Effekter av probiotika på Parkinsons sjukdomssymtom

Dr. Valentina Leta är neurolog inom rörelsestörningar och forskare med ett särskilt intresse för gastrointestinal dysfunktion vid Parkinsons sjukdom, och hon arbetar för närvarande vid Instituto Neurologica Carlo Besta i Milano, Italien. Dr. Ray Chaudhuri är chef för forskning och kliniska prövningar vid King's College Hospital i London i Dubai, Förenade Arabemiraten, samt professor vid King's Parkinson's Center of Excellence i Dubai, och professor vid Dement Tech Neuroscience Clinical Academic Center i London.

Vi kommer att prata om [00:01:00] deras nyligen publicerade artikel i Movement Disorders Journal, Effects of Four Strain probiotic on Gut Microbiota, Inflammation and Symptoms in Parkinson's Disease. Och detta var en randomiserad klinisk studie.

Om våra lyssnare inte redan har gjort det rekommenderar jag att ni går tillbaka till avsnitt 111 av MDS Podcast, som är ett hett ämne-avsnitt om tarmmikrobiomet vid Parkinsons sjukdom.

Och detta relaterar väldigt mycket till samtalet vi ska ha idag. Vi börjar med dig Ray. Jag vill bara att du berättar var studien kommer ifrån. Hur utformades den?

Dr. Kallol Ray Chaudhuri: Tack, Sara, för att du har oss med i den här podcasten. Jag är så glad att vara här med Valentina. Ja. Arbetet initierades faktiskt genom framsynthet och erfarenhet hos en patient som tyvärr nyligen har gått bort, men som hade Parkinsons sjukdom och hade haft Parkinsons sjukdom i många år.

Och hon hade läst om tarmen och [00:02:00] mikrobiotans problem för många år sedan och frågade mig om hon borde prova att använda probiotika som fungerar på mikrobiotan, och hon hade hittat just den här probiotikan och använt den och kom till mig och sa att sedan hon började ta just den här probiotikan hade hon mått mycket bättre.

Hon har känt mycket energi och hon sa specifikt att hon kunde gå till min klinik för första gången, vilket hon inte hade kunnat göra tidigare. Det kan tillskrivas många saker, men hon tillskrev direkt detta, den kraft och energi hon har haft sedan hon började använda Symprove. Och detta bekräftades av hennes man, som sedan upprepade gånger bad mig att se, varför gör ni inte en studie? Varför gör ni inte en studie? Så det ledde till att jag diskuterade detta potentiella projekt med skaparna av Symprove, som jag sedan kontaktade och var mycket angelägna om att låta det genomgå en rigorös klinisk [00:03:00] studie. Det var så vi kom fram till studien.

Och naturligtvis ledde Valentina sedan studien, som vi sedan lyckades få finansiering från oberoende källor för att genomföra. Så jag tror att detta är ett verkligt exempel på när en patientbaserad erfarenhet har lett till utvecklingen av en dubbelblind placebokontrollerad internationell studie. Och sedan efterföljande data som vi kommer att diskutera.

Så historien är ganska intressant kring hur patientupplevelser kan vara mycket viktiga för oss att utveckla eller ens fundera på kliniska prövningar av molekyler eller produkter som de kan finna fördelaktiga.

Dr. Sara Schäfer: Det är det slutgiltiga målet, att avsluta med patienten, och jag älskar att du också börjar med patienten. Valentina, kan du kortfattat berätta vad som är känt om den kroppsliga subtypen av Parkinsons sjukdom, och motiveringen för användning av probiotika i denna population.

Vad har djur- och mänskliga studier visat hittills före din [00:04:00] studie?

Dr. Valentina Leta: Tack Sara, för att du har oss här igen. Och ja, du vet säkert att nyligen har denna nyhet om typningsklassificering föreslagits för Parkinsons sjukdom. Kroppen först kontra hjärnan först Parkinsons sjukdom. Så i hjärnan först antog vi att patologin kan börja på nivån av det centrala nervsystemet, substantia nigra, med utvecklingen av Parkinsonism, och sedan kan patologin sprida sig till hjärnstammen med utvecklingen av RBD och sedan till det perifera nervsystemet med andra icke-motoriska symtom som ortostatisk hypotoni och förstoppning. Medan kroppen först drabbas av Parkinsons sjukdom, kan patologin faktiskt börja på nivån av det perifera nervsystemet tidigt med förstoppning och ortostatisk hypotoni som ett prodromalt kännetecken och sedan sprida sig till hjärnstammen med locus [00:05:00] och ha prodromal RBD och sedan påverka substantia nigra med utvecklingen av Parkinsonism. Nu finns det flera begränsningar med denna modell, främst från obduktionsstudier. Vi kan faktiskt se dessa kliniska fenotyper i vår kliniska praktik.

Det finns vissa patienter med en rad prodromala icke-motoriska symtom och vissa patienter som inte uppvisar några icke-motoriska symtom innan de utvecklar klassisk Parkinsonism. Om vi ​​nu fokuserar på kroppen först, Parkinsons sjukdom. Faktum är att denna subtyp kan ha ett tidigt engagemang i mag-tarmkanalen.

Och vi vet att gastrointestinal dysfunktion är ganska vanligt hos patienter med Parkinsons sjukdom. Förstoppning är till exempel ett av de prodromala symtomen och en riskfaktor för utveckling av Parkinsons sjukdom. [00:06:00] Och detta har lagt grunden för undersökningar av tarmfloran hos personer med Parkinson. Tarmfloran är den samling bakterier, svampar, virus och protozoer som lever i vår mag-tarmkanal, och de är faktiskt ganska viktiga för människors hälsa. De kan modulera ämnesomsättningen, de kan modulera tarmens barriärfunktion. De kan modulera inflammation, neurotransmission, och faktiskt förändras även dessa aspekter vid Parkinsons sjukdom.

Där vi har en proinflammatorisk status, vet vi att det är en multineurotransmittorsjukdom som inte bara påverkar dopamin, utan även serotonin, acetylkolin och så vidare. Och vi har också läckande tarm. Så en situation där vi har en ökad permeabilitet i tarmslemhinnan. Nu har en mängd olika studier tittat [00:07:00] på tarmfloran hos patienter med Parkinsons sjukdom.

Och i huvudsak är det gemensamma fyndet en proinflammatorisk status där inflammation potentiellt kan utlösa alfa-synukleinpatologi. Och bland de olika förändringar som har replikerats finns den minskade förekomsten av kortkedjiga fettsyraproducerande bakterier. Kortkedjiga fettsyror är metaboliter, vilka är fördelaktiga eftersom de minskar inflammation, och dessa banar väg för användningen av interventioner som modulerar tarmfloran vid Parkinsons sjukdom, inklusive probiotika. Dessa definieras av WHO:s levande mikroorganismer, vilka kan ge en gynnsam effekt för värden.

Dr. Kallol Ray Chaudhuri: Om jag bara får lägga till en mening till Valentinas konceptuella punkter att kroppen först, hjärnan först [00:08:00] faktiskt ursprungligen härletts från beskrivningen av sour Beer et al. år 2015. Där vi var involverade i det beskrevs tre rötter, en var hjärnstammen, en var limbisk, en annan var den kognitiva eller neokortikala.

Och faktum är att kroppen först förkroppsligar det limbiska och hjärnstamsbaserade tillvägagångssättet. Och det har faktiskt också beskrivits via neurotransmittorer, och Valentina och jag beskrev båda en noradrenerg subtyp, vilket överlappar med hypoteserna om kroppens första funktion, men slutsatsen är att tarmen är dysfunktionell, som Valentina sa. Det här specifika projektet syftade till att se om det kunde åtgärdas med hjälp av en icke-medicinsk, probiotisk förening, som penetrerar tjocktarmen.

Dr. Sara Schäfer: Och Ray, jag undrar om du kan förklara lite mer om vad som har visats hos djur och människor angående [00:09:00] probiotiska användning för Parkinsons sjukdom eller Parkinsonsmodeller.

Dr. Kallol Ray Chaudhuri: Ja, så det finns en hel del prekliniskt arbete som faktiskt visar resultat, särskilt inom Symprove, och Valentina kan bidra till det också, i gnagarmodeller som visar att mikrobiotan kan berikas avsevärt med vissa skyddande subbakteriepopulationer genom att använda Symprove. Detta har visats i modeller för inflammatoriska tarmsjukdomar och även till exempel inom kolitgruppen och förmodligen inom irritabel tarm. Och vi har också publicerat i samarbete med den prekliniska gruppen vid University College of London.

Vi publicerade också data som symtomprovade sig i dessa gnagarmodeller som hade effekt på att berika tarmfloran och kanske Valentina, vill du prata lite mer om det?

Dr. Valentina Leta: Ja, tack Ray. Ja, specifikt [00:10:00] när det gäller Parkinsons sjukdom har vi granskat ämnet innan vi startade studien, och vi vet att från prekliniska studier kan användningen av probiotika ha vissa neurobeskyddande egenskaper, särskilt har det visat sig att probiotika kan öka neurotrofiska faktorer, nivåer på nivån av det centrala nervsystemet, men även dopaminerga neuroner i substantia nigra i djurmodeller av Parkinsons sjukdom.

De kan ha antiinflammatoriska och antioxidativa effekter på centrala nervsystemets nivå och även på systemisk nivå. Och slutligen, om vi tittar på motoriska och icke-motoriska tecken, har användning av probiotika associerats med förbättring av motorisk smidighet och minnesbrist bland andra icke-motoriska egenskaper vid djurmotorik vid Parkinsons sjukdom.

Men [00:11:00] när det gäller kliniska studier har dessa resultat bara delvis kunnat översättas och i själva verket har vi just nu bara nivå ett-evidens för användning av probiotika för att hantera förstoppning hos personer med Parkinsons sjukdom.

Dr. Sara Schäfer: Så med tanke på allt vi vet hittills, hur utformade du din studie och vilka resultat tittade du på? Valentina.

Dr. Valentina Leta: Vi beslutade att genomföra en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie som undersökte effekterna av denna specifika probiotika med fyra stammar på tarmflorans sammansättning, tarm- och systemiska inflammatoriska markörer samt motoriska och icke-motoriska egenskaper vid Parkinsons sjukdom. Vi rekryterade den 74:e patienten med Parkinsons sjukdom och förstoppning eftersom vi ville fokusera vår studie på patienter [00:12:00] med tydliga tecken på gastrointestinalt engagemang.

Deltagarna fördelades i två grupper, aktivgruppen och placebogruppen, och de följdes upp i 12 månader. Vi hade en baslinje- och en 12-veckorsbedömning, som baserades på en uppsättning validerade skalor och frågeformulär för motoriska och icke-motoriska symtom. Vi samlade också in avförings- och blodprover för att utföra analysen av dessa biologiska prover. Och i huvudsak bestämde vi oss för att fokusera på förändringar i tarmfloran, vilket var vårt primära utfall. Sedan ett sekundärt utfall. Vi tittade på förändringar i systemiska och externa inflammationsmarkörer, och slutligen ville vi utforska de potentiellt gynnsamma effekterna av denna probiotika på motoriska och icke-motoriska symtom, vilket representerade våra [00:13:00] explorativa utfall.

Dr. Sara Schäfer: Vad hittade du?

Dr. Valentina Leta: Så först och främst fann vi att de två grupperna var mycket välbalanserade vad gäller social demografi, kliniska egenskaper och mätvärden för tarmflorans mångfald. Vilket var mycket bra eftersom det betyder att randomiseringen var framgångsrik och de två grupperna var jämförbara. Och med fokus på det primära utfallsmåttet.

Vi observerade ingen signifikant förändring mellan grupperna vad gäller alfa- och betavariationer, vilket innebär att interventionen inte heller i stort sett förändrade tarmfloran hos dessa individer. Vilket är ganska viktigt eftersom vi inte ville förändra tarmflorans sammansättning i stort, men en riktad intervention borde förändra vissa taxa eller funktioner. Så med den differentiella [00:14:00] abundanta analysen identifierade vi att den aktiva interventionen, probiotikan, var associerad med en ökad förekomst av vissa bakterier, vilka är ganska kända för att ha gynnsamma hälsorelaterade egenskaper, såsom bakterier i familjen Odoribacteraceae, vilket är känt för att vara associerat med hälsosamt åldrande.

Eller till exempel Blautia faecicola, en bakterie som producerar korta fettsyror, vilken är känd för att vara reducerad hos patienter med Parkinsons sjukdom. Så det här var ganska intressanta resultat. Och när vi tittade på de sekundära utfallen fann vi en statistiskt signifikant minskning av det proinflammatoriska cytokinet TNF-α, och när vi tittade på de explorativa utfallen fanns det några positiva signaler för en minskning av den totala bördan av icke-motoriska symtom, vilket vi vet är ganska starkt relaterat till livskvalitet.

Och detta [00:15:00] drevs av förbättring av förstoppning och trötthet, vilket var ganska intressant att observera.

Dr. Sara Schäfer: Så genom att sammanställa all denna data gav du mig en enorm lista över saker som probiotika förändrar i den här populationen. Vad tror du faktiskt händer patofysiologiskt? Vad gör probiotikan egentligen för att hjälpa patienter?

Dr. Valentina Leta: Så jag tror att den mest rimliga förklaringen skulle kunna vara att vi genom att använda probiotika kan förbättra förstoppning. Så vi kan minska denna barriär för transport och absorption av guldstandardbehandlingen för Parkinsons sjukdom, vilket är oral levodopa. Genom att absorbera levodopa bättre kan vi minska tiden till ON, vilket också var ett annat fynd som vi observerade. Så tiden det tar för medicinen att sätta in, att sätta in och även för vissa icke-motoriska funktioner som kan vara dopaminerga [00:16:00] svar. En annan möjlig förklaring, som är lite mer spekulativ, är att probiotika kan minska tarminflammation genom att förändra tarmfloran, och detta kan resultera i en minskning av den systemiska inflammationsstatusen, och dessa kan slutligen leda till förbättring av vissa icke-motoriska symtom som trötthet, vilka är kända för att vara relaterade till inflammation, åtminstone delvis. Men detta förblir lite mer spekulativt som en hypotes.

Dr. Sara Schäfer: Allt detta låter mycket optimistiskt och det kan bli betydande förbättringar, inte bara i icke-motoriska symtom, utan även potentiellt i vissa motoriska symtom hos dessa patienter. Så springer ni till er klinik och ber alla era patienter att börja med probiotika, eller hur tror ni att detta översätts till den kliniska världen just nu?

Dr. Kallol Ray Chaudhuri: Jag tror att detta nu är väldigt mycket [00:17:00] personliga, individualiserade förskrivningstrender hos olika läkare och vårdpersonal. I min egen kliniska praktik har vi beskrivit och publicerat på instrumentpanelen för Parkinson, vilket är några grundläggande standarder som behöver uppfyllas och att förbättra tarmhälsan är en av dem.

Att ta itu med förstoppning, att ta itu med levodopa-absorptionen genom att minska mejeriintaget med levodopa, och så vidare. Och jag tror att det viktigaste budskapet från den här studien, och dess rigoröst genomförda, dubbelblinda placebokontrollerade studie, är att det verkar som att probiotikan med fyra stammar här verkar förbättra tiden till ON.

Så om det är fallet, tar jag ofta dopa till patienter som börjar bli av med sin funktion. Jag ber dem redan att ta probiotikan, den ytterligare fördelen är åtminstone här i Storbritannien, förmodligen även i Europa och USA, att det inte är en [00:18:00] medicinsk förening. Så man kan få detta utan att behöva skriva ut det noggrant, till exempel tar många patienter kosttillskott, många patienter tar vitaminer och andra probiotika från den allmänna mataffären, stormarknader och så vidare. Så patienterna kan använda just denna probiotika. Och med tanke på data hjälper det till att förkorta tiden till ON, vilket kommer att ha en tydlig motorisk implikation. Men dessutom är förbättringen av icke-motoriska aspekter mycket uppmuntrande.

Förstoppningsaspekten, trötthetsaspekten. Och detta går i hög grad tillbaka till den ursprungliga patientens beskrivning. En av de viktigaste sakerna hon sa till mig innan vi pratade om den här studien är hur när hon väl tog Symprove, så hjälpte det hennes trötthet, det hade hjälpt hennes allmänna välbefinnande, vilket jag tror att hon förmodligen beskrev tröttheten.

Så det är trevligt att se att det har återspeglats i data från Valentinas studie. [00:19:00] Men även kliniskt sett, min uppfattning i alla fall, är att det är en rekommenderad produkt i tidigt eller till och med sent stadium av Parkinsons sjukdom, när det börjar avta. Det skadar inte att prova det, särskilt eftersom det också förbättrar tarmhälsan.

Och som data också visar finns det den ytterligare antiinflammatoriska effekten, vilket verkar mycket uppmuntrande med de cytokindata vi har.

Dr. Sara Schäfer: Allt som faktiskt har data som stöder dess användning för trötthet vid Parkinsons sjukdom är ett välkommet tillskott till våra behandlingar, eller hur? För det är helt enkelt en så svår sak att behandla om det inte är något annat som pågår, som sömnapné eller lågt blodtryck. När man väl utesluter allt det där finns det inte mycket vi har i vår verktygslåda.

Det är fantastiskt att detta kan vara något att överväga. Nu, Ray, du nämner hela tiden att detta är en specifik typ av probiotika med fyra stammar, men som vi alla vet finns det ett hav av probiotika där ute, många [00:20:00] företag, många formuleringar, och så vidare. Varför valdes just denna probiotika, förutom det faktum att den här patienten presenterade för dig att det var den hon tog?

Och hur kan du rekommendera en vårdgivare som behandlar Parkinsons patienter eller en person med Parkinsons sjukdom som tar sig igenom det hav av probiotika som de måste välja mellan?

Dr. Kallol Ray Chaudhuri: Utmärkt fråga, Sara. Jag tror att det är viktigt att inse här att när informationen presenterades för oss, både Valentina och jag, började vi precis som du sa, och tittade på den evidensbas som redan finns där. Och vi fann att just denna probiotika med fyra stammar redan hade använts vid andra sjukdomar, inte nödvändigtvis neurologiska sjukdomar, utan vid tarmsjukdomar. Och det finns också ganska goda bevis för att detta redan används vid Clostridium difficile-infektioner, där skillnaden med just denna [00:21:00] probiotika är att den har mycket god penetration in i tjocktarmen och in i mikrobiotan, vilket man inte verkar få med många andra probiotika som har det.

Det kan hända att det finns andra probiotika som kan göra det, men vi har inte evidensbasen som stöder det. Så anledningen till att vi har valt att förbättra just denna probiotika är att vi hade bevis för dess effekt i Clostridium difficile-gruppen, vi hade dess effektdata från prekliniska studier av inflammatoriska tarmsjukdomar och även preliminära patientbaserade erfarenheter från Parkinsonspatienter som säger att de mår bättre av det.

Så det var den kumulativa kraften, en sorts kraft, om man så vill, som liksom förde oss till detta. Valentina, vill du lägga till något till det?

Dr. Valentina Leta: Bara för att säga att en av de viktigaste utmaningarna för att en probiotika ska fungera är att överleva magsäckens sura miljö. Och det finns en in vitro-studie [00:22:00] där forskaren i huvudsak simulerade mag-tarmkanalen med magsäckens surhet, och detta var en av få probiotika som kunde överleva magsäckens sura miljö med de påfrestningar som följer med att vara vid liv. Så detta är ganska avgörande. Och låt oss inte glömma de prekliniska bevisen på användningen av denna specifika probiotika i djurmodeller av Parkinsons sjukdom. Det är det som Ray tidigare nämnde. Så det fanns prekliniska och kliniska fynd som har lett oss till valet av denna specifika probiotika med fyra stammar.

Dr. Sara Schäfer: Det är så hjälpsamt. Valentina, du nämnde förstås att du för just den här studien valde patienter med förstoppning och Parkinsons sjukdom. Så det är tydligt att mag-tarmproblemen är inblandade. Jag undrar om du kan berätta för oss om du tror att det kan finnas patienter [00:23:00] utanför den snäva gruppen som kan dra nytta av det bara på grund av antiinflammatoriska saker, eller kan vi verkligen anta att bara patienter med förstoppning har tarmavvikelser vid Parkinsons sjukdom?

Dr. Valentina Leta: Tack, Sara, för att du tar upp denna viktiga punkt. Det finns bevis som tyder på att även patienter med Parkinsons sjukdom utan förstoppning kan ha vissa mag-tarmproblem. Deras tarmflora kan också vara förändrad. Så även om förstoppning inte är det, kan det finnas vissa tarmproblem.

Vi behöver dock ytterligare bevis som tyder på interventioner som modulerar tarmfloran i denna undergrupp av patienter, eftersom vi i nuläget i princip vet att de kan vara fördelaktiga vid förstoppning. Och det finns några positiva signaler som vi har nämnt.

Nästa steg skulle [00:24:00] i huvudsak vara att genomföra större kliniska prövningar, där man tittar på dessa specifika motoriska och icke-motoriska egenskaper för att bekräfta dessa explorativa fynd, och kanske kunna föreslå probiotika till patienter med fluktuationer med fördröjd tid till ON eller med trötthet.

Nu behöver vi bekräfta dessa undersökningsresultat.

Dr. Kallol Ray Chaudhuri: Ja. Faktum är att vi håller på att göra det med Valentina och mig, vi försöker nu sätta ihop en öppen, verklighetstrogen studie som täcker många centra runt om i världen eftersom vi också vill titta på olika nationaliteter, olika kulturer, kost, olika typer av kost. Hur tillämpliga är dessa data på kanske asiatiska patienter, svarta afrikanska patienter eller et cetera, et cetera.

Så vi vill göra en riktigt stor multietnisk studie, bara en toleransstudie, men kanske också ta itu med, som du påpekade, Sara, [00:25:00] trötthet. Vilket är en så problematisk sak för oss. Personer med Parkinsons sjukdom, och även för oss som arbetar inom behandlingssektorn. Så vi vill göra något liknande.

Dr. Sara Schäfer: Jag ser verkligen fram emot nästa steg och nästa datamängd. Har någon av er några avslutande kommentarer?

Dr. Valentina Leta: Jag anser att detta är ett område som behöver utforskas vidare. Det finns robusta bevis som tyder på att tarmfloran spelar en roll i människors hälsa och sjukdomar som Parkinsons sjukdom. Det är därför oerhört viktigt att ytterligare utforska användningen av interventioner som modulerar tarmfloran för att tydligt observera den potentiella effekten av dessa interventioner på motoriska och icke-motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom och för att verkligen förstå vilka mekanismer som ligger till grund för dessa potentiellt gynnsamma effekter.

Dr. Kallol Ray Chaudhuri: Jag stöder helt det. Men jag vill också tillägga att [00:26:00] intressant nog Movement Disorder Society, liksom en specifik studiegrupp nu om välbefinnande vid Parkinsons sjukdom, ledd av Idu Subramanian och hennes kollegor. Och en av de viktigaste faktorerna för välbefinnande är tarmhälsa vid Parkinsons sjukdom.

Så vi anser att detta är ett mycket viktigt steg framåt, att genom att använda en mycket lättillgänglig, icke-medicinsk, ganska säker produkt, som vi använder, och de flesta av oss är väldigt proprobiotiska, om man så vill. Många av oss använder kosttillskott för tarmhälsa även om man inte har Parkinsons sjukdom. Så tillgången till en sådan produkt, som nu har så bra, evidensbaserade nivå 1-bevis som stöder det, är bara ett steg framåt mot hela konceptet med välbefinnande vid Parkinsons sjukdom i framtiden.

Och vi hoppas verkligen att vår fortsatta globala studie kommer att ytterligare befästa dessa data.

Dr. Sara Schäfer: Det är fantastiskt. Jag kände inte till [00:27:00] den studiegruppen, men jag känner att jag vill vara med i den. Den holistiska synen på patienten och tänkandet kring välbefinnande. Jag älskar det perspektivet. Tack så mycket båda för att ni är med oss ​​idag och delar dessa resultat med oss.

Dr. Kallol Ray Chaudhuri: Tack så mycket och tack, Valentina, för allt ditt arbete.

Dr. Valentina Leta: Tack, Ray, för din handledning. [00:28:00]