ERNA: En nyare neurofysiologisk biomarkör för att automatisera DBS-programmering

Hon är neurolog vid Florey Department of Neuroscience vid University of Melbourne i Australien och doktorand. Välkommen, Dr. Nagao. 

Dr. Kanae J. Nagao: Tack för att jag fick komma. 

Dr. Mitra Afshari: Vi är väldigt glada att ha dig här och idag vill vi diskutera en nyligen publicerad artikel som heter "Automating Subthalamic Deep Brain Stimulation Programming with Evoked Resonant Neural Activity, ERNA in Parkinson's Disease".

Och detta publicerades så sent som i april i år i tidskriften "Movement Disorder", med Wesley [00:01:00] Thevathasan, din doktorandhandledare, som är senior ansvarig för arbetet. Så Dr. Nagao, kan du börja med att ge lite bakgrundsinformation om dig själv och det arbete du har gjort på senare tid?

Dr. Kanae J. Nagao: Så jag är neurolog och arbetar för närvarande i Melbourne i Australien, och jag doktorerar just nu. Mitt arbete fokuserar främst på att utforska hur vi kan översätta denna potentiella nya biomarkör, ERNA, eller framkallad resonant neural aktivitet, och förhoppningsvis försöka förbättra DBS-programmering och potentiellt även placering av leads.

Dr. Mitra Afshari: Det är underbart. Så Dr. Nagao, det pratas mycket i neuromoduleringsvärlden om beta-oscillationer. Det är 13 till 30 hertz-oscillationerna. De kallar det också betabandets lokala fältpotentialer, beta-effekt. Och därför är beta-effekt en neurofysiologisk markör för bradykinesi och underliggande patologi vid Parkinsons sjukdom.

[00:02:00] Och faktiskt är betakraft grunden för vårt nuvarande kommersiellt tillgängliga slutna DBS-system, där vi både kan känna av i realtid när det finns dysfunktion och sedan stimulera i realtid endast när den dysfunktionen uppstår. Men utöver den slutna realtidsstimuleringen kan dessa neurofysiologiska markörer som du studerar också hjälpa oss med att effektivisera DBS-processen, som du antydde, för att verkligen hjälpa programmerare att avgöra var det kan vara bäst att stimulera patienter, eftersom det verkligen finns många alternativ längs ledningen. Åtminstone i USA blir vi bara mer bekväma med att använda ledningar med upp till 16 kontakter som också har riktning. Och som du nämnde i artikeln är traditionell klinikerbaserad programmering till stor del heuristisk. Så skulle det inte vara trevligt att ha något lite mer objektivt?

Min första fråga till dig, Dr. Nagao, innan vi verkligen dyker djupare [00:03:00] in i manuskriptet som du har publicerat är, kan du berätta lite mer om ERNA och vilka fördelar det kan ge jämfört med beta-kraft som en neurofysiologisk markör för neuromodulering vid Parkinsons sjukdom?

Dr. Kanae J. Nagao: Visst. Så ERNA är en neural signal med stor amplitud som framkallas genom att applicera stimulering i vissa områden i hjärnan, såsom STN och GPi. Och det är en oscillerande vågform, så den ser sinusformad ut, och om du applicerar en burst och slutar stimulera, avtar den med tiden. Och det finns flera grupper som studerar de neurobiologiska mekanismerna bakom ERNA.

Men uppfattningen är att det kanske återspeglar engagemanget i de nätverk som kan vara involverade i Parkinsons sjukdom och andra tillstånd som dystoni. Så andra grupper som använder beräkningsmodellering och råttmodeller har föreslagit att det kanske återspeglar den ömsesidiga aktiviteten mellan STN och [00:04:00] GPe.

Och andra grupper har upptäckt att det kanske snarare är aktivering av STN av cortex genom den hyperdirekta vägen. Och det har gjorts mycket lovande arbete före detta som potentiellt visar att ERNA skulle kunna vara en utmärkt biomarkör för programmering. Så ERNA-amplituden verkar vara störst i den dorsala STN.

