållning, sjukdomens varaktighet och även botulinumtoxinets respons.

Och vi försöker också jämföra humör- och ångestsymtom för att matcha dem, och vi vill utvärdera vad som händer när man inducerar ett så härligt och gradvist anestesiprotokoll med propofol. Vi vet att propofol har en utbredd effekt på de kortikala lagren, på [00:08:00] det kortikala nätverket, och teoretiskt sett, om dystonin är idiopatisk dystonisk, är den huvudsakliga mekanismen subkortikal i basala ganglierna och integrationen med dessa somatosensoriska och motoriska.

Och det kan vara att det är mindre inflytelserikt än funktionell dystoni när den patofysiologiska mekanismen är dominerande kortikal.

Dr. Michele Matarazzo: Okej, jag förstår den teoretiska idén och det mesta av metodiken, men jag antar att många som läste den här artikeln tänkte på hur komplicerat hela protokollet är. Hur genomförbart är det i ett verkligt scenario? Hur lång tid tog hela protokollet?

Och hur många resurser behöver du för att göra det? Hur komplicerat är det?

Professor Roberto Eleopra: Ja, protokollet är inte alltför komplicerat eftersom det är samma protokoll som vi använder när vi utför MR-undersökningar under narkos. Så infusionen av [00:09:00] propofol tar inte mer än 20 minuter. Vi har ett intervall mellan 14 och 28 minuter hos alla patienter, vilket tolereras väl, så patienten är säker, och vi börjar med en mycket låg dos propofol, ett mikrogram per ml för varje patient och inte bolus.

Det är en ökning på två minuter, i steg om minst två minuter. Och vi observerar från en klinisk synvinkel variationen i medvetandet, men vi utvärderar också med EEG och de grundläggande metoder som en anestesiolog använder för att förstå det djupare anestesiprotokollet. Och vi behöver bara registrera detta med elektroder i muskeln med ett medelvärde på 10 muskler.

Så vi har 20 minuter på oss att förbereda patienten. 20 minuter för att göra testet, vanligtvis på 40 minuter [00:10:00]. Vi slutför testet och tillämpar det i klinisk praxis när patienten startar infusionen för MR-undersökningen och sederingen. Det är mycket användbart och praktiskt att utvärdera inte bara EMG-mönstret, utan även det kliniska tillståndet och vad som har hänt med det dystoniska mönstret.

Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Så det är tidskrävande men genomförbart ändå.

Även utanför forskningsmiljön, det är 40 minuter, är inte något man kan göra rutinmässigt med alla patienter. Med utvalda patienter. Det är definitivt något som är genomförbart om det är till hjälp.

Nu ska vi se om det är till hjälp. Vilka är de viktigaste resultaten av din studie?

Professor Roberto Eleopra: De viktigaste resultaten är intressanta eftersom det naturligtvis inte är nödvändigt att använda det på utvalda patienter när vi vill förstå olika frågor. Men resultatet är att vi i ett svagt tillstånd har ett typiskt EMG-mönster av kokontraktion, förlängd [00:11:00] burst, ibland överflöd av rekrytering vid muskulär ofrivillig hyperaktivitet.

Men vi observerar samma sak vid funktionell rörelsestörning. Det finns naturligtvis överlappning, vid vissa funktionella rörelsestörningar finns det en variation i rekryteringen, men detta är inte tillräckligt för att differentiera denna typ av population.

Dr. Michele Matarazzo: Kan jag avbryta dig en sekund? Kanske för några av lyssnarna som inte riktigt är intresserade av det här, vad är, vad är kokontraktionen och vad är överflödet som du nämner?

Professor Roberto Eleopra: Okej. Samkontraktion är när flexor- eller extensormuskelns antagonistmuskel har samtidig kontraktion som inte är fysiologisk. När vi böjer någon kroppsdel ​​sker en kontraktion av den synergiska muskeln och hämning av den motsatta muskeln. I detta fall, vid dystoni, är en av de [00:12:00] egenskaper som neurofysiologin vill göra med diagnosen en samkontraktion mellan antagonistmusklerna. Och ett annat särdrag, när vi upprepar rörelsen, sträcker sig denna ofrivilliga aktivitet topografisk, till exempel från distala till proximala delen av länkarna. Och detta är ett annat särdrag som vanligtvis är typiskt för organisk, för idiopatisk dystoni. Detta observeras vanligtvis inte vid funktionell rörelsestörning, men är inte alltid sant eftersom det vid vissa funktionella rörelsestörningar finns en samkontraktion, det är inte lätt att förstå denna variation och detta är ett viktigt särdrag.

Så vad som händer när vi gör testet under progressiv sedering observerade vi inte, inte så stor skillnad. Alla patienter tenderade att minska muskelaktiviteten. Men vid funktionell [00:13:00] rörelsestörning, när vi har ett djupbedövningsprotokoll, sker en fullständig upplösning hos 100 % av patienterna av muskelkontraktionen. Hos 53 % av patienterna sker en ihållande muskelkontraktion. Så det första vi behöver tolka är om det är närvarande, det kan vara en idiopatisk dystoni, men mer intressant är när vi avbryter infusionen och det sker en långsam progressiv återhämtning. Inom en vecka hos patienten sker en annan förändring.

Den dystoniska muskeln återuppvisar samma typ av frivillig kontraktion i samma mönster vid baslinjen tidigt innan medvetandet är helt återhämtat. Vid funktionell rörelsestörning finns det en långvarig tystnad och när den uppstår, [00:14:00] vanligtvis under återkomsten av medvetandet, ändras mönstren från baslinjen.

Och därför är dessa två huvudpunkter vid fullständig djup sedering och under återhämtningen mycket användbara för att skilja denna typ av dystoni, denna idiopatiska dystoni, från funktionell dystoni.

Dr. Michele Matarazzo: Detta verkar verkligen användbart i dessa tveksamma fall där vi ibland, som du nämnde, har svårt att skilja funktionell från idiopatisk dystoni, och nu visade du detta i den här studien. Det här är uppenbarligen mycket intressant, det här är väldigt nytt, men tycker du att vi borde använda detta i klinisk praxis redan?

Behöver vi mer bevis eller räcker det här?

Professor Roberto Eleopra: Självklart håller jag med dig. Detta är en pilotstudie. Det finns vissa begränsningar. Den första begränsningen är urvalsstorleken eftersom vi bara har 17 patienter och 10 patienter med funktionell dystoni, och vi väljer även [00:15:00] patienter där diagnosen ställts. Men ur klinisk synvinkel var det säkert, men om det finns några oklara fall måste vi validera detta test eftersom det förmodligen verkar mer användbart när det finns anledningar till att vi inte kan skilja en tydlig funktionell rörelsestörning från en idiopatisk dystoni.

Det första vi gör är att validera en enklare vetenskap och inkludera det mer definierade, definitiva fallet av funktionell idiopatisk dystoni. Vi försöker också att bättre kvantifiera EMG-mönstret eftersom det fram till nu bara är en kvalitativ observation. Naturligtvis använder vi en blindad neurofysiolog för att förstå EMG-mönstret utan bevis för funktionell, [00:16:00] idiopatisk dystoni, men vi måste validera från några andra kvantitativa mått.

Dr. Michele Matarazzo: Och en sak som var intressant när jag läste artikeln var att du inte bara använde EMG, utan även passiv manipulation under denna djupa sedering. Så den mycket kliniska, praktiska och bokstavligen kliniska aspekten av detta. Kan du berätta lite om vad som hände med den passiva manipulationen?

Professor Roberto Eleopra: Ja, detta är viktigt för klinikerna eftersom vi ibland inte kan förstå om det är en verkligt dystonisk hållning, om det finns en retraktion av ömhet eller någon osteoskelettal förändring i benet. Så när patienten är under djup sedering kan vi utföra en passiv rörelse av ett segment eller en del av huvudet.

Och det är lättare för oss att förstå, till exempel, om en patient med en fixerad hållning [00:17:00] skulle kunna dra nytta av botulinum eller DBS eller någon annan interventionell behandling eftersom om det sker en retraktion av benet från någon annan artros, är detta en begränsning för att uppnå en klinisk förbättring av hållningen.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Vi närmar oss slutet av den här intervjun. Jag ville fråga, som du redan nämnde, att detta är en pilotstudie. Det finns några begränsningar, en av dem i urvalsstorleken. Och du sa redan att vi behöver validera detta i en större kohort. Arbetar du med detta eller förväntar du dig att någon annan ska göra det?

Professor Roberto Eleopra: Vi arbetar med detta. Vi förbättrar urvalsstorleken och inkluderar även några osäkra nycklar för att förstå vad som har hänt. Och i synnerhet försöker vi också förstå om det finns några skillnader mellan den genetiska formen av idiopatisk dystoni och [00:18:00] den icke-genetiska formen.

Eftersom vi vet att det till exempel med mikrobokstavsregistrering under DBS skulle kunna vara möjligt att observera ett annat elektrofysiologiskt mönster i genetiska och i andra former av primär dystoni, icke-genetisk. Så det här är vad vi gör nu för att validera, för att förbättra våra data.

Dr. Michele Matarazzo: Roberto, tack. Tack så mycket för att du är med oss. Grattis till din studie till dig och dina medförfattare. Detta är verkligen en tankeväckande pilotstudie. Tack.

Professor Roberto Eleopra: Tack för att ni bjöd in mig och tack för alla lyssnande människor som är här med oss.

Dr. Michele Matarazzo: Och för våra lyssnare har vi diskuterat artikeln som publicerades i Movement Disorders Journal med titeln Poly Electromyography Under Propofol to Differentiate Functional From Idiopathic Dystonia: A Pilot Study. Tack alla för att ni lyssnade. [00:19:00] [00:20:00]