Och när man använder icke-riktade elektroder har det funnits studier som har visat en korrelation mellan var ERNA-amplituden är störst och den korrelerar väl med var klinikern har valt som optimal programmeringskontakt. Dessutom var kontakten där ERNA-amplituden var störst också densamma som den kontakt som hade den högsta kliniska nyttan för en patient kliniskt. Men dessa var inte prospektiva studier i sig. Men vi vet att ERNA lokaliseras till dorsolaterala och har en positiv korrelation med beta-effekt. Och jag antar att där det [00:05:00] kan ha en fördel jämfört med lokala fältpotentialer är hur stor amplituden är. Så det är flera hundra mikrovolt, och det betyder att signal-brusförhållandet är mycket bättre.

Och även om det dämpas av till exempel narkos, på grund av dess stora amplitud, är det lite mer robust mot sina effekter, så vi kan fortfarande registrera det ganska enkelt. Och det vi fann är den rumsliga fördelningen av ERNA över en elektrod, så deras relativa amplituder vid varje elektrod förblir bevarade under narkos.

Så det är verkligen hjälpsamt. Och jag antar att det positiva är att det snabbt kan registreras intraoperativt, vilket är mycket viktigt när vi vill försöka minimera påverkan på det kirurgiska arbetsflödet.

Dr. Mitra Afshari: Absolut. Så det jag hör som en sammanfattning är att ERNA framkallas av stimulering, och ERNA kan vara särskilt relevant vid DBS-operationer i sömnen där generell anestesi används, och det är den typen av operationer som [00:06:00] patienter föredrar, eller hur? Logiskt. Och jag tror att du antydde detta i din förklaring, att din grupp 2022 publicerade ett arbete där ni registrerade både beta-oscillationer och ERNA intraoperativt, och ni undersökte vilken av de tre, beta kontra ERNA kontra anatomi, som bäst skulle förutsäga de kontakter som slutligen skulle väljas för kronisk stimulering hos 47 patienter med STN DBS med PD.

Och som du nämnde var just den här studien en retrospektiv studie. Av dessa tre fann du att ERNA låg på 80 %, anatomi på 67 % och beta på 50 %. Så det verkar som att just detta tidigare fynd har gett bränsle åt dina nästa steg och studien som vi diskuterar idag.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja, det stämmer. Och även om den studien gjordes i en icke-riktad ledningskohort, och nu som [00:07:00] har vi dessa fantastiska riktade ledningar som har flera oberoende strömkontroller. Så vi har denna förmåga att fraktionera ström med mycket större spatial upplösning. Och jag tror att det är här ERNA spelar en roll på grund av dess stora amplitud, vi kan potentiellt tillhandahålla den spatialupplösningen för hur man fraktionerar ström. Det skulle vara mycket enklare än med lokala fältpotentialer där de är mycket små. Så jag antar att poängen är att vi inte försöker säga att ERNA är bättre eller kommer att ersätta lokala fältpotentialer. Vi försöker titta på att lägga till ett verktyg för DBS-programmering som potentiellt kan vara användbart i en annan aspekt, särskilt för att försöka förbättra effektiviteten i den inledande DBS-programmeringsperioden, vilket är ganska mödosamt för patienter.

Dr. Mitra Afshari: Absolut. Det hjälper verkligen att sätta saker i perspektiv. Så i den här studien som vi diskuterar idag, Dr. Nagao, var målet att först se om man kunde använda intraoperativ ERNA för att generera en programmeringskonfiguration [00:08:00] för STN DBS, och sedan för det andra, att se hur den konfigurationen står sig i jämförelse med traditionell klinisk programmering baserad på-- som experter gör i kliniken och bildstyrd programmering.

Så jag ska bara sammanfatta vad jag förstår som metoderna i din studie, och självklart rätta mig om jag har fel eller om det finns en detalj som jag missat. Studien utfördes på 12 patienter med STN DBS PD. Dessa är patienter rekryterade från tre centra i Melbourne.

Alla patienter implanterades av samma neurokirurg. Operationerna utfördes under ett standardiserat arbetsflöde med stereotaktisk rambaserad och MER-guidad kirurgi. Vissa operationer utfördes under narkos, andra utfördes vakna. Boston Scientific Cartesia-elektroder med åtta kontakter användes där de två mellersta nivåerna är segmenterade elektroder och systemet fungerar med flera [00:09:00] oberoende strömkontroller, det vill säga MICC, vilket möjliggör den fraktionering du pratade om.

Den dorsolaterala STN-regionen (Stenoid Nervesystemet) riktades in, och när man systematiskt analyserade huruvida elektroderna var välplacerade genom att i huvudsak titta på hur långt de var från de individuella sweet spots, var de välplacerade inom en komma två millimeter från de uppskattade sweet spots. Den bildstyrda programmeringen gjordes via Guide XT, som använder BrainLab, och man tittade på programmeringsresultat från tre olika programmeringsparadigm från ena sidan, den mest drabbade hemikroppen, ungefär fyra till sex månader efter DBS-implantationen.

Är allt det korrekt?

Dr. Kanae J. Nagao: Det stämmer, ja. Och jag tror att nyckeln är att dessa patienter, som du sa, var välplacerade. Så inte bara anatomiskt, utan när vi tittade på deras resultat fyra månader postoperativt, matchade deras poäng för icke-medicinering vid stimulering [00:10:00] nästan deras poäng för preoperativ medicinering. Så de hade klarat sig bra.

Så det finns det att ta hänsyn till

Dr. Mitra Afshari: Det är en bra poäng. Så jag vet vad resultaten är med avseende på de motoriska utfallen om man jämför de tre olika grupperna. Men jag skulle gärna höra, och jag tror att vår publik skulle älska att höra resultaten av studien med dina egna ord som huvudforskare.

Dr. Kanae J. Nagao: Visst. Så vad vi gjorde var att dessa patienter hade programmerats enligt standardbehandling av klinikern. Vi hade deras optimerade klinikprogram att jämföra med, och som du sa, hade vi det GuideXT-genererade eller GuideXT-guidade programmet att jämföra med. Men dessa personer genomgick en akut bedömning fyra till sex månader efter operationen.

Så en dag jämförde de dessa tre program, så det var en ganska mödosam fyra till fem timmar lång session. De hade en stimuleringsuttvättning. Deras program tillämpades sedan i motviktsordning [00:11:00] med en uttvättning däremellan, för att minimera eventuella störningar från ordningseffekter. Och det vi var intresserade av var att jämföra deras DBS MDS-UPDRS III hemibody-poäng för varje program jämfört med deras OFF-stimuleringspoäng den dagen, och sedan tittade vi även på den procentuella förbättringen. Och mycket glädjande nog fann vi först och främst att alla tre programmen presterade bättre på stimulering jämfört med OFF-stimulering, vilket alltid är betryggande. Men att ERNA-programmet på stimuleringspoäng liknade klinikerprogrammet och bilddiagnostik, och den procentuella förbättringen som var cirka sjuttiosex procent var jämförbar med klinikerprogrammet, som var sextionio procent, och bilddiagnostik, som var åttiotvå procent.

Och vi ville också redogöra för potentiellt hur olika deras preoperativa levodoparespons var eftersom det är viktigt. Så vi beräknade en motorisk responskvot, som i princip jämför den procentuella MDS-UPDRS [00:12:00] III-förbättringen med deras preoperativa levodoparespons. Det betyder att om de hade en kvot på ett eller högre, matchade de i princip den levodoparesponsen eller överträffade den, vilket betyder ett bra resultat. Och återigen fann vi att ERNA presterade bra, så deras motoriska responskvot var ett, och de skilde sig inte från i-imaging guide, som var ett, ett, och kliniker, som var nio. Viktigt är att vi ville se till att det var ett tolererbart program, och att deras biverkningströsklar var, återigen, mycket lika. Och deras terapeutiska platåer var också lika. Nu är den terapeutiska platån lite annorlunda än vad vissa människor skulle uppfatta som en terapeutisk tröskel. Så en terapeutisk tröskel är ofta den lägsta strömmen där människor börjar få en betydande klinisk fördel. Men denna terapeutiska tröskel är snarare den nuvarande plats där patienten hade sitt nadir eller sitt bästa MDS-UPDRS III-poäng och var stabila vid det resultatet.

Så siffrorna ser lite högre ut än vad man kan förvänta sig för en typisk [00:13:00] terapeutisk tröskel. Men poängen är att dessa var väldigt lika.

Dr. Mitra Afshari: Och sammanfattningsvis fann du att ERNA är ett bra prediktivt paradigm för programmering.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja. Vi ville också jämföra, finns det en systematisk skillnad i var vi programmerar med ERNA jämfört med klinikerns och avbildningens? Så vi har representerat vart och ett av dessa program som en viktad mittpunkt för var strömmen delades upp.

Och intressant nog fann vi att ERNA-programmet verkade stimulera ungefär en millimeter mer ventralt jämfört med det bildstyrda programmet och cirka 0.8 millimeter mer ventralt jämfört med det klinikerstyrda programmet.

Dr. Mitra Afshari: Jag läste det och jag var väldigt nyfiken på det. Så ERNA var i genomsnitt ungefär en millimeter ventralt och ungefär 0.3 millimeter posteriort. Stämmer det? Det kliniska programmeringsparadigmet.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja, förlåt. Jag stavade fel [00:14:00] förut. Det var en millimeter mer än det kliniska.

Dr. Mitra Afshari: Inga problem. Och du fann det som en gemensam nämnare. Det är verkligen intressant. Så det kan finnas något i det här. Och vad tycker du om det? Vad är din hypotes där? 

Dr. Kanae J. Nagao: Jag tycker att det är ett riktigt intressant fynd, det väcker möjligheten att ERNA kanske lokaliseras till en specifik plats jämfört med vad vi traditionellt anser vara den kliniska hotspoten. Och beror det på dess närhet till vissa banor eller vissa fibrer? Det är oklart.

Vi gjorde ingen DTI-mappning för att utforska det vidare, men det skulle vara en intressant väg att utforska. Det har säkerligen tagits upp av andra grupper. Till exempel definierade en en ERNA-hotspot, och den var lite mer ventral och närmare gränsen mellan associationen och de motoriska subdomänerna i STN.

Så det väcker en intressant poäng. Men jag antar att vi är begränsade i det att vi inte helt kan utesluta att det är ett sätt att [00:15:00] registrera ERNA som vi har funnit denna potentiella ventrala bias. Så vi behöver undersöka om det finns störfaktorer från vårt registreringsprotokoll som potentiellt kan ge upphov till detta.

Dr. Mitra Afshari: Förstått. Det är verkligen fascinerande vad du nämnde om att eventuellt införliva DTI. Jag kan definitivt se det som ett nästa steg. I artikeln, Dr. Nagao, har du en figur som visar ett exempel på aktuell fraktionering med ERNA för en av dina deltagare. Och vad jag ser i den här figuren är att det finns en betydande mängd fraktionering.

Så bara för att sammanfatta, det finns 22 % på en av kontakterna, en av de segmenterade kontakterna. En angränsande kontakt har 8 %, och precis ovanför den finns det 52 % på en kontakt och den angränsande segmenterade kontakten har 18 %. Vi har ingen tabell över alla slutliga stimuleringsamplituder för de 12 patienterna i vart och ett av de tre programmeringsparadigmen, men du [00:16:00] nämner att riktad stimulering endast valdes för en av 12 patienter när de utförde klinisk programmering, vilket innebär att nästan alla kliniska programmeringsinställningar för patienterna gav omnidirektionell stimulering jämfört med att nio av dessa patienter var riktade för de ERNA-programmerade inställningarna, och nio av dessa patienter var riktade för de bildstyrda programmeringsinställningarna.

Så det här var faktiskt väldigt intressant för mig. Min fråga är, om det inte finns någon skillnad i det motoriska resultatet av stimulering mellan dessa tre programmeringsparadigmer, är det möjligt att stimulering med så hög upplösning med komplex fraktionering inte nödvändigtvis är viktigt, och det viktiga är att man bara stimulerar i en fin dorsolateral STN [00:17:00] och kanske att dessa resultat kan vara en återspegling av mycket välimplanterade elektroder?

Vad tycker du om det?

Dr. Kanae J. Nagao: Jag tycker att det är en bra poäng, och den går tillbaka till det faktum att vi med vår population hade välplacerade ledtrådar. Och även om det är bra för vår population, är det också en begränsning av hur generaliserbara dessa resultat kan vara. Och angående din poäng om riktningsförändringen och hur signifikant och vilken upplösning av riktningsförändringen är som är viktig, tror jag inte att det är känt ännu.

Visst med – även med den bildstyrda nya programvaran som Illumina som erbjuder galen fraktionering och kombinationer, hur stor klinisk skillnad gör det? Vi är fortfarande inte säkra. Intressant nog, när vi tittade på våra resultat, presterade den bildstyrda programvaran bättre än den kliniska programmeringen trots att de befann sig på en relativt liknande plats som där de stimulerade. [00:18:00] 

Så kanske det väcker möjligheten att den huvudsakliga skillnaden mellan dessa var riktningsförhållandet. Det väcker möjligheten att det fortfarande är signifikant även inom en välplacerad population. Men vi har definitivt en mycket liten populationsstorlek. Vi har välplacerade ledtrådar.

Vi behöver utöka vår forskning till större populationer där det finns en större skillnad från den ideala stimuleringsplatsen och se om riktningen ger en viss fördel som vi inte ser här. Men jag antar att den andra begränsningen är att vi gjorde en hemikropp och utvärderade förbättringen i deras värst drabbade hemikropp.

Så det finns begränsningar med det också.

Dr. Mitra Afshari: Så det finns många framtida studier som kan göras här, eller hur? Så att utöka din kohort, göra båda sidor, titta på kronisk stimulering, eller hur? Och om ERNA potentiellt förändras över tid. Så jag kan se att alla dessa [00:19:00] görs. Ett annat viktigt fynd som du pratade om tidigare var att den procentuella förbättringen av motorisk UPDRS inte skilde sig mellan patienter som programmerades med ERNA-konfigurationer, oavsett om ERNA fångades i vaket tillstånd kontra om det fångades under narkos.

 Och med andra ord, ERNA-förutsägelserna var korrekta oavsett om de registrerades vakna eller sovande. Och vad är konsekvenserna av det? Hur skiljer sig det kanske från betakraft, om du vill upprepa de punkter du tog upp tidigare i vår diskussion?

Dr. Kanae J. Nagao: Jag tror att detta är en av de viktigaste fördelarna med ERNA, nämligen hur robust det är under narkos. Olika centra använder olika kirurgiska metoder, men vi vill att detta ska vara tillgängligt för en bredare population. Vi vill att goda resultat ska vara möjliga för hela DBS-populationen. Vi vill inte att det ska begränsas till patienter som är vakna.

Så det faktum att man är under narkos inte påverkar [00:20:00] detta är en riktigt stor potentiell fördel med ERNA.

Dr. Mitra Afshari: Absolut. Jag tycker att det är en riktigt bra poäng, att mångfalden i hur människor implanteras nuförtiden är enorm. Så det här skulle kunna vara en potential för att använda ERNA på flera centra. Och kan du då förklara för oss, Dr. Nagao, och det här blir min sista fråga. Jag vet att jag har ställt några ganska svåra frågor till dig. Vilka är de potentiella praktiska konsekvenserna av att ERNA-inspelningen på operationssalen bara krävde 45 sekunder per avledning? Jag tror att du nämnde tidigare att det också är en bra praktisk fördel med ERNA.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja. Så det visar bara hur ERNA kan integreras ganska sömlöst i det kirurgiska arbetsflödet. Bara för att förtydliga, det registreras från själva DBS-elektroden, så det är inte så att vi behöver lägga till ytterligare en elektrod för att registrera det. Så det har minimal inverkan på kirurgisk risk och operationstid, och [00:21:00] det kan sedan tolkas efter operationen.

Och som sagt, det är ganska objektivt att bara titta på signalens amplitud. Så jag tror att detta är ytterligare en betydande fördel eftersom man inte bara måste veta hur bra ERNA är som biomarkör, utan det måste också vara praktiskt för att vara kliniskt användbart.

Dr. Mitra Afshari: Underbart. Så jag vill tacka dig, Dr. Nagao. Det här var verkligen en givande diskussion. Det var ganska komplexa ämnen. Det är lite svårt att förmedla i en podcast, men du gjorde ett så bra jobb med att bryta ner allting, och jag vill tacka dig för det arbete som du och din grupp gör för att i slutändan förbättra DBS för alla våra patienter, och verkligen för att effektivisera dessa processer för våra vårdgivare också. Så jag ser verkligen fram emot allt ditt framtida arbete, med din fantastiska grupp. Så tack för att du tog dig tid att vara med oss ​​i den här podcasten idag, och adjö.

Dr. Kanae J. Nagao: Tack. [00:22:00] [00:23:00